Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией

• Название: Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией
• Дата: 04.01.2023
• Размер: 6.03 Mb.
• Имя файла: Tikhonov_Aptechnaya_tekhnologia-2.doc
• Тип: Учебник; #872678
• страница: 47 из 78

Механические методы стерилизации. Для растворов лекарственных веществ, чувствительных к тепловым и радиационным воздействиям, может быть использован метод стерилизации фильтрованием через мелкопористые фильтры. В отличие от других способов стерилизации, при которых микроорганизмы только теряют жизнеспособность, при стерилизующем фильтровании они полностью удаляются из раствора, тем самым обеспечивая его стерильность и апи-рогенность. Метод стерилизации фильтрованием — разновидность фильтрования растворов (микрофильтрация). При стерилизующем фильтровании более тонкая очистка достигается использованием соответствующих фильтрующих сред в виде глубинных и мембранных фильтров.

Глубинные фильтры характеризуются сорбционным и инерционным механизмами удержания частиц. Большая толщина этих фильтров приводит к тому, что они удерживают частицы меньшего размера, чем размер пор фильтра. Так, фильтры с максимальным диаметром пор 1,6 мкм при определенных условиях стерилизующие. В связи с этим в глубинных фильтрах за размер пор обычно принимают величину наименьших частиц, удерживаемых данным фильтром в количестве 100 %. Однако, обладая высокой способностью задерживать загрязнения из фильтруемых растворов, глубинные фильтры имеют и ряд недостатков. Размер пор этих фильтров

значительно больше величины улавливаемых частиц, поэтому в процессе фильтрования должны строго соблюдаться все необходимые условия (рН среды, давление, температура и др.). При длительном фильтровании возможно прорастание микроорганизмов, задержанных матрицей, и попадание их в фильтрат. Помимо этого, большая часть глубинных фильтров состоит из волокнистых материалов, в связи с чем возникает угроза отрыва незакрепленных волокон и загрязнение фильтрата. Попадая в организм, эти волокна могут вызывать различные патологические реакции.

Получившие в последние годы большое распространение для стерилизующего фильтрования микропористые мембранные фильтры лишены этих недостатков. Мембранные фильтры представляют собой тонкие (100—150 мкм) пластины из полимерного материала, характеризующиеся ситовым механизмом задержания и постоянным размером пор. Принято считать, что средний размер пор фильтра, гарантирующего получение стерильного фильтрата, составляет 0,3 мкм. Во избежание быстрого засорения мембраны используют в сочетании с предфильтрами, имеющими более крупные поры. При стерилизации больших объемов растворов рационально применение фильтров обоих типов.

За рубежом для фармацевтических целей производится около десяти типов мембранных фильтров (Миллипор, Сарториус, Синпор, Дюрапор и др.). В Казани выпускаются мембранные фильтры «Вла-дипор» из ацетата целлюлозы типа МФА, из регенерированной целлюлозы типа МФЦ, которые могут быть использованы для очистки от механических примесей и микроорганизмов растворов лекарственных веществ, имеющих рН в пределах 1,0—10,0. Фильтры «Влади-пор» выпускаются 10 номеров в диапазоне размеров пор от 0,05 до 0,95 мкм и более.

Для стерилизации растворов лекарственных веществ предназначены фильтры МФА-3 и МФА-4 со средним размером пор соответственно 0,25—0,35 и 0,35—0,45 мкм. Выпускаются они в виде пластин и дисков разного диаметра. Фильтры типа МФА могут быть простерилизованы насыщенным водяным паром под давлением при температуре 120 °С, сухим горячим воздухом при 180 "С, обработкой формальдегидом, этиловым спиртом, водорода пероксидом, этилена оксидом, УФ- или гамма-лучами.

Перспективны также полимерные пленки с цилиндрическими порами — так называемые ядерные фильтры; фильтры «Мифил» из полиамидкапрона ПА-6 с диаметром пор 0,2 мкм.

Стерилизующее фильтрование осуществляют в установках, основными частями которых являются фильтр-держатель и фильтрующая среда. Используют два типа держателей — пластинчатые, в которых фильтр имеет форму круглой или прямоугольной пластины, и патроны, содержащие один трубчатый фильтр или больше. Перед фильтрованием производят стерилизацию фильтра в держателе и емкости для сбора фильтрата насыщенным водяным паром при 120 "С или горячим воздухом при 180 °С.

Метод мембранной (или стерильной) фильтрации целесообразно использовать для растворов термолабильных веществ, например, глазные капли «Пропомикс» (выпускаются МП «Апитек»). С этой целью успешно применяется установка фильтрационная (УФ), которая производится в г. Кириши. Производительность УФ при рабочем давлении 0,3 Мпа (3 кгс/см²) на мембране «Владипор» МФА-А № 2 с филь-тродержателем ФД-142 — 0,08 м³/ч (80 л/ч) и ФД-293 — 0,2 м³/ч (200 л/ч). Перед началом и в конце фильтрования раствора проводят испытание установки на герметичность и целостность мембранного фильтра.

Использование стерилизации фильтрованием имеет смысл только в том случае, если сам разлив раствора во флаконы осуществляется в строго асептических условиях с использованием оборудования с ламинарным потоком воздуха.

Контроль стерилизации этим методом проверяют прямым посевом проб фильтрата на питательные среды.

Химические методы стерилизации. Для изделий из резины, полимерных материалов, стекла, коррозиестойких металлов в настоящее время применяют химические методы стерилизации газами и растворами. Для газовой стерилизации используют этилена оксид чистый или с различными флегматизаторами (бромистый метил, углерода диоксид, фреоны и др.). Стерилизацию осуществляют в газовых стерилизаторах. Эффективность стерилизации этим методом зависит от дозы стерилизующего агента, температуры, относительной влажности воздуха.

Стерилизуемые объекты предварительно упаковывают в пакеты из полиэтиленовой пленки или пергаментную бумагу. Изделия, про-стерилизованные газовым методом, выдерживают в вентилируемом помещении в течение одних или нескольких суток в зависимости от вида изделий и их назначения.

Стерилизацию газами можно также применять и для стерилизации воздуха в боксах, вспомогательных материалов (особенно термолабильных), посуды, пробок; перевязочного материала, предметов ухода за больными и т. д. Газы легко проникают через упаковочные материалы (бумагу, целлофан, полиэтилен), а после стерилизации легко улетучиваются. Необходимо помнить об их ядовитости, раздражающем действии и при работе с ними соблюдать меры защиты (специальная одежда, маски и др.).

В зарубежных странах широкое применение для стерилизации воздуха находят аэрозольные препараты, представляющие собой жидкие физико-химические системы, приготовленные на сжиженных газах (фтортрихлорметан, трифтортрихлорэтан, углерода диоксид и др.). Аэрозоли могут находиться длительное время в воздухе, оказывая дезинфицирующее действие. Для стерилизации воздуха используют аэрозоли этиленгликоля и полиэтиленгликолей. Наиболее эффективным считают аэрозоль триэтиленгликоля, при распылении которого полная стерильность воздуха в помещении достигается за несколько минут.

Изучается также использование газовой стерилизации для лекарственных веществ и растворов (атропина сульфата, промедола, кордиамина, кофеин-бензоата натрия и др.). В этом случае необходимо прежде всего выяснить возможность взаимодействия газов с лекарственными веществами. В зарубежной литературе имеются сообщения о возможности стерилизации газами антибиотиков, панкреатина и некоторых других веществ.

Для стерилизации растворов можно применять Р-пропилолактон, который представляет собой жидкость, кипящую при 153 °С. Растворяясь в воде, он гидролизуется до (3-оксипропионовой кислоты. Р-пропилолактон применяют в концентрации 0,2 % по объему и инкубируют при 37 °С в течение 2 секунд.

Для химической стерилизации растворами используют 6 % -ный раствор водорода пероксида и надкислоты (дезоксон-1). Стерилизацию производят в закрытых емкостях из стекла, пластмассы или покрытых эмалью. Эффективность стерилизации этим методом зависит от концентрации стерилизующего агента, времени стерилизации и температуры стерилизующегося раствора. При химической стерилизации изделие полностью погружают в раствор, выдерживают в нем определенное время, а затем промывают стерильной водой в асептических условиях.

Одной из разновидностей химической стерилизации является консервирование лекарственных форм, то есть предохранение лекарственных препаратов от микробной порчи в процессе их использования путем добавления к ним различных химических веществ.

К консервантам предъявляется ряд требований: фармакологическая индифферентность в используемой концентрации (отсутствие общетоксического и местнораздражающего действия); широкий антимикробный спектр; отсутствие химического взаимодействия с лекарственными веществами и другими компонентами лекарственных препаратов; отсутствие влияния на органолептические свойства лекарств; устойчивость при хранении; поддержание стерильности лекарственных форм в течение всего времени их применения, то есть надежная антимикробная активность.

Консервирующие вещества применяются только в крайне необходимых случаях, когда нельзя писпользовать стерилизацию или другие приемы для сохранения стерильности из-за сложной физико-химической структуры лекарственных препаратов или из-за невозможности создания упаковок с одноразовыми дозами. Консерванты применяют также для сохранения стерильности при многократном использовании. Проблема консервирования лекарственных препаратов особенно важна для стерильных и асептически приготовляемых лекарственных форм. Поэтому характеристика консервантов представлена в данной главе (эти вещества могут также применяться в технологии водных извлечений, эмульсий, мазей, приготовленных на гидрофильных и эмульсионных основах, и др.). Консервирующие вещества прибавляются к растворам для инъекций, содержащих вещества, разлагающиеся при нагревании. Консерванты должны быть указаны в рецепте или в частных статьях. Их наименование и количество пишется в ППК.

Лекарственные средства для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных и инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе, превышающей 15 мл, не должны содержать консервантов.

Необходимость консервирования лекарственных форм в настоящее время возрастает еще больше в связи с расширением ассортимента готовых лекарственных форм, требующих длительного хранения.

Ю. И. Зеликсоном предложено наиболее часто используемые консерванты классифицировать следующим образом:

— неорганические соединения;

— металлоорганические соединения;

— органические соединения: спирты, кислоты, эфиры, соли четвертичных аммониевых соединений.

Неорганические соединения (препараты серебра, серебряная вода и др.) — это в основном соли тяжелых металлов, которые оказывают олигодинамическое действие, то есть вызывают гибель микроорганизмов при очень больших разведениях (1 —10 мкг/л). Применяют главным образом для консервирования глазных капель. Серебряная вода используется для обеззараживания питьевой воды на судах и в других специальных условиях в США, Франции, Великобритании и других странах.

Металлоорганические соединения — органические соединения ртути, обладают большой антимикробной активностью и в малых дозах нетоксичны для человека. К таким веществам относятся: мертиолат (в концентрации 0,001— 0,02 %), метафен (1:2500), фенилртутные соли (0,001—0,002 %).

М'ертиолат (Merthiolatum, Thoomersal) — натриевая соль этилсалици-лата. Порошок кремового цвета, устойчивый на воздухе, хорошо растворимый в воде, спирте. Мертиолат применяют для консервирования инъекционных растворов (0,001 %), глазных капель (0,005 %), мазей (0,02—0,1 %) и эмульсий.

Метафен (Metaphenum, Monosept) — порошок желтого цвета без вкуса и запаха, нерастворимый в воде, растворимый в щелочах. Применяется для консервирования глазных капель в концентрации 1:2500. Применение метафена и мертиолата в глазных каплях ограничивает то обстоятельство, что они устойчивы только в щелочной среде, в то время как большинство алкалоидов, применяемых в офтальмологии, наиболее стабильно при низком значении рН.

Фенилртутные соли. Фенилртути ацетат представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в 600 мл воды, спирте. Для консервирования лекарственных форм пригодны и другие фенилртутные соли: борат, бензоат, хлорид, глюконат и салицилат.

Из солей фенилртути наиболее широкое применение имеет фенилртути нитрат для консервирования инъекционных растворов в концентрации 0,001— 0,002 % , для глазных капель — 0,004 %, эмульсионных мазей — 0,007—0,01 % .

Эта группа соединений — надежные консерванты. Их действие на микроорганизмы основано на блокировании сульфгидрильных групп ферментов. Органические соединения ртути эффективны против патогенных микроорганизмов, обычно встречающихся в глазных растворах. Некоторые авторы считают нежелательным применение этих веществ в офтальмологии, так как, по их мнению, они вызывают аллергические реакции при продолжительном применении.

Органические соединения. Этиловый спирт используется для консервирования новогаленовых препаратов в концентрации до 20 %, а также в количестве 10—12 % от водной фазы для консервирования эмульсий.

Однако наибольшими антисептическими свойствами обладает 70 % этиловый спирт, поэтому, присутствуя в галеновых препаратах до 20 %, он оказывает слабый консервирующий эффект.

Фенилэтиловый спирт представляет собой жидкость с запахом розы. Растворяется в воде при встряхивании до 2 %, образует прозрачный раствор в 50 % спирте (1:1). Рекомендуется, главным образом, для консервирования глазных капель в концентрации 0,3 %. В качестве консерванта глазных капель он принят рядом стран (Англия, США и др.). Недостаток в том, что он неэффективен против многих граммположительных микроорганизмов.

Бензиловый спирт — жидкость с приятным ароматным запахом и жгучим вкусом. Растворяется в воде (1:25), в 50 % спирте (1:1), смешивается с хлороформом. В концентрации 0,5 % применяется для консервирования 15 %-но-го инъекционного раствора нембутала и препаратов радиоактивных изотопов; в концентрации 0,9 % — для глазных капель со стероидными препаратами.

Хлорбутанолгидрат представляет собой бесцветные кристаллы с запахом камфоры, малорастворимые в воде (1:250), легкорастворимые в 90 % спирте, хлороформе, жирных и вазелиновом маслах, глицерине. Широко используется в разных странах, в том числе и у нас, для консервирования инъекционных растворов, глазных капель (0,5 %) и др., так как он обладает довольно широким спектром антимикробного действия и незначительной сенсибилизирующей способностью. Хлорбутанолгидрат совместим со многими лекарственными веществами, эффективен в растворах с кислым значением рН. Однако консервант полностью инактивируется в нейтральной и щелочной средах, несовместим с серебра нитратом, натрия сульфатиазолом и некоторыми другими веществами.

Фенолы. Раствор фенола (0,25; 0,3; 0,5 %) весьма эффективен для консервирования парентеральных растворов (инсулиновых препаратов, вакцин и сывороток). Как консервант фармацевтических препаратов фенол почти не применяется. Недостаток его в том, что он обладает высокой токсичностью и иногда вызывает боль и жжение при инъекциях, а также аллергические состояния. Плохая растворимость в воде не позволяет использовать его для консервирования водных растворов.

Хлоркрезол — бесцветные кристаллы с характерным запахом. Растворим в 250 г воды (лучше в горячей), этаноле, жирных маслах. Хлоркрезол в 10—13 раз активнее фенола в отношении бактерий и грибов, в то же время менее токсичен.

Применяется для консервирования глазных капель в концентрации 0,05 % , инъекционных растворов — 0,1 %, мазей — 0,1—0,2 %.

Бензойная кислота — белое кристаллическое вещество со слабым характерным запахом. 1,0 г кислоты растворим в 350 мл воды, 3 мл спирта, 8 мл хлороформа. Бензойная кислота — известный консервант. Наиболее часто она применяется в виде натриевой соли, хорошо растворимой в воде (1,0 г в 1 мл воды).

Бензойную кислоту и ее соли в количестве 0,1—0,2 % в большинстве стран мира используют в качестве пищевых консервантов, которые оказывают сильное действие на дрожжи, особенно в кислой среде. В качестве консервантов лекарственных препаратов бензойная кислота и ее натриевая соль используются для сахарного и лекарственных сиропов, эмульсий рыбьего жира и вазелинового масла, суспензий с антибиотиками и др. Эти консерванты вводятся в массу для желатиновых капсул. В основном они используются при приготовлении лекарственных форм для внутреннего применения.

Сорбиновая кислота представляет собой белый мелкокристаллический порошок со слабым раздражающим запахом и слабокислым вкусом, плохо растворим в воде (0,15 %), хорошо растворим в маслах (0,6—1 %) и спирте.

Впервые сорбиновая кислота получена в 1859 г. в результате щелочного гидролиза полисахаридов, выделенных из плодов рябины — SorbusaucupariaL — отсюда и ее название. В плодах рябины кислота находится в форме Ь-лактона, названного парасорбиновой кислотой, содержание которого составляет приблизительно 1 %.

В настоящее время сорбиновую кислоту синтезируют чаще всего путем взаимодействия кротонового альдегида с малоновой кислотой в присутствии тугидина.

Сорбиновая кислота разрешена в ряде стран мира для консервирования пищевых продуктов. Она менее токсична, чем обычно применяемые кислоты-консерванты, и безвредна для человека даже в больших количествах. Способствует повышению иммунобиологической активности организма, обладает сильной фунгицидной активностью. Используется для консервирования растворов (0,1 %), сахарного и других сиропов (0,7 %) иногда в сочетании с натрия бензоатом. Разрешена к применению для консервирования гидрофильных и эмульсионных основ (0,2 %). В настоящее время, помимо сорбиновой кислоты, промышленностью выпускаются ее калиевая и кальциевая соли. Кальциевая соль (в отличие от калиевой) плохо растворима в воде.

Сложные эфиры параоксибензойной кислоты (парабены). В медицинской практике наибольшее применение получили метиловый (нипа-гин) и пропиловый (нипазол) эфиры, принятые в качестве консервантов многими зарубежными фармакопеями (США, Швеции, Великобритании, Германии и др.)- Они обладают значительно меньшей токсичностью, чем многие другие консерванты. Это белые кристаллические вещества без запаха и вкуса. Парабены плохо растворимы в воде, растворимы в маслах и очень хорошо — в органических растворителях. Вследствие лучшей растворимости метиловый эфир (нипа-гин) чаще применяется в водных растворах, а бутиловый (бутабен) — в масляных.

Пропиловый эфир (нипазол) весьма ценен тем, что одинаково растворим в воде и маслах и имеет большую активность при меньшей токсичности по сравнению с другими эфирами.

Нипагин применяется для консервирования инъекционных растворов, сиропа сахарного (0,01 %). Чаще всего используют сочетание нипагина-нипазола (1:3) для консервирования глазных капель, мазей, эмульсий и др.

Однако парабены имеют существенные недостатки: небольшая растворимость в воде, инактивация большим количеством веществ (например, неионогенными поверхностно-активными веществами), слабое спороцидное действие. Парабены нередко оказывают раздражающее и аллергизирующее действие на кожу (особенно у людей, реагирующих на параароматические соединения).

Тем не менее, парабены благодаря целому ряду положительных свойств широко применяются в косметической, пищевой и фармацевтической промышленности нашей страны и за рубежом.

Соли четвертичных аммониевых соединений (ЧАС) — это синтетические вещества с высокой поверхностной активностью и бактерицидным действием. Из этой группы веществ за рубежом наиболее широко применяется бензалкония хлорид, который представляет смесь хлоридов алкилдиметил-бензиламмония. Бензалкония хлорид — кристаллическое вещество белого цвета, очень хорошо растворим в воде; водные растворы его бесцветны, устойчивы к изменениям температуры, рН среды.

В концентрации 1:10000 применяют в настоящее время почти во всех зарубежных странах преимущественно для консервирования глазных капель, капель для носа, где требуется отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект. Этот консервант совместим со многими лекарственными веществами, за исключением серебра нитрата, сульфатиазола натрия, кислоты борной. Он обладает значительной бактериостатической и фунгистатичес-кой активностью. Из других производных четвертичных аммониевых соединений используют бензэтония хлорид в концентрации 1:4000 для консервирования глазных капель и в концентрации 1:10000 — 1:20000 для инъекционных растворов, а также цетилпиридиния хлорид для консервирования глазных капель (1:5000).

Соединением этой группы, представляющим значительный интерес, является отечественный препарат — додецилдиметилбензиламмония хлорид (ДМДБАХ), который в отличие от зарубежного препарата представляет собой индивидуальное вещество с додециловым радикалом (С₁₂Н₂₅). По безвредности, антимикробной активности и стабильности ДМДБАХ значительно превосходит бензалкония хлорид. Это желтовато-белый порошок с ароматическим запахом, очень хорошо растворимый в воде, спирте, ацетоне; в концентрации 0,01 % разрешен для консервирования мазевых основ. При консервировании глазных капель ДМДБАХ выдерживает стерилизацию (100 и 120 °С) и сохраняет активность более полутора лет.

Таким образом, в качестве химических консервантов для лекарственных форм могут применяться разнообразные вещества. Однако универсального кон-: серванта, который мог бы использоваться для любых фармацевтических продуктов, не существует. При решении вопроса о том, какой же консервант пригоден для данного лекарственного препарата, следует учитывать совместимость его с остальными компонентами, проверять его активность именно в этом лекарственном препарате, а также учитывать все остальные требования, которые предъявляются к консервирующим веществам.

Необходимо отметить, что растворы лекарственных веществ, которые обладают сильным бактерицидным действием, не нуждаются в стерилизации. К таким веществам относятся: гексаметилентетрамин, аминазин, дипразин, колларгол, протаргол, имизин, ртути дихлорид, калия перманганат (0,1 % и более) и др.