Лекции по бх. Втретьих, биохимия оказывает все более глубокое воздействие на медицину

• Название: Втретьих, биохимия оказывает все более глубокое воздействие на медицину
• Дата: 06.06.2020
• Размер: 355.5 Kb.
• Имя файла: Лекции по бх.doc
• Тип: Лекция; #128429
• страница: 4 из 5

Процессинг РНК

Все виды РНК синтезируются в виде предшественников и нуждаются в процессинге (созревании).

Процессинг мРНК начинается с кэпирования. Фермент гуанилилтранс­фераза гидролизует макроэргическую связь в молекуле ГТФ и присоединяет нуклеозиддифосфатный остаток 5-фосфатной группой к 5-концу пре-мРНК с образованием 5,5-фосфодиэфирной связи. Последующее метилирование остатка гуанина в составе ГТФ с образованием N₇-метилгуанозина завершает образова­ние кэпа. Модифицированный 5-конец удлиняет время жизни мРНК, защи­щая её от действия 5-экзонуклеаз в цитоплазме. Кэпирование важно для обеспечения инициации трансляции, так как инициирующие кодоны распо­знаются рибосомой только если присутствует кэп. Наличие кэпа необходимо для работы ферментной системы, обеспечивающей удаление интронов.

3-конец пре-мРНК также подвергается модификации, при которой спе­циальным ферментом полиА-полимеразой формируется полиА-последователь­ность, состоящая из 100-200 остатков адениловой кислоты. Наличие полиА-«хвоста» облегчает выход мРНК из ядра и замедляет её гидролиз в цито­плазме. Ферменты, осуществляющие кэпирование и полиаденилирование, изби­рательно связываются с РНК-полимеразой II, и в отсутствие полимеразы неак­тивны.

Первичный транскрипт представляет собой строго комплементарную матрице нуклеиновую кислоту, содержащую как кодирующие участки – эк­зоны, так и некодирующие – интроны. В ходе дальнейших стадий процессинга последовательности интронов «вырезаются» из первичного транскрипта, концы экзонов соединяются друг с другом. Такая модификация РНК называется сплайсингом. В результате сплайсинга из первичных транскриптов образуются молекулы «зрелой» мРНК.

Для некоторых генов описаны альтернативные пути сплайсинга и по­лиаденилирования одного и того же первичного транскрипта. Разные вари­анты сплайсинга могут приводить к образованию разных изоформ одного и того же белка. Например, ген тропонина состоит из 18 экзонов и кодирует многочисленные изоформы этого мышечного белка, которые образуются в тканях на разных стадиях их развития.

Процессинг тРНК заключается в формировании 3-конца, удалении единственного интрона и модификациях азотистых оснований. Формирование акцепторного конца катализирует РНК-аза, представляющая собой 3-экзо­нуклеазу, поочередно удаляющую нуклеотиды до достижения последовательно­сти ЦЦА, одинаковой для всех тРНК. Для некоторых тРНК формирование по­следовательности ЦЦА происходит в результате присоединения этих нуклеоти­дов.

Процессинг рРНК. Гены рРНК транскрибируются РНК-полимеразой I с об­разованием идентичных первичных транскриптов (45S рРНК). В результате процессинга из этого предшественника образуются 3 типа рРНК: 18S, входящая в состав малой субъединицы рибосом, а также 28S и 5,8S, локализующиеся в большой субъединице. Остальная часть транскрипта разрушается в ядре. 5S рРНК большой субъединицы транскрибируется отдельно.

Обратная транскрипция

Некоторые РНК-содержащие вирусы (вирус саркомы Рауса, ВИЧ) обладают уникальным ферментом – РНК-зависимой ДНК-полимеразой, часто называе­мой обратной транскриптазой или ревертазой. Этот фермент обладает время активностями. Первая из них – РНК-зависимая ДНК-полимеразная. Она обес­печивает синтез одноцепочечной комплементарной ДНК на матрице РНК. Вторая – рибонуклеазная активность, обеспечивающая удаление цепи РНК. Третья активность – ДНК-зависимая ДНК-полимеразная, обеспечивающая синтез второй цепи ДНК.

В результате образуется ДНК которая содержит гены, обуславливающие развитие рака (онкогены). Эта ДНК встраивается в геном эукариотической клетки, где может в течение многих поколений оставаться в скрытом со­стоянии. При определенных условиях такие гены могут активироваться и вы­звать репликацию вируса, при других же условиях они могут способствовать пе­рерождению такой клетки в раковую. Вирусы с таким механизмом размноже­ния индуцируют развитие опухолей у животных и человека, поэтому их еще называют онкогенными вирусами (Рис. 6.5.).

Лекция 7

Завершающий этап реализации генетической информации, заключаю­щийся в синтезе полипептидных цепей на матрице мРНК, называется транс­ляцией. В результате этого процесса генетическая информация с языка после­довательности нуклеотидов в мРНК переводится (транслируется) на язык по­следовательности аминокислот в молекуле белка. Роль своеобразного «словаря» при этом переводе выполняет генетический код. Это свойственная всем живым организмам единая система записи наследственной информации в виде нук­леотидной последовательности, которая определяет порядок включения амино­кислот в синтезирующуюся полипептидную цепь. Для генетического кода ха­рактерны следующие свойства:

- триплетность – каждая аминокислота кодируется тремя нуклеотидами;

- универсальность – код одинаков для всех организмов;

- однозначность (специфичность) – каждому кодону соответствует только одна определенная аминокислота;

- вырожденность – возможность кодирования одной и той же аминокислоты несколькими кодонами;

- тнеперекрываемость – кодоны считываются последовательно, один за другим, не перекрываясь;

- однонаправленность - декодирование мРНК осуществляется в направлении 53;

- колинеарность – соответствие последовательности аминокислот в белке по­следовательности нуклеотидов в зрелой мРНК;

- существование нескольких типов кодонов – инициирующего (АУГ), смысловых и терминирующих (УАА, УАГ, УГА).

Для осуществления синтеза белка необходимо согласованное взаимодейст­вие большого числа компонентов.
Синтез белка происходит в несколько стадий:

- подготовка к синтезу, заключающаяся в активации аминокислот и образовании аминоацил-тРНК;

- собственно трансляция, состоящая из этапов инициации, элонгации и терминации;

- посттрансляционная модификация белка.

Активация аминокислот

На стадии подготовки к синтезу каждая из 20 протеиногенных ами­нокислот присоединяется α-карбоксильной группой к 2- или 3-гидроксиль­ному радикалу акцепторного конца соответствующей тРНК с образованием сложноэфирной связи. Эти реакции, происходящие в цитозоле, катализирует се­мейство аминоацил-тРНК-синтетаз (аа-тРНК-синтетаз). Каждый фермент этого семейства узнаёт только одну определенную аминокислоту и те тРНК, которые способны связаться с этой аминокислотой. Аминоацил-тРНК-синте­тазы активируют аминокислоты в 2 стадии. В ходе первой аминокислота присоединяется к ферменту и реагирует с АТФ с образованием богатого энер­гией промежуточного соединения – аденилата. На второй стадии аминокис­лотный остаток аминоациладенилата, оставаясь связанным с ферментом, взаимодействует с молекулой соответствующей тРНК с образованием аминоа­цил-тРНК. Энергия, заключенная в макроэргической связи аминоацилтРНК, впоследствии используется на образование пептидной связи в ходе синтеза белка.

Высокая специфичность аа-тРНК-синтетаз в связывании аминокислоты с соответствующими тРНК лежит в основе точности трансляции генетиче­ской информации. В активном центре этих ферментов есть 4 специфических участка для узнавания: аминокислоты, тРНК, АТФ и четвертый – для присоединения молекулы Н₂О, которая участвует в гидролизе неправильных аминоациладенилатов. То есть, в активном центре этих ферментов сущест­вует корректирующий механизм, обеспечивающий немедленное удаление оши­бочно присоединенного аминокислотного остатка.

Аминокислота, присоединяясь к тРНК, в дальнейшем не определяет спе­цифических свойств аа-тРНК, её структуру не узнает ни рибосома, ни мРНК. И участие конкретной аминокислоты в синтезе белка зависит только от структуры тРНК, а точнее, от комплементарного взаимодействия антико­дона аминоацил-тРНК с кодоном мРНК. Иными словами, молекулы тРНК в синтезе белка играют роль адапторов, т.е. приспособлений, при помощи которых аминокислоты включаются в определенном порядке в растущую полипептид­ную цепь.

Синтез белка у эукариот

В ходе синтеза белка считывание информации с мРНК идет в направле­нии от 5- к 3-концу, обеспечивая синтез пептида от N- к C-концу. Собы­тия на рибосоме включают этапы инициации, элонгации и терминации (Рис.7.1.).

Инициация трансляции представляет собой процесс, в ходе которого про­исходит образование комплекса, включающего инициирующую метионил-тРНК (мет-тРНК_i), мРНК и рибосому. В этом процессе участвуют не менее 10 факторов инициации (eIF). Первоначально 40S субъединица рибосомы соединяется с фактором инициации, который препятствует её связыванию с 60 S субъеди­ницей, но стимулирует объединение с мет-тРНК_i, ГТФ и другим фактором инициации. Этот сложный комплекс связывается с 5-концом мРНК при участии нескольких eIF, один из которых присоединяется к кэп-участку. При­крепившись к мРНК, 40S субъединица начинает скользить по некодирующей части мРНК до тех пор, пока не достигнет инициирующего кодона АУГ ко­дирующей нуклеотидной последовательности. Скольжение 40S субъединицы по мРНК сопровождается гидролизом АТФ, энергия которого затрачивается на преодоление участков спирализации в нетранслируемой части мРНК.

Достигнув начала кодирующей последовательности мРНК, 40S субъединица останавливается и связывается с другими факторами инициации, ускоряю­щими присоединение 60S субъединицы и образование 80S рибосомы за счет гид­ролиза ГТФ. При этом формируются А (аминоацильный) и Р (пептидильный) центры рибосомы, причем в Р-центре оказывается кодон АУГ с присоединенной к нему мет-тРНК_i.

Элонгация. На данном этапе полипептидная цепь удлиняется за счет ковалентного присоединения последующих аминокислот, каждая из которых доставляется к рибосоме и встраивается в определенное положение с помощью соответствующей тРНК.

Это самый продолжительный этап белкового синтеза. В начале данного этапа в Р-центре находится инициирующий кодон с присоединенной к нему мет-тРНК_i, а в А-центре – триплет, кодирующий включение следующей аминокислоты синтезируемого белка. Включение каждой аминокислоты про­исходит в 3 стадии.

аа-тРНК следующей входящей в белок аминокислоты связывается с А-центром рибосомы. Включение аа-тРНК в рибосому происходит за счет энергии гидролиза ГТФ при участии белкового фактора элонгации.

Метионин от инициаторной метионил-тРНК, находящейся в Р-центре, присоединяется к α-NH₂-группе аминоацильного остатка аа-тРНК А-центра с образованием пептидной связи. Эта реакция называется реакцией транспеп­тидации и катализируется 28S рРНК большой субъединицы. Это один из при­меров РНК, обладающих свойствами ферментов (рибозимов).

Удлиненная на один аминокислотный остаток дипептидил-тРНК пере­мещается из А-центра в Р-центр в результате транслокации рибосомы. Про­цесс происходит за счет энергии гидролиза ГТФ и с участием ещё одного фактора элонгации. Свободная от метионина тРНК_i^Met покидает рибосому, а в область А-центра попадает следующий кодон.

По завершении третьей стадии элонгации рибосома в Р-центре имеет ди­пептидил-тРНК, а в А-центр попадает триплет, кодирующий включение в полипептидную цепь новой аминокислоты. Начинается следующий цикл элон­гации, в ходе которого на рибосоме снова проходят описанные выше события. Повторение этих циклов по числу смысловых кодонов мРНК завершает весь этап элонгации.

Терминация трансляции наступает в том случае, когда в А-центр ри­босомы попадает один из стоп-кодонов (УАГ, УАА, УГА). Для этих кодонов нет соответствующих тРНК. Вместо них к рибосоме присоединяются 2 белковых фактора терминации (рилизинг-фактора). Один из них катализирует от­щепление синтезированного пептида от тРНК, другой за счет энергии гидро­лиза ГТФ вызывает диссоциацию рибосомы на субъединицы.

Все освободившиеся компоненты белоксинтезирующей системы использу­ются вновь в очередном цикле. Реакции белкового синтеза протекают по кон­вейерному типу, они синхронизированы, что обеспечивает максимальную ско­рость и эффективность процесса.

Почти всегда на одной молекуле мРНК трансляцию осуществляют не­сколько рибосом, образуя полирибосомы или полисомы. Каждая рибосома в поли­соме способна синтезировать полную полипептидную цепь. Образование групп рибосом повыщает эффективность использования мРНК, поскольку на ней мо­жет одновременно синтезироваться несколько идентичных полипептидных це­пей. Полисомы находятся или в свободном состояни, или в тесной связи с мембранами эндоплазматической сети. мРНК, кодирующие внутриклеточные белки, содержатся преимущественно в свободных полисомах, а мРНК, кодирующие секреторные белки, – в мембраносвязанных.Посттрансляционные изменения белков

Многие белки синтезируются в неактивном виде (предшественники) и после схождения с рибосом подвергаются постсинтетическим структурным мо­дификациям. Эти конформационные и структурные изменения полипептид­ных цепей получили название посттрансляционных изменений. Они вклю­чают удаление части полипептидной цепи (частичный протеолиз), ковалент­ное присоединение одного или нескольких низкомолекулярных лигандов, свя­зывание между собой субъединиц олигомерного белка, приобретение белком на­тивной конформации (фолдинг).

При частичном протеолизе, например, неактивные предшественники сек­ретируемых ферментов – зимогены – образуют активный фермент после расщепления по определенным участкам молекулы. Наглядным примером последовательного протеолиза служит и образование активных форм инсулина или глюкагона из препрогормонов.

В ходе ковалентных модификаций структурные белки и ферменты мо­гут активироваться или инактивироваться в результате присоединения раз­личных химических групп: фосфатных, ацильных, метильных, олигосахаридных и др. Многочисленным модификациям подвергаются боковые радикалы неко­торых аминокислот: в тиреоглобулине йодируются остатки тирозина, в фак­торах свертывания крови карбоксилируются остатки глутамата, в цепях тро­поколлагена гидроксилируются остатки пролина и лизина.

У некоторых белков на N-конце имеются короткие последовательности гидрофобных аминокислотных остатков, которые называют сигнальными по­следовательностями. Эти участки играют важную роль в транспорте белков через мембраны. В процессе переноса через мембрану сигнальная последователь­ность отщепляется сигнальной пептидазой. В итоге белок приобретает функциональную активность, оказавшись в соответствующей органелле или вне клетки.

Существование посттрансляционной модификации расширяет возможно­сти клеток в регуляции метаболизма. Изменения количества или актив­ности ферментов, участвующих в модификации белков, приводят к снижению или увеличению концентрации последних, что отражается на скорости соот­ветствующих процессов.
Регуляция синтеза белкаСоматические клетки всех тканей и органов много­клеточного организма содержат одинаковую генетическую информацию, но отличаются друг от друга по содержанию тех или иных белков. Для эритро­цитов, например, характерно высокое содержание гемоглобина, для клеток со­единительной ткани – коллагена, клетки поджелудочной железы вырабаты­вают много ферментов. В отдельных клетках, тканях и органах содержание разных белков меняется онтогенез. Все это свидетельствует о том, что в живых организмах существуют механизмы, регулирующие белковый синтез. Они функционируют под действием внутренних и внешних факторов на ка­ждой из стадий сложного процесса синтеза белка. Количество протеинов может изменяться в результате увеличения числа некоторых генов, регуляции на стадии транскрипции, процессинга мРНК. Скорость белкового синтеза опреде­ляется также и временем жизни мРНК, регуляцией синтеза на уровне трансляции и посттрансляционной модификации белков.

Регуляция на самых ранних этапах (на уровне экспрессии генов) явля­ется наиболее выгодной и поэтому широко встречается у эукариотических ор­ганизмов. На экспрессию генов у эукариот влияет целый ряд факторов.

Организация хроматина и доступность генов: в ядрах дифференцированных клеток хроматин имеет такую укладку, что только небольшое число генов доступно для транскрипции. Различают участки гетерохроматина, в которых ДНК упакована очень компактно и для транскрипции недоступна, и участки эухроматина, имеющие более рыхлую укладку и способные связывать РНК-по­лимеразу. В разных типах клеток в область эухроматина попадают разные гены. Это ведет к тому, что в разных тканях транскрибируются разные участки хроматина.

Изменение количества генов: амплификация (увеличение числа) генов при необходимости увеличения синтеза определенного генного продукта; ут­рата генетического материала (процесс, происходящий при созревании некоторых типов клеток, например, эритроцитов).

Перестройка генов или генетичесая рекомбинация: перемещение генов между хромосомами или внутри одной хромосомы, объединение генов с образова­нием измененной хромосомы, которая после таких изменений способна к реп­ликации и транскрипции.

Существенное значение в обеспечении разнообразия белков играет по­сттранскрипционный процессинг РНК. Основные способы такой регуляции – альтернативный сплайсинг и изменение стабильности РНК.

Известны и некоторые случаи регуляции количества и разнообразия белков путем изменения скорости процесса их трансляции. Наиболее изучен­ный пример – синтез белков в ретикулоцитах. Известно, что на этом уровне дифференцировки кроветворные клетки лишены ядра, а следовательно и ДНК. Регуляция синтеза белка-глобина осуществляется только на уровне трансляции и зависит от содержания гема в клетке.

Ингибиторы матричных биосинтезов

Существует большая группа веществ, ингибирующих синтез ДНК, РНК или белков. Некоторые из них нашли применение в медицине для лечения инфекционных болезней и опухолевых заболеваний, а другие являются для че­ловека сильнейшими токсинами. К последним можно отнести токсин бледной поганки α-аманитин, который является ингибитором эукариотиче­ских РНК-полимераз.

Действие ингибиторов матричных биосинтезов как лекарственных препа­ратов основано на:

- модификации матриц (ДНК или РНК);

- белоксинтезирующего аппарата (рибосом);

- инактивации ферментов.

Центральное место среди них принадлежит антибиотикам – разнооб­разным по химическому строению органическим соединениям, синтезируемым микроорганизмами. Краткие сведения об антибиотиках, ингибирующих мат­ричные синтезы, приведены.

Использование ДНК-технологий в медицине

Достижения в области молекулярной биологии существенно повлияли на современную медицину: они не только углубили знания о причинах многих болезней, но и способствовали разработке новых подходов в их диагностике и лечению.

Для выявления дефектов в структуре ДНК она должна быть выделена из биологического материала и “скопирована” (наработана) в количествах, доста­точных для исследования. Для генно-терапевтических работ необходимо выделе­ние нормальных генов и введение их в дефектные клетки таким образом, чтобы они экспрессировались, позволяя восстановить здоровье пациента.

Выделение ДНК включает быстрый лизис клеток, удаление фрагментов клеточных органелл и мембран с помощью центрифугирования, разрушение белков протеазами, экстрагирование ДНК с последующим её осаждением. В ходе выделения получают очень большие молекулы, их дополнительно фрагменти­руют с помощью рестриктаз. Образующиеся фрагменты разделяют методом электрофореза. Количество и длина получающихся фрагментов, и соответст­венно, расположение полос на электрофореграмме уникально и специфично для каждого человека.

Идентификация характерных последовательностей проводится методом блот-гибридизации по Саузерну. Фрагменты ДНК подвергают денатурации и осуществляют перенос (блоттинг) на плотный носитель (фильтр или мем­брану). Фиксированную на фильтре ДНК гибридизуют с небольшими фраг­ментами ДНК или РНК, содержащими радиоактивную (флюоресцентную или др.) метку. Такие фрагменты называют ДНК- или РНК-зондами. Если в исследуемом образце есть последовательности, комплементарные последователь­ностям зонда, то гибридизацию можно определить визуально или с помощью специальных приборов. Метод применяется для диагностики инфекционных за­болеваний, наследственных дефектов, установления экспрессии тех или иных генов.

Секвенирование (определение первичной структуры) ДНК проводится хи­мическим или энзиматическим методом. Метод Маскама и Гилберта (хими­ческий) основан на химической деградации ДНК. Суть метода сводится к сле­дующему: один из концов фрагмента ДНК метят с помощью радиоактивной или флюоресцентной метки. Препарат меченой ДНК делят на четыре порции и каждую из них обрабатывают реагентом, разрушающим одно или два из четырех оснований, причем условия реакции подбирают таким образом, чтобы на каждую молекулу ДНК приходилось лишь несколько повреждений. В резуль­тате получается набор меченых фрагментов, длины которых определяются расстоянием от разрушенного основания до конца молекулы. Фрагменты, об­разовавшиеся во всех четырех реакциях, подвергают электрофорезу в четырех сосед­них дорожках; затем проводят их идентификацию. По положению отпечатков можно определить, на каком расстоянии от меченого конца находилось раз­рушенное основание, а зная это основание – его положение. Так набор полос определяет нуклеотидную последовательность ДНК.

Метод Сэнгера (ферментативный) основан на моделировании ДНК-по­лимеразной реакции, где исследуемая молекула ДНК используется в качестве матрицы. В реакционную смесь добавляют дидезоксинуклеотиды (ОН-группа в 3'-положении пентозы отсутствует). ДНК-полимераза включает эти пред­шественники в ДНК. Однако, включившись в ДНК, модифицированный нуклео­тид не может образовать фосфодиэфирную связь со следующим дезоксирибонук­леотидом. В результате элонгация данной цепи останавливается в том месте, где в ДНК включился дидезоксирибонуклеотид. Реакция проводится одновременно в четырех отдельных пробирках, каждая из которых содержит один из четырех дидезоксинуклеотидов и все 4 дезоксинуклеотидтрифосфата (к ним, как пра­вило присоединяют радиоактивную или флюоресцентную метку). В каждой из пробирок образуется набор меченых фрагментов разной длины. Длина их зави­сит от того, в каком месте в цепь включен дефектный нуклеотид. Получен­ные меченые фрагменты ДНК разделяют в полиакриламидном геле с точ­ностью до одного нуклеотида, проводят идентификацию и по картине распре­деления фрагментов в четырех пробах устанавливают нуклеотидную последова­тельность ДНК.

Получение рекомбинантных ДНК и их амплификация. При получении рекомбинантных ДНК выделяют эти молекулы из двух разных источников. Каждую из них в отдельности фрагментируют, используя одну и ту же ре­стриктазу. После процедуры нагревания и медленного охлаждения смеси полу­ченных фрагментов, наряду с исходными молекулами ДНК образуются и ре­комбинантные, состоящие из участков ДНК, первоначально принадлежавших разным образцам. Используя технику рекомбинантных ДНК, удаётся исследо­вать варианты генов, ответственных за развитие многих заболеваний. Этим способом могут быть идентифицированы различные мутации.

Для получения значительных количеств рекомбинантного генетического материала проводят клонирование ДНК, предполагающее встраивание нужного фрагмента ДНК в векторную молекулу, Вектор обеспечивает проникновение этой рекомбинантной ДНК в бактериальные клетки. При размножении трансформированных бактерий происходит увеличение числа копий введенного фрагмента ДНК, а также синтез не свойственных бактериальной клетке, но весьма ценных для человека белковых продуктов. Таким способом получают вакцины, инсулин, гормон роста, факторы свертывания крови и др.

Работа с нуклеотидными последовательностями требует наличия доста­точного количества материала для исследования. Поэтому фрагменты ДНК предварительно амплифицируют (увеличивают количество). Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), предложенный в 1983 г. Карри Муллисом, позволяет подвергать специфической амплификации в условиях in vitro любые образцы ДНК.

Процедуру проводят в автоматическом режиме в приборе – термоциклере (цик­лизаторе, амплификаторе). Это устройство позволяет задавать нужное коли­чество циклов и выбирать оптимальные временные и температурные пара­метры. С помощью ПЦР можно получить достаточное количество копий уча­стков ДНК, в которых предполагаются присутствие мутаций, полиморфизм сайтов, можно проводить ДНК-диагностику инфицированности пациентов ви­русными, бактериальными и грибковыми возбудителями болезней.

Лекция 8

Гормоны (от греческого hormaino – побуждаю) – это биологически ак­тивные вещества, которые выделяются эндокринными клетками в кровь или лимфу и регулируют в клетках-мишенях биохимические и физиологические процессы.

В настоящее время предложено расширить определение гормонов: гормоны – это специализированные межклеточные регуляторы рецепторного действия.

В этом определении слова «специализированные регуляторы» подчеркивают, что регуляторная – главная функция гормонов; слово «межклеточные» оз­начает, что гормоны вырабатываются одними клетками и извне действуют на другие клетки; рецепторное действие – первый этап в эффектах любого гормона.

Биороль гормонов. Гормоны регулируют многие жизненные процессы – метаболизма, функции клеток и органов, матричные синтезы (транскрип­цию, трансляцию) и другие процессы, определяемые геномом (пролиферацию, рост, дифференцировку, адаптацию, клеточный шок, апоптоз и др.)

Эндокринная система функционирует в тесной взаимосвязи с нервной системой как нейроэндокринная.

1. 
   Синтез и секреция гормонов стимулируются внешними и внутренними сигналами, поступающими в ЦНС.
   

2 – 3. Эти сигналы по нейронам поступают в гипоталамус, где стимули­руют синтез пептидных рилизинг-гормонов (либеринов и статинов), которые стимулируют или ингибируют синтез и секрецию гормонов передней доли ги­пофиза.

4 – 5. Гормоны передней доли гипофиза (тропные гормоны) стимулируют образование и секрецию гормонов периферических эндокринных желез, которые поступают в кровь и взаимодействуют с клетками-мишенями.
Уровень гормонов в крови поддерживается благодаря механизмам саморегу­ляции (регуляция по принципу обратной связи). Изменение концентрации метаболитов в клетках-мишенях подавляет синтез гормонов в эндокринной железе или в гипоталамусе (6, 7). Синтез и секреция тропных гормонов по­давляется гормонами эндокринных желез (8).

Классификация гормонов

Гормоны классифицируются по химическому строению, биологическим функциям, месту образования и механизму действия.

Классификация по химическому строению. По химическому строению гор­моны делят на 3 группы (табл. 12.1):

- пептидные или белковые;

- производные аминокислот;

- стероидные

- производные арахидоновой кислоты – эйкозаноиды (оказывают местное действие)Клетки некоторых органов, не относящихся к железам внут­ренней секреции (клетки ЖКТ, клетки почек, эндотелия и др.), также выделяют гормоноподобные вещества (эйкозаноиды), которые действуют в местах их образования.

Классификация гормонов по биологическим функциям

Эта классификация условна, поскольку одни и те же гормоны могут выполнять разные функции. Например, адреналин участвует в регуляции об­мена липидов и углеводов и, кроме этого, регулирует артериальное давление, частоту сердечных сокращений, сокращение гладких мышц. Эстрогены регули­руют не только репродуктивную функцию, но и оказывают влияние на об­мен липидов, индуцируют синтез факторов свертывания крови.

Классификация по месту образования

По месту образования гормоны делятся на гормоны гипоталамуса, ги­пофиза, щитовидной железы, паращитовидных желез, поджелудочной железы, надпочечников, половых желез.

Классификация по механизму действия

По механизму действия гормоны можно разделить на 3 группы:

1.Гормоны, не проникающие в клетку и взаимодействующие с мембранными рецепторами (пептидные, белковые гормоны, адреналин). Сигнал передается внутрь клетки с помощью внутриклеточных посредников (вторичные мес­сенджеры). Основной конечный эффект – изменение активности фермен­тов;

2.гормоны, проникающие в клетку (стероидные гормоны, тиреоидные гор­моны). Их рецепторы находятся внутри клеток. Основной конечный эф­фект – изменение количества белков-ферментов через экспрессию генов;

3.гормоны мембранного действия (инсулин, тиреоидные гормоны). Гормон является аллостерическим эффектором транспортных систем мембран. Связывание гормона с мембранным рецептором приводит к изменению проводимости ионных каналов мембраны.

Основные свойства и особенности действия гормонов

1.Высокая биологическая активность. Гормоны регулируют метаболизм в очень малых концентрациях – 10^-8 – 10^-11М.

2.Дистантность действия. Гормоны синтезируются в эндокринных же­лезах, а биологические эффекты оказывают в других тканях-мишенях.

Обратимость действия. Обеспечивается адекватным ситуации дозирован­ным освобождением и последующими механизмами инактивации гормонов. Время действия гормонов различно:

- пептидные гормоны: сек – мин;

- белковые гормоны: мин – часы;

- стероидные гормоны: часы;

- йодтиронины: сутки.

3.Специфичность биологического действия.

4.Плейотропность (многообразие) действия. Например, катехоламины рас­сматривались как краткосрочные гормоны стресса. Затем было выявлено, что они участвуют в регуляции матричных синтезов и процессов, определяемых ге­номом: памяти, обучения, роста, деления, дифференциации клеток.

5. Дуализм регуляций (двойственность). Так, адреналин как суживает, так и расширяет сосуды. Йодтиронины в больших дозах увеличивают катабо­лизм белков, в малых – стимулируют анаболизм.

Лекция 9

Витамины – это незаменимые компоненты пищи, которые присут­ствуя в небольших количествах в пище, обеспечивают нормальное протекание биохимические и физиологических процессов путем участия в регуляции обмена веществ в организме.

Витамины обладают высокой биологической активностью и требуются ор­ганизму в очень небольших количествах – от нескольких микрограммов до нескольких десятков миллиграммов в день. В отличие от других незаменимых факторов питания (аминокислоты, жирные кислоты и др.), витамины не яв­ляются пластическим материалом или источником энергии.

Биологические функции витаминов

Большинство витаминов являются предшественниками коферментов и простетических групп ферментов, катализирующих биохимические реакции в организме. Некоторые витамины выполняют функцию индуктора синтеза белков (витамин А); проявляют гормональную активность (витамин D); оказывают антиоксидантное действие (витамины А, Е, С). Кроме того, каж­дому витамину присуща специфическая функция в организме.

Классификация витаминов

По физико-химическим свойствам (в частности, растворимости) вита­мины делятся на две группы: водорастворимые и жирорастворимые. Для обозна­чения каждого витамина существует буквенный символ, химическое название и название с учетом излечиваемого витамином заболевания с приставкой «анти».

Жирорастворимые витамины:

1.Витамин А; ретинол (антиксерофтальмический).

2.Витамин D; кальциферолы (антирахитический).

3.Витамин Е; токоферолы (антистерильный, витамин размножения).

4.Витамин К; нафтохиноны (антигеморрагический).
Водорастворимые витамины:

1.Витамин В₁; тиамин (антиневритный).

2.Витамин В₂; рибофлавин (витамин роста).

3.Витамин В₃; пантотеновая кислота (антидерматитный).

4.Витамин В₆; пиридоксин (антидерматитный).

5.Витамин В₁₂; цианокобаламин (антианемический; В₉).

6.Витамин РР; никотинамид, никотиновая кислота, ниацин (антипеллагри­ческий).

7.Витамин В_с; фолиевая кислота (антианемический).

8.Витамин Н; биотин (антисеборейный).

9.Витамин С; аскорбиновая кислота (антискорбутный).

10.Витамин Р; рутин (капилляроукрепляющий).
Витаминоподобные вещества: группа химических веществ, некоторые из которых частично синтезируются в организме, но обладают витаминными свойствами.

1.В₄; холин (липотропный фактор).

2.В₈; инозит (липотропный фактор).

3.В₁₃; оротовая кислота (фактор роста).

4.В₁₅; пангамовая кислота (антианоксический).

5.Вт; карнитин.

6.N; липоевая кислота (липотропный фактор).

7.U; (противоязвенный).

8.ПАБК; парааминобензойная кислота (витамин для микроорганизмов).

9.F; линолевая, линоленовая и арахидоновая кислоты.

Раскрытие молекулярных механизмов действия водо- и жирорастворимых витаминов позволило отойти от их разделения по физико-химическому при­знаку и предложить систему функциональной классификации по характеру их специфических функций в процессах жизнедеятельности.
В соответствии с этой системой витамины делятся на три группы:

- витамины  коферменты, из которых в организме образуются кофер­менты различных ферментов (В₁, В₂, В₆, В₁₂, РР, К, С, фолиевая кислота, биотин и др.);

- витамины  прогормоны, активные формы которых обладают гормо­нальной активностью (D; А, гормональной формой которого является ретиноевая кислота, играющая важную роль в процессах роста и диф­ференцировки эпителиальных тканей);

-витамины  антиоксиданты (С, Е, -каротин и другие кароти­ноиды, биофлавоноиды).
Некоторая условность этой классификации связана с полифункциональ­ным характером ряда витаминов. Так, витамин С, наряду с антиоксидант­ным действием, участвует в качестве кофактора в процессах ферментативного гидроксилирования.