№ 10 Генные мутации, хромосомные абберации, изменения генома: виды, механизмы, последствия. Виды наследственных форм патологии.
По характеру изменений в составе гена различают следующие типы мутаций:
Делеции — утрата сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до гена.
Дупликации — удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от одного нуклеотида до целых генов.
Инверсии — поворот на 180° сегмента ДНК размером от двух нуклеотидов до фрагмента, включающего несколько генов.
Инсерции — вставка фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена.
Трансверсии — замена пуринового основания на пиримидиновое или наоборот в одном из кодонов.
Транзиции — замена одного пуринового основания на другое пуриновое или одного пиримидинового на другое в структуре кодона.
По последствиям генных мутаций их классифицируют на нейтральные, регуляторные и динамические, а также на миссенс- и нонсенс-мутации.
Нейтральная мутации (молчащая мутация) — мутация не имеет стенотипического выражения (например, в результате вырожденности генетического кода).
Миссенс-мутация — замена нуклеотида в кодирующей части гена — приводит к замене аминокислоты в полипептиде.
Нонсенс-мутация — замена нуклеотида в кодирующей части гена — приводит к образованию кодона-терминатора (стоп-кодона) и прекращению трансляции.
Регуляторная мутация — мутация в 5'- или З'-нетранслируемых областях гена, такая мутация нарушает экспрессию гена.
Динамические мутации — мутации, обусловленные увеличением числа три-нуклеотидных повторов в функционально значимых частях гена. Такие мутации могут привести к торможению или блокаде транскрипции, приобретению белковыми молекулами свойств, нарушающих их нормальный метаболизм.
Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются изменением структуры отдельных хромосом. При них последовательность нуклеотидов в генах обычно не меняется, но изменение числа или положения генов при аберрациях может привести к генетическому дисбалансу, что пагубно сказывается на нормальном развитии организма.
Различают внутрихромосомные, межхромосомные и изохромосомные аберрации.
Внутрихромосомные аберрации — аберрации в пределах одной хромосомы. К ним относятся делеции, инверсии и дупликации.
Межхромосомные аберрации — обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Они получили название транслокаций. Различают три варианта транслокаций: реципрокные (обмен фрагментами двух хромосом), нереципрокные (перенос фрагмента одной хромосомы на другую), роберт-соновские (соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч, в результате образуется одна метацентри-ческая хромосома вместо двух акроцентрических).
Изохромосомные аберрации — образование одинаковых, но зеркальных фрагментов двух разных хромосом, содержащих одни и те же наборы генов. Это происходит в результате поперечного разрыва хроматид через центромеры (отсюда другое название — центрическое соединение).
Геномные мутации характеризуются изменением числа хромосом. У человека известны полиплоидия (в том числе тетраплоидия и триплоидия) и анеуплоидия.
Полиплоидия — увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному. У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий приводят к формированию леталей.
Анеуплоидия — изменение (уменьшение — моносомия, увеличение — три-сомия) числа хромосом в диплоидном наборе, т.е. не кратное гаплоидному. Механизмы возникновения: нерасхождение хромосом (хромосомы в анафазе отходят к одному полюсу, при этом на каждую гамету с одной лишней хромосомой приходится другая — без одной хромосомы) и «анафазное отставание» (в анафазе одна из передвигаемых хромосом отстаёт от всех других).
Классификация наследственных болезней. Основные критерии классификации наследственных болезней: вид мутантных клеток и вклад наследственных факторов и среды.
|
№ 11 Генные болезни: характеристика понятия; типы наследования и их основные признаки; примеры болезней.
Генные болезни – это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, которые вызываются генными мутациями
Для любого моногенного заболевания существенной характеристикой является тип наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с хромосомой X (доминантный и рецессивный), голандрический (сцепленный с хромосомой Y) и митохондриальный.
АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЙ ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ
Примеры заболеваний: синдром Марфана, гемоглобинопатия М, хорея Хантингтона, полипоз толстой кишки, семейная гиперхолестеринемия, нейрофиб-роматоз, полидактилия.
Признаки заболевания. Одинаковая частота патологии у лиц мужского и женского пола. Наличие больных в каждом поколении родословной, т.е. регулярная передача болезни из поколения в поколение (так называемый вертикальный характер распределения болезни). Вероятность рождения больного ребёнка равна 50% (независимо от пола ребёнка и количества родов).
Непоражённые члены семьи, как правило, имеют здоровых потомков (поскольку не имеют мутантного гена).
Перечисленные признаки реализуются при условии полного доминирования (наличие одного доминантного гена достаточно для развития специфической клинической картины заболевания).
АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЙ ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ
Примеры заболеваний: фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, кожно-глазной альбинизм, галактоземия, гликогенозы, гиперлипопротеинемии, му-ковисцидоз.
Признаки заболевания. Равная частота патологии у лиц мужского и женского пола. Проявление патологии в родословной «по горизонтали», часто у сибсов. Отсутствие заболевания у единокровных (дети одного отца от разных матерей) и единоутробных (дети одной матери от разных отцов) братьев и сестёр. Родители больного, как правило, здоровы. Это же заболевание может обнаруживаться у других родственников, например у двоюродных или троюродных братьев (сестёр) больного.
Появление аутосомно-рецессивной патологии более вероятно при кровнородственных браках за счёт большей вероятности встречи двух супругов, гетерозиготных по одному и тому же патологическому аллелю, полученному от их общего предка. Чем больше степень родства супругов, тем эта вероятность выше.
СЦЕПЛЕННОЕ С ХРОМОСОМОЙ Х-ДОМИНАНТНОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ
Примеры заболеваний: одна из форм гипофосфатемии — витамин D-резистентный рахит, болезнь Шарко—Мари-Тута Х-сцепленная доминантная, ро-то-лице-пальцевой синдром типа I.
Признаки заболевания. Поражены лица мужского и женского пола, но женщины в 2 раза чаще. Передача больным мужчиной патологического аллеля всем дочерям и только дочерям, но не сыновьям. Сыновья получают от отца хромосому Y. Передача больной женщиной заболевания и сыновьям, и дочерям с равной вероятностью. Более тяжёлое течение заболевания у мужчин, чем у женщин.
СЦЕПЛЕННОЕ С ХРОМОСОМОЙ Х-РЕЦЕССИВНОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ
Примеры заболеваний: гемофилия А, гемофилия В, Х-сцепленная рецессивная болезнь Шарко—Мари—Тута, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна—Бек-кера, синдром Калльмана, болезнь Хантера (мукополисахаридоз типа II), гипо-гаммаглобулинемия брутоновского типа.
Признаки заболевания
Больные рождаются в браке фенотипически здоровых родителей. Заболевание наблюдается почти исключительно у лиц мужского пола. Матери больных — облигатные носительницы патологического гена. Сын никогда не наследует заболевание от отца. У носительницы мутантного гена вероятность рождения больного ребёнка равна 25% (независимо от пола новорождённого), вероятность рождения больного мальчика равна 50%.
ГОЛАНДРИЧЕСКИЙ, ИЛИ СЦЕПЛЕННЫЙ С ХРОМОСОМОЙ Y, ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ
Гены, ответственные за развитие патологического признака, локализованы в хромосоме Y.
Примеры признаков: гипертрихоз ушных раковин, избыточный рост волос на средних фалангах пальцев кистей, азооспермия.
Признаки. Передача признака от отца всем сыновьям и только сыновьям. Дочери никогда не наследуют признак от отца. «Вертикальный» характер наследования признака. Вероятность наследования для лиц мужского пола равна 100%.
МИТОХОНДРИАЛЬНОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ
Примеры заболеваний (митохондриальные болезни): атрофия зрительного нерва Лебера, синдромы Лея (митохондриальная миоэнцефалопатия), MERRF (миоклоническая эпилепсия), кардиомиопатия дилатационная семейная.
Признаки заболевания. Наличие патологии у всех детей больной матери. Рождение здоровых детей у больного отца и здоровой матери.
Указанные особенности объясняются тем, что митохондрии наследуются от матери.
|
№ 12 Хромосомные болезни: характеристика понятия; виды в зависимости от изменений структуры хромосом, их числа и вида клеток организма.
Хромосомные болезни - наследственные заболевания, обусловленные изменениями числа или конфигурации хромосом, чаще отсутствием в кариотипе одной хромосомы из какой-либо пары гомологов (моносомия) или наличием добавочной 3-й хромосомы к паре гомологов
Начальное звено патогенеза — геномная или хромосомная мутация. Хромосомный дисбаланс приводит к остановке либо нарушению эмбрионального развития, в том числе ранних этапов органогенеза. В результате формируются множественные ВПР. Тяжесть нарушений обычно коррелирует со степенью хромосомного дисбаланса: чем больше хромосомного материала вовлечено в аберрацию, тем раньше проявляется хромосомный дисбаланс в онтогенезе, тем значительнее нарушения физического и психического развития индивида.
Хромосомные болезни классифицируют по критериям изменения структуры и числа хромосом, а также в зависимости от типа клеток (половые или соматические).
Большинство геномных мутаций (полиплоидии, трисомии по крупным хромосомам, моносомии по аутосомам) летальны.
Насчитываются сотни болезней, вызванных нарушением структуры хромосом в результате делеции, дупликации, инверсии или транслокации их отдельных участков. Их клиническая картина и тяжесть определяются характером перестройки, величиной вовлеченных фрагментов и их функциональной значимостью.
Мутации в гаметах приводят к развитию так называемых полных форм хромосомных болезней, когда изменения кариотипа выявляются во всех клетках организма.
Мутации в соматических клетках на ранних этапах эмбриогенеза приводят к развитию мозаицизма: часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть — аномальный. Это вызывает так называемые мозаичные формы хромосомных болезней. Варианты мозаичных организмов могут быть самыми разнообразными: не только из двух, но из трёх и более клонов клеток с разными их количественными соотношениями. Фенотипические отклонения от нормы зависят от доли клеток различных типов, т.е. от стадии развития, на которой произошла мутация.
|
|
Скачать 0.5 Mb.