№ 13 Болезни с наследственной предрасположенностью (многофакторные): виды, роль наследуемых и средовых факторов в их происхождении, особенности возникновения и проявления.
Болезни с наследственным предрасположением называют также многофакторными, так как их возникновение определяется взаимодействием наследственных факторов и разнообразных факторов внешней среды. В основе предрасположенности к болезням находится генетическое разнообразие (генетический полиморфизм) популяций по ферментам, структурным, транспортным белкам, антигенным системам и т.д.
Частота болезней с наследственным предрасположением — более 90% всех неинфекционных форм патологий. К болезням с наследственным предрасположением относятся ИБС, гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, психические заболевания, СД, ревматические болезни, язвенная болезнь желудка, ВПР и многие другие.
Болезни с наследственным предрасположением классифицируют — в зависимости от числа генов, определяющих предрасположенность, — на моногенные и полигенные.
Моногенные болезни с наследственным предрасположением детерминируются одним мутантным геном и возникают при действии конкретного (часто специфического) и обязательного фактора внешней среды. К таким разрешающим факторам относятся загрязнение среды (химическими соединениями, пылевыми частицами), пищевые вещества и добавки, ЛС.
Полигенные болезни. Предрасположенность к развитию полигенных болезней детерминируется многими генами, точнее, состоит во взаимодействии нормальных и/или изменённых (мутировавших) генов, каждый из которых по отдельности не приводит к развитию заболевания. Индивид с такой комбинацией генов достигает «порога возникновения» болезни и заболевает. Этот порог может быть прёодолён под действием определённого фактора окружающей среды.
ХАРАКТЕРИСТИКА МНОГОФАКТОРНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
• Наследование многофакторных болезней не соответствует менделевским закономерностям.
• Патогенез болезней с наследственным предрасположением зависит от «удельного вклада» генетических и средовых факторов. Эта зависимость различна как для разных заболеваний, так и для каждого человека. Именно полиморфизм создаёт основу для предрасположенности организма к той или иной патологии.
• Многофакторные болезни возникают в результате взаимодействия предрасположенного организма с комплексом неблагоприятных факторов внешней среды. Чем выше генетическая предрасположенность организма (т.е. чем ближе к «порогу возникновения» болезни он находится), тем менее интенсивным и длительным должно быть воздействие средового фактора для запуска патологического процесса, заболевания или состояния.
• Для многофакторных болезней характерно наличие большого числа клинических вариантов. Они образуют ряд переходных состояний: от минимальных, клинически стёртых форм до тяжёлых проявлений.
• При болезнях с наследственным предрасположением наблюдается более высокая конкордантность по заболеванию у монозиготных близнецов в сравнении с дизиготными.
|
№ 14 Понятие о врождённых пороках развития: виды, причины возникновения, механизмы развития, проявления.
Врождённые пороки развития (ВПР), включая аномалии развития, дисплазии и стигмы дизэмбриогенеза, а также причины их появления изучает тератология. Механизм формирования ВПР в ходе внутриутробного развития обозначается как тератогенез, а термин «тератоген» подразумевает фактор, вызвавший ВПР. Большинство ВПР обусловлено воздействием факторов внешней среды, генетическими дефектами или их сочетанием.
ПРИЧИНЫ ВПР
Тератогенные воздействия. Тератогенные факторы — те средовые факторы, которые нарушают развитие эмбриона и/или плода, воздействуя на эмбрион и/или плод в течение беременности. По крайней мере 10% всех ВПР обусловлено воздействием факторов внешней среды. Эффект тератогенов обусловлен влиянием на гисто- и органогенез, рост и развитие плода.
Генетические нарушения. Генетические факторы могут приводить как к единичным ВПР, так и к развитию многообразных синдромов.
Спорадические заболевания. Спорадические заболевания часто бывают следствием нарушения эмбрионального развития или патологического течения беременности (например, при окклюзии кровеносных сосудов). Некоторые врождённые аномалии могут возникать в результате спонтанной доминантной мутации (SR) соматических клеток, либо приводящей к летальному исходу, либо оказывающей воздействие на репродуктивную функцию и не передающейся потомству.
ТИПЫ ВПР
В зависимости от срока беременности при воздействии повреждающих факторов выделяют гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии и фетопатии.
Гаметопатии — результат воздействия на половые клетки (например, все ВПР, в основе которых находятся мутации в половых клетках).
Бластопатии — следствие поражения бластоцисты — зародыша первых 15 сут после оплодотворения (до завершения формирования зародышевых листков). Результатом бластопатии являются, например, двойниковые пороки (сросшиеся близнецы), циклопия (наличие одного или двух слившихся глазных яблок в единственной орбите по срединной линии лица).
Эмбриопатии — результат воздействия тератогенного фактора на эмбрион в период с 16-го дня до 8—9-й недели беременности. К этой группе относятся талидомидные, диабетические, алкогольные и некоторые медикаментозные эмбриопатии, а также ВПР, развившиеся под влиянием вируса краснухи.
Фетопатии — следствие повреждения плода от 9-й недели до момента рождения. К фетопатиям относятся, например, крипторхизм, открытый боталлов проток или пренатальная гипоплазия какого-либо органа или плода в целом.
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ
Механизмы развития ВПР могут быть охарактеризованы в рамках искажения межмолекулярных и межклеточных взаимодействий и нарушений морфогене-тических процессов.
Расстройства межмолекулярных и межклеточных взаимодействий приводят к нарушениям синтеза биологически активных веществ, структуры белков и жизненно важных процессов, искажающих дифференцировку и функции клеток, тканей и органов.
Нарушения морфогенетических процессов (пролиферация, миграция, дифференцировка и гибель клеток) приводят к аплазии или гипоплазии органа или его части, задержке слияния эмбриональных структур, персистированию эмбриональных структур, к атрезии и гетеротопии и т.д.
Категории ВПР.
Агенезия — полное отсутствие органа (например, тимуса, почки, глаз).
Аплазия и гипоплазия — отсутствие или значительное уменьшение органа при наличии его сосудистой ножки и нервов (например, одной почки, селезёнки, лёгкого, конечности, кишечника).
Атрезия — полное отсутствие канала или естественного отверстия (например, атрезия наружного слухового прохода, пищевода, ануса).
Гетеротопия — перемещение клеток, тканей или части органа в другую ткань или орган (например, клеток поджелудочной железы в дивертикул Меккеля, хромаффинных клеток в ткань лёгких).
Персистирование — сохранение эмбриональных структур, исчезающих в норме к определённому этапу развития (например, открытый артериальный проток у годовалого ребёнка, крипторхизм).
Стеноз — сужение просвета отверстия или канала (например, клапанного отверстия сердца, привратника желудка, фрагмента кишечника).
Удвоение (утроение) — увеличение числа органов или его части (например, удвоение матки, мочеточников).
Эктопия — необычное расположение органа (например, почки в малом тазу, сердца — вне грудной клетки).
|
№ 15 Основные методы выявления, лечения и профилактики наследственных и врождённых форм патологии.
Методы выявления. Клинико-синдромологический метод позволяет выявлять морфологические, биохимические и функциональные признаки наследственных форм патологии.
Клинико-генеалогический метод выявляет патологические признаки и прослеживает особенности их передачи в поколениях при составлении родословной.
Цель — установление закономерностей наследования признака: определение типа наследования (доминантного, рецессивного, ауто- или гоносомного); выявление носителей гена, определяющего развитие исследуемого признака (болезни); оценка пенетрантности (частоты проявления) гена — «носителя» патогенного признака; определение генетического риска (вероятности рождения больного ребёнка).
Близнецовый метод базируется на сравнительном анализе частоты определённого признака в разных группах близнецов, а также в сопоставлении с партнёрами монозиготных пар между собой и общей популяцией. Идентичность близнецов по анализируемому признаку обозначают как конкордантность, а отличие — как дискордантность. Роль наследственности и факторов среды в возникновении патологии у близнецов оценивают по специальным формулам.
Цитогенетическая диагностика основана на микроскопическом изучении хромосом с целью выявления структурных нарушений в хромосомном наборе (кариотипирование). В качестве материала используют тканевые культуры с большим числом делящихся клеток, чаще лимфоциты периферической крови. Хромосомы на стадии метафазы изучают при помощи специальнызх методов окрашивания и составляют идиограммы (систематизированные кариотипы с расположением хромосом от наибольшей к наименьшей), что позволяет выявлять геномные и хромосомные мутации.
Биохимическая диагностика базируется на изучении биохимических показателей, отражающих сущность болезни (например, активность ферментов, наличие патологических метаболитов, концентрация компонентов ферментативной реакции).
Молекулярная диагностика. При помощи методов ДНК-диагностики устанавливают последовательность расположения отдельных нуклеотидов, выделяют гены и их фрагменты, устанавливают их наличие в изучаемых клетках. К числу наиболее эффективных методов относятся гибридизация ДНК (блоттинг, in situ и т.д.), клонирование ДНК, полимеразная цепная реакция (ПЦР).
Биологическое моделирование проводят для анализа возможных генетических дефектов человека с использованием в качестве объекта исследования животных (здоровых или мутантных), а также для изучения возможных мутагенных и тератогенных эффектов ЛС и других агентов, для разработки методов генной инженерии.
Принципы лечения. При лечении наследственных болезней (при соблюдении индивидуального характера помощи) применяют три основных подхода: этиотропный, патогенетический и симптоматический.
Этиотропный подход направлен на устранение причины заболевания. С этой целью разрабатываются, апробируются и частично могут быть применены методы коррекции генетических дефектов, называемые генной терапией. В общем виде целью генной терапии является внесение в клеточный геном поражённых органов нормально экспрессируемого «здорового» гена, выполняющего функцию мутантного («больного») гена.
Цель патогенетической терапии — разрыв звеньев патогенеза. Для достижения этой цели применяют несколько методов.
Заместительная терапия — введение в организм дефицитного вещества (не синтезирующегося в связи с аномалией гена, который контролирует продукцию данного вещества; например, инсулина при СД, соответствующих ферментов при гликогенозах и агликогенозах, антигемофильного глобулина человека при гемофилии).
Коррекция метаболизма путём ограничения попадания в организм веществ, метаболически не усваивающихся; выведения из организма метаболитов, накапливающихся в нём в избытке; регуляции активности ферментов.
Хирургическая коррекция дефектов.
Симптоматическая терапия направлена на устранение симптомов, усугубляющих состояние пациента.
Методы профилактики. Медико-генетическое консультирование является основным видом профилактики врождённой и наследственной патологии. Задача консультирования: сформулировать прогноз для потомства, течения заболевания, качества жизни и здоровья.
Пренатальная диагностика осуществляется в I и II триместрах беременности (в периоды, когда возможно прерывание беременности при обнаружении патологии плода).
Методы диагностики: Ультразвуковое исследование, Биохимическое исследование сыворотки крови матери, Фетоскопия, Цитогенетические, биохимические и молекулярно-генетические методы.
Преклиническая диагностика — скрининг с целью ранней диагностика наследственных болезней обмена веществ у новорождённых.
Диспансеризация семей с наследственной патологией проводится с целью предупреждения рождения больного ребёнка или зачатия аномального плода (первичная профилактика).
Контроль мутагенной опасности факторов окружающей среды реализуется путём предотвращения образования, снижения содержания, длительности и/или силы действия на организм химических, физических и биологических мутагенных агентов. Достигается комплексом организационных и гигиенических мер на производстве, в учреждениях и быту (например, возведением очистных сооружений; применением спецодежды, очисткой воздуха, воды и продуктов питания; использованием средств противорадиационной защиты).
|
|
Скачать 0.5 Mb.