Вопросы современной педиатрии. 2013 12 (1) 6373)
 Скачать 253.33 Kb.
|
|
Поскольку у детей раннего возраста часто имеется неполный набор клинических симптомов, и у них наиболее высок риск кардиальных осложнений пациентам первых 6 мес жизни с лихорадкой длительностью 5–7 дней и более показаны лабораторные исследования, а при наличии признаков системного воспаления — Эхо-КГ даже в отсутствие других клинических признаков СК. Поражение сердечно-сосудистой системы Наиболее важными прогностически значимым проявлением СК является возможное поражение сердечно-сосудистой системы, которое может определять тяжесть течения заболевания вострой стадии и является ведущей причиной отсроченной заболеваемости и смертности. В острой стадии в патологический процесс могут быть вовлечены перикард, миокард, эндокард, клапанный аппарат и коронарные артерии (КА. Наибольшее значение для прогноза имеет поражение коронарных артерий с образованием коронарных аневризм и высоким риском последующего тромбоза и/или стеноза КА, следствием чего может быть инфаркт миокарда и внезапная сердечная смерть у детей и лиц молодого возраста. Миокардит востром периоде СК встречается часто, причем, по некоторым данным, выраженность патологических изменений в миокарде не совпадает со степенью поражения коронарных артерий [15]. Другие авторы нашли положительную корреляцию между этими показателями. При выполнении Эхо-КГ вострой стадии заболевания у ряда больных регистрируют снижение сократимости миокарда после применения иммуноглобулинов для внутривенного введения сократимость быстро возрастает одновременно с улучшением клинического состояния пациента [32]. Гистологические же изменения миокарда сохраняются спустя многие годы после перенесенного заболевания [15]. Помимо миокардита, к снижению систолической функции и увеличению полостей сердца может привести ишемическое поражение миокарда, обусловленное поражением коронарных артерий. Вовлечение в патологический процесс проводящей системы сердца может сопровождаться нарушениями ритма и проводимости вплоть до развития угрожающих жизни аритмий и летального исхода. Патоморфологически при этом выявляют признаки острого воспаления в синусовом узле и атриовентрику- лярной проводящей системе Поражение клапанного аппарата (вальвулит, дисфункция подклапанного аппарата) также встречается вострой стадии СК. Преимущественно страдает митральный, реже аортальный клапан [15, 34]. Патологическая митральная регургитация вострую фазу болезни чаще обусловлена преходящей ишемической дисфункцией папиллярных мышц или развитием миокардита, реже инфарктом миокарда или вальвулитом [35]. Аортальная регургитация может быть обусловлена как поражением клапана, таки расширением корня аорты, которое может наблюдаться при СК [15, 34]. Чаще регургитация выражена умеренно и быстро исчезает. Редко формируются клапанные пороки, иногда тяжелые, требующие протезирования клапана [34, 35]. Необходимо отличать патологическую регургитацию в клапанных отверстиях от физиологической, которая может регистрироваться в области митрального, трикуспидального клапанов, а также клапана легочной артерии у здоровых детей. В острой стадии СК также встречается перикардит, который характеризуется наличием небольшого количества выпота в полости перикарда [15, Поражение коронарных артерий — наиболее характерный признак СК, являющийся важным диагностическим критерием болезни. Нередко, особенно при неполном синдроме, именно обнаружение аневризм коронарных артерий позволяет распознать эту болезнь, однако в этом случае уже приходится говорить о несвоевременной диагностике. Необходимо стремиться к постановке диагноза и назначению лечения до го дня болезни, чтобы предотвратить образование аневризм, которые появляются в период от го дня до й нед после дебюта заболевания. Эхографически впервые дни (в среднем начиная с го дня болезни [34]) можно выявить такие признаки коронарита, как повышение эхо- генности и утолщение стенок артерий, периваскулярное повышение эхогенности, расширение, неравномерный просвет, извитость коронарных артерий [15]. В дальнейшем возможно постепенное исчезновение описанных изменений или появление аневризм (рис. Аневризмы коронарных артерий образуются у 15–25% детей, не получивших адекватной терапии своевременное лечение высокими дозами ИГВВ значительно снижает этот риск [15, 17, 34]. У 3–9% пациентов аневризмы формируются, несмотря на рано начатое лечение, причем у 1% больных возникают гигантские аневризмы (рис. 7, 8). Исследователями разных стран предпринимаются попытки найти клинические и лабораторные признаки, отражающие степень риска образования аневризм коронарных артерий. Среди факторов риска формирования коронарных аневризм называют лейкоцитоз более 12 10 л, число тромбоцитов менее 350 10 л уровни С-реактивного белка > 3+, гематокрита, альбумина < 3 г/дл; начало заболевания на первом году жизни, мужской пол, низкий уровень натрия в сыворотке крови, повышенную активность матриксной металлопротеиназы, высокое содержание остеопротегерина в сыворотке крови и др. Однако все предлагаемые в настоящее время предикторы не являются достаточно надежными [15, 36, Встречаются 2 варианта дилатационных изменений коронарных артерий аневризмы (локальное расширение сосуда) и расширение КА на большом протяжении без образования аневризм (эктазия). Протяженные аневризмы, распространяющиеся на 1 сегмент КА и более, по-видимому, являются промежуточным вариантом между этими двумя типами дилатационных поражений. Локальное расширение сосуда принято считать аневризмой, если его диаметр в 1,5 раза и более превышает нормальный диаметр этого сегмента артерии, соседнего с расширенным неизмененного участка или больше 2,5 баллов [15]. баллы вычисляют путем деления разности между истинным диаметром коронарных артерий и нормальным значением диаметра данного сегмента КА ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2013/ ТОМ 12/ № определенным по площади поверхности тела пациента) на стандартное отклонение. В соответствии с действующими методическими рекомендациями Американской ассоциации сердца от 2004 г, аневризмы коронарных артерий классифицируют на мелкие (внутренний диаметр менее 5 мм, средние (5–8 мм) и гигантские (более 8 мм) [15]. Недавно была предложена новая классификация аневризм по размеру, основанная на вычислении баллов [38]. В соответствии с предложенной классификацией, мелкими считают аневризмы диаметром от 2,5 до 5 баллов, средними — от 5 до 10, гигантскими — 10 баллов. Эта классификация учитывает антропометрические данные пациента и, по-видимому, лучше отражает степень нарушения гемодинамики у конкретного больного. Максимальный диаметр гигантской аневризмы, описание которой встретилось в литературе, достигали даже 86 мм По форме выделяют мешотчатые (сферические) аневризмы коронарных артерий, у которых осевой и латеральный диаметр приблизительно равны, и веретенообразные, если наблюдается симметричное расширение с постепенным проксимальными дистальным сужением просвета сосуда Поражение некоронарных артерий Синдром Кавасаки — системный васкулит, поражающий экстрапаренхиматозные артерии мышечного типа среднего калибра [17]. Помимо коронарных, могут быть поражены и другие артерии. H. Kato и соавт. при выполнении ангиографии обнаружили у 13 (2,2%) пациентов множественные аневризмы в некоронарных артериях подмышечных, общей и внутренней подвздошной, почечной, подключичной, верхней брыжеечной, внутренней грудной, бедренной. У каждого из этих пациентов имелись множественные гигантские аневризмы коронарных артерий. У 8 из 13 больных при динамическом наблюдении обнаружено исчезновение аневризм некоронарных артерий. У нескольких пациентов в пораженных сосудах развивались обструктивные изменения, однако клинических проявлений регионарной ишемии отмечено не было Инструментальная диагностика поражения сердца и коронарных артерий при синдроме Кавасаки Для выявления поражений сердечно-сосудистой системы при СК используют широкий спектр инструментальных методов. В первую очередь, проводят электрокардиограмму (ЭКГ) и Эхо-КГ как наиболее доступные неинвазивные методы. По показаниям прибегают к чре- спищеводной Эхо-КГ, стресс-тестам, компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, инвазивной рентгеновской коронарной ангиографии, интракоронар- ному ультразвуковому исследованию. ЭКГ является обязательным диагностическим методом, применяемым при первом подозрении на наличие синдрома Кавасаки и неоднократно повторяемым при динамическом наблюдении пациентов. Изменения, обнаруженные при выполнении ЭКГ, могут быть обусловлены поражением КА (коронарит, тромбозы и стенозы КА, поражением проводящей системы сердца, миокардитом, перикардиальным выпотом. Эхо-КГ позволяет оценить состояние миокарда, перикарда, клапанного аппарата и коронарных артерий. При первичном эхокардиографическом исследовании оценивают размеры полостей сердца, показатели систолической функции левого желудочка, наличие и степень регургитации на клапанах, наличие перикардиального выпота. При повторных исследованиях исследуют динамику этих показателей [15]. Особое внимание уделяют исследованию коронарных артерий, поскольку выявление их поражения и оценка динамики обнаруженных изменений имеют большое диагностическое и прогностическое значение и влияют на выбор тактики лечения. ЛЕЧЕНИЕ Лечение синдрома Кавасаки востром периоде болезни Современные принципы лечения СК наиболее подробно изложены в методических рекомендациях Американской ассоциации сердца (2004) [15], Японского общества кровообращения (2005; 2008) [34, 41], Лондонской группы по изучению болезни Кавасаки (2002) [42], а также в отечественных публикациях [30, 35, 43, 44]. Поскольку этиология СК неизвестна, терапия Рис. 7. Три аневризмы правой коронарной артерии у ребенка 6 лет, который перенес синдром Кавасаки в возрасте 1,5 лет Рис. 6. Эхокардиография. Гигантская аневризма проксимального сегмента правой коронарной артерии диаметром 8–10 мм (маркеры) у ребенка, заболевшего синдромом Кавасаки в возрасте 6 лет Рис. 8. Гигантская аневризма проксимального сегмента передней нисходящей артерии у ребенка в возрасте 7 лет Примечание. АО — аорта. Примечание. Коронарография выполнена в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН Примечание. Мультиспиральная компьютерная томография выполнена в отделении лучевой диагностики Первого МГМУ им. ИМ. Сеченова Непрерывное профессиональное образование направлена на модуляцию иммунного ответа и ингибирование активации тромбоцитов для предотвращения образования коронарных аневризм и их тромбоза. В настоящее время в мире общепринята схема лечения острого периода СК: сочетание иммуноглобулина для внутривенного введения в высокой курсовой дозе (2 г на 1 кг массы тела ребенка водной инфузии) и ацетилсалициловой кислоты [15, 45]. Лечение антибиотиками неэффективно. Использование ИГВВ влечении больного с СК приводит к быстрому (через 1–2 сут после введения) снижению температуры тела, улучшению самочувствия и сокращению периода нормализации лабораторных показателей воспалительной активности достоверно уменьшает риск формирования аневризм коронарных артерий. ИГВВ назначают впервые сут болезни, пока не начали формироваться аневризмы коронарных артерий [15, 46, 47]. ИГВВ назначают и после го дня — детям, у которых диагноз не был поставлен ранее, если у них продолжается немотивированная лихорадка или обнаружены коронарные аневризмы, и сохраняются показатели системного воспаления (увеличение СОЭ или концентрации С-реактивного белка) Применение ИГВВ впервые сут болезни снижает риск повреждения коронарных артерий в 5 и более раз [15]. Именно время, прошедшее от начала заболевания до введения ИГВВ, имеет критическое значение для предотвращения поражения КА показано, что в группе пациентов, получивших ИГВВ впервые дней, аневризмы образовались у 6% пациентов в группе, получившей такую же терапию с го пой дни болезни — у 27%; после го дня — у 36% [48]. Собственные данные подтверждают высокую зависимость частоты и тяжести поражения КА от сроков начала лечения у детей, получивших ИГВВ на й день от начала болезни, мелкие коронарные аневризмы образовались у 16,7% пациентов у получивших ИГВВ на й день, число больных с аневризмами составило 22,3% (у 16,7% — мелкие, у 5,6% — аневризмы среднего размера у больных, получивших ИГВВ после го дня, аневризмы образовались в 53,4% случаев (у 26,7% — мелкие, у 17,8% — среднего размера, у 8,9% — гигантские аневризмы). Побочные эффекты ИГВВ: аллергические реакции, редко — понижение артериального давления, веди- ничных случаях может развиться анафилактическая реакция. Основная ошибка при инфузии ИГВВ — нарушение техники введения использование холодного раствора (ниже температуры тела) или пренебрежение рекомендацией о необходимости медленного введения препарата, что может привести к возникновению озноба и гипертермии. Ацетилсалициловая кислота оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее и антиагрегантное действие. Вострой стадии болезни ее назначают 4 раза вдень в суточной дозе 30–100 мг/кг. В США приняты высокие начальные дозы ацетилсалициловой кислоты (80–120 мг/кг в сут, в Японии используют средние дозы (30–50 мг/кг в сут, опасаясь гепатотоксического эффекта [49]. Дозу препарата снижают до 2–5 мг/кг в сут после того, как ребенок не лихорадит на протяжении 48–72 ч, и продолжают лечение в случае отсутствия коронарных изменений в течение 6–8 нед после дебюта болезни, а при наличии коронарных аневризм — длительно, до их исчезновения. В тяжелых случаях, при прогрессирующем расширении коронарных артерий, ацетилсалициловую кислоту применяют в сочетании с другими антитромбо- цитарными препаратами (клопидогрел, дипиридамол), что повышает эффективность подавления активации тромбоцитов. В тех случаях, когда отмечается быстрое увеличение размеров коронарных аневризм, риск тромбоза особенно высок. У таких пациентов рекомендовано использование ацетилсалициловой кислоты в сочетании с гепарином. Пациенты с гигантскими аневризмами относятся к группе наиболее высокого риска развития коронарного тромбоза. Общепринятый антитромботиче- ский режиму них — низкие дозы аспирина с варфари- ном при международном нормализованном отношении 2,0–2,5. Поскольку самая частая причина летальных исходов у пациентов с СК — тромбоз коронарных артерий, антитромботическая терапия занимает важное место в схеме лечения пациентов на всех стадиях заболевания Лечение больных, не отвечающих на начальную терапию Примерно 10–20% больных, несмотря на лечение ИГВВ, имеют резистентную, или повторную, лихорадку. В этом случае рекомендуют повторную инфузию ИГВВ в дозе 2 г/кг. Изучается эффективность использования инфликси- маба и этанерцепта (ингибиторы фактора некроза опухолей, ФНО ) для лечения больных с рефрактерным СК [50, 51]. Применение ингибиторов ФНО представляется патогенетически обоснованным, поскольку повышение содержания ФНО может привести к локальной продукции эластолитических матриксных металлопро- теиназ в коронарных сосудах и образованию аневризм. Уровень ФНО при СК повышен, особенно у больных с поражением коронарных артерий [53]. Тем не менее, по предварительным данными соавт., использование инфликсимаба у резистентных к ИГВВ пациентов не предотвращает поражения КА. Авторы исследования полагают, что более эффективным может оказаться применение инфликсимаба в ранние сроки болезни в качестве стартовой терапии в сочетании с ИГВВ [19]. Исследование безопасности и эффективности такой терапии проводится в настоящее время в США. Существуют данные об успешном применении цикло- спорина у пациентов с СК, резистентных к ИГВВ До настоящего времени нет единой точки зрения о целесообразности применения глюкокортикоидов. Известно, что при СК, в отличие от других системных васкулитов, глюкокортикоиды не оказывают выраженного терапевтического действия. Имеются исследования, свидетельствующие как о положительном, таки об отрицательном влиянии этих препаратов на состояние коронарных артерий при СК. Сторонники применения глюкокортикоидов полагают, что благодаря мощному противовоспалительному и иммуносупрессив- ному эффекту, эти препараты могут уменьшить степень выраженности коронарного васкулита и, следовательно, снизить риск образования аневризм. Однако есть данные о возможности нарушения процессов репарации в стенке КА у больных, получавших глюкокорти- ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2013/ ТОМ 12/ № 1 коиды, что приводит к нарушению регресса аневризм и даже к увеличению их размеров в отдаленном периоде. Вопрос о возможности более тяжелого поражения коронарных артерий вследствие применения глюкокор- тикоидов впервые был поднят Kato и соавт. в 1979 г. В 2010 г. были опубликованы результаты проведенного Brian McCrindle и соавт. ретроспективного исследования, показавшего, что диаметр аневризм КА через 2–3 меси через 1 год после манифестации СК у пациентов, не получавших глюкокортикоиды, уменьшался, ау получавших эти препараты — увеличивался независимо от продолжительности лечения [52]. Кроме того, известно, что применение глюкокортикоидов повышает риск тромбообразования, поэтому есть рекомендации о назначении этих препаратов больным СК одновременно с гепарином В 2007 г. опубликованы результаты многоцентро- вого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования по оценке эффективности пульс-терапии глюкокортикоидами при первичной терапии СК. Авторы считают нецелесообразным добавлять пульс-терапию метилпреднизолоном к стандартной первичной терапии ИГВВ [56, 57]. В действующем руководстве Американской ассоциации сердца рекомендовано ограниченно применять глюкокортикоиды только у детей, у которых 2 и более инфузии ИГВВ были неэффективны [15]. Публикация в 2012 г. статьи Kobayashi и соавт. [58] вновь инициировала обсуждение вопроса о роли глюкокортикоидов в терапии больных с СК. В результате рандомизированного контролируемого исследования авторы показали высокую эффективность их назначения в сочетании с ИГВВ и ацетилсалициловой кислотой в качестве стартовой терапии у больных с тяжелым вариантом СК. Частота поражения КА у пациентов, получавших ИГВВ в сочетании с глюкокортикоидами, составила по отношению кв группе сравнения (ИГВВ без глюкокортикоидов). При лечении больных, резистентных к ИГВВ, до использования иммуносупрессивной терапии необходимо проводить тщательную дифференциальную диагностику для исключения других причин лихорадки (онкопатология, аллергосептический синдром, сепсис). ЗАКЛЮЧЕНИЕ В вопросах диагностики и лечения СК до настоящего времени остается много нерешенных проблем. В разработке тактики стартовой терапии достигнуты большие успехи своевременное впервые сут болезни) применение ИГВВ значительно снижает риск поражения КА. Однако вследствие отсутствия патог- номоничных клинических симптомов и диагностических тестов существует проблема ранней диагностики, особенно при неполном варианте СК, а запоздалое назначение лечения значительно снижает его эффективность. В России своевременная диагностика затруднена еще и вследствие недостаточной информированности об этом заболевании широкого круга врачей. До сих пор недостаточно отработана тактика лечения больных с резистентностью к ИГВВ. В разных странах продолжаются исследования, направленные на поиск этиологического фактора СК, изучение факторов риска поражения КА и разработку оптимальных схем терапии с целью предотвращения тяжелых кардиальных осложнений. Burns J. C. The riddle of Kawasaki disease. |