Стероидные и нестероидные ПВС 2022n. Воспалениеэто комплексный, местный и общий патологический процесс, возникающий в ответ на повреждение или действие патогенного раздражителя ипроявляющийся вреакциях,
 Скачать 3.6 Mb.
|
|
Вопросы для обсуждения: 1. Стероидные противовоспалительные средства 2. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства Воспаление это комплексный, местный и общий патологический процесс, возникающий в ответ на повреждение или действие патогенного раздражителя и проявляющийся в реакциях, направленных на устранение продуктов повреждения, а если возможно, то и агентов (раздражителей), а также приводящий к максимальному для данных условий восстановлению в зоне повреждения. Любое воспаление в своём развитии проходит обязательно через 3 стадии, выраженные в той или иной степени: ✓ альтерацию — повреждение клеток и тканей ✓ экссудацию — выход жидкости и клеток крови из сосудов в ткани ✓ пролиферацию — размножение клеток и разрастание ткани, в результате чего и происходит восстановление целостности ткани Классификация противовоспалительных средств Противовоспалительные средства Стероидные Нестероидные •Системного действия o Гидрокортизон o Преднизолон o Триамцинолон o Дексаметазон •Применяемые местно o Флуоцинолон ацетонид o Флуметазона пивалат o ЦОГ-неселективные o Производные салициловой к-ты (кислота ацетилсалициловая) o Производные пиразолона (фенилбутазон) o Производные антраниловой кислоты (к-та мефенамовая и флефенамовая) – не зарегистрированы в РФ o Производные индолуксусной кислоты (индометацин) o Производные фенилуксусной кислоты (диклофенак натрий) o Производные фенилпропионовой кислоты (ибупрофен) o Производные нафтилпропионовой к-ты (напроксен) o Производные арилпропионовой кислоты (декскетопрофен) o Оксикамы (пироксикам) o ЦОГ-1 селективные o Кислота ацетилсалициловая o ЦОГ-2 преимущественные o Мелоксикам o Нимесулид o Этодолак o ЦОГ-2 специфические, высокоселективные o Целекоксиб o Полмакоксиб o Эторикоксиб Стероидные противовоспалительные средства Кортикостероиды – стероидные гормоны, вырабатывающиеся корой надпочечников. Состоят из 2-х основных групп: глюкокортикоиды (влияют на углеводный, жировой и белковый обмен, катаболизм, иммунный ответ и воспаление) и минералокортикоиды (регулируют реабсорбцию натрия и калия в почечных канальцах) ✓ 1948- Кендалл и Рейхтештейн впервые выделили кортикостероиды из коркового вещества надпочечников ✓ в тот же год американский врач Филип Хенч ввел кортизон больному с ревматическим артритом ✓ 1950 – Кендалл, Рейхштейн и Хенч получили Нобелевскую премию «за открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов» Таде́уш Ре́йхштейн Эдуа́рд Ке́лвин Ке́ндалл Фи́лип Шо́уолтер Хенч СХЕМА БИОСИНТЕЗА СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ *Sara Lerchenfeldt. Pharmacology 7 th edition. ❑ Основными представителями этой группы является кортизол (гидрокортизон). Он же обладает наиболее сильным эффектом. Второй гормон из этой группы – кортикостерон (его синтезируется в 10 раз меньше). Роль остальных ГКС (кортизоН, 11-дезоксикортизол, 11-дегидрокортикостерон) незначительна. Место выработки ✓ Секретируются пучковой зоной коркового вещества надпочечников. Особенности секреции ✓ Секреция ГКС происходит непрерывно с суточной ритмичностью: максимальная секреция наблюдается в период с 6 до 8 часов утра, минимальная – в период с 18 часов до 2-3 ночи. Эффекты ГКС Геномные (отсроченные ) Негеномные (немедленные) Молекулярный механизм геномного действия кортикостероидов: ➢ Из кровотока глюкокортикоид, например кортизол, свободно проникает в клетку. Здесь он может депонироваться в виде кортизона. ➢ Внутриклеточный рецептор (ГК рецептор, ГКР) в неактивном состоянии связан со стабилизирующими белками (шаперонными молекулами), включая белки теплового шока 90,70,23 (Hsp90,70,23) и иммунофиллины (FKBP51,52, Cyp44,55, PP5). ➢ После связывания с глюкокортикоидом, цитоплазматический ГК рецептор фосфорилируется (P), диссоциирует от дополнительных белков и в виде димера через ядерный поровый комплекс перемещается в ядро. ➢ В ядре ГКР может усиливать или подавлять транскрипцию генов-мишеней тремя путями: 1. Выступая в качестве самостоятельного фактора транскрипции - путем прямого связывания со специальными участками ДНК – элементами глюкокортикоидного ответа (ЭГО); ЭГО делятся на два типа. При взаимодействии ГКР с простыми («позитивными») инициируется процесс транскрипции гена. При связывании с отрицательными («негативными», на схеме: -ЭГО) участками процесс транскрипции какого-либо гена, наоборот, прекращается. 2. ГКР, также, может непосредственно связываться с различными факторами транскрипции (ФТ), например, подавление воспаления при таких заболеваниях, как астма и ХОБЛ, происходит за счет связывания ГКР с провоспалительными факторами транскрипции, такими как активаторный белок-1 (AP-1), ядерный фактор-каппа B (NF-κB). 3. Кроме того, ГРК может действовать комбинированным способом. ➢ В результате вышеперечисленного либо активируется, либо угнетается транскрипция мРНК. ➢ При активации, полученная мРНК экспортируется в цитоплазму для производства белка, который вызывает окончательный гормональный ответ. ➢ При угнетении транскрипции прекращается производство белка в клетке. Сокращения: P - фосфор; ЭГО - элемент глюкокортикоидного ответа; -ЭГО – негативный элемент глюкокортикоидного ответа; АБТ – аппарат базальной транскрипции; ТСП – ТАТА- связывающий белок; ФТ – фактор транскрипции; ТАТ – тирозин аминотрансфераза, СДГ – серин дегидрогеназа; ФЕП – фосфоенол пируват; IL – интерлейкин; IkB – ингибитор ядерного фактора транскрипции kB; VEGF – фактор роста эндотелия сосудов; ФНО – фактор некроза опухоли; IFNy – интерферон гамма; ЦОГ-2 – циклооксигеназа 2 типа. Молекулярные механизмы негеномного действия кортикостероидов: ➢ После введения высоких доз ГКС в течение первых минут реализуются негеномные эффекты ГКС. ➢ Это обосновано наличием мембранных рецепторов глюкокортикоидов (ГКР) на поверхности клеток и цитозольных рецепторов внутри их. ➢ Также, ГКС могут оказывать супрессивное действие через Т-клеточный рецепторный белковый комплекс мембраны (TCR). ➢ Кроме того, обнаружены митохондриальные ГР, при воздействии на которые инициируется процесс апоптоза. ➢ ГК влияют практически на все типы клеток, благодаря повсеместной экспрессии ГКР: ❑ Во время воспалительной реакции ГК подавляют экспрессию молекул адгезии, роллинга и экстравазации нейтрофилов. ❑ Кроме того, ГК вызывают выделение аннексина-1, который вызывает апоптоз нейтрофилов в месте воспаления. ❑ Длительное воздействие ГК заставляет макрофаги(МФ) претерпевать изменения, в ходе которых МФ прекращают выделять провоспалительные цитокины. Вместо этого они начинают активно производить противовоспалительный IL-10, а также оказывать повышенную фагоцитарную активность для ужаления апоптотических клеток и ускорения заживления тканей. ❑ ГК также действуют на Т-клетки в очаге воспаления, блокируя выработку цитокинов и индуцируя их апоптоз. ➢ Сокращение продукции арахидоновой кислоты реализуется за счет ингибирования эпидермального фактора роста (EGF)., при этом происходит фосфорилирование липокортина-1, который в последствии ингибирует фосфолипазу А2. Противовоспалительное действие ГК Геномный механизм: ✓ Торможение экспрессии генов ЦОГ-2 ✓ Торможение экспрессии молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов (нарушается проникновение нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления) ✓ Торможение транскрипции генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1-6, ИЛ-8, ФНО-альфа) и их рецепторов. ✓ Ингибирование транскрипции генов металлопротеаз (коллагеназа, эластаза) – угнетение воспалительного повреждения тканей. Внегеномный механизм: ✓ Индукция синтеза липокортина-1, угнетающего активность ФЛА2 - подавление всего каскада арахидоновой кислоты. ✓ Стабилизация лизосомальных и цитоплазматических мембран лейкоцитов – снижение выброса провоспалительных цитокинов *Sara Lerchenfeldt. Pharmacology 7 th edition. ЭФФЕКТЫ ГКС 1. Противовоспалительный 2. Противоаллергический 3. Иммуносупрессивный 4. Противошоковый 5. Пермиссивный Показания к применению ГКС В пульмонологии ➢ БА (в т.ч. в/в при обострениях среднетяжелой, тяжелой степени), ХОБЛ, стенозирующий ларинготрахеит. В отоларингологии ➢ АР, вазомоторный ринит, полипы в носу. В офтальмологии ➢ Аллергические заболевания глаз (дерматит век, блефарит, коньюнктивит и кератоконьюнктивит); воспалительные заболевание переднего отдела глаза при отсутствии нарушения целостности эпителия роговицы (блефарит, коньюнктивит, кератоконьюнктивит) ➢ Термический и химические ожоги глаз (после полной эптелизации дефектов роговицы) ➢ Повреждения роговицы после инородного тела (после полной эптелизации дефектов роговицы) В дерматологии ➢ Дерматиты, экзема, псориаз, крапивница, зуд, красный плоский лишай, ожоги, многоформная эритема, опрелость, почесуха В травматологии ➢ Артриты, бурситы, тендосиновиты, тендиниты, перитендиниты, подагра, артрозы, водянка суставов, блокада суставов В гастроэнтерологии ➢ ВЗК (НЯК, болезнь Крона) ➢ Геморрой, анальные трещины, проктит Ревматология, нефрология ➢ Первичная и вторичная надпочечниковые недостаточности, врожденная гиперплазия надпочечников, хронический и подострый тиреоидит, гиперкальциемия на фоне онкологии ➢ Псориатический артрит, ревматоидный артрит, анкилорзирующий спондилит, ➢ Системная красная волчанка, дерматомиозит и др. системные заболевания соединительной ткани Трансплантация органов Влияние ГКС на обмен веществ ВИД ОБМЕНА ВЛИЯНИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Углеводный ➢ Снижение утилизацию глюкозы тканями ➢ Снижают чувствительность тканей к инсулину ➢ Стимулируют синтез гликогена ➢ Стимулируют глюконеогенез в печени ➢ Вызывают гипергликемию Развитие стероидного диабета, глюкозурия, мышечное истощение Белковый ➢ Снижают проницаемость клеточных мембран для аминокислот ➢ Тормозят синтез белков и стимулируют их распад ➢ Независимо от катаболического эффекта стимулируют синтез белков в печени ➢ Вызывают высвобождение аминокислот из периферических тканей (мышечной и лимфоидной) за счет усиления катаболизма белков Иммуносупрессия Мышечная слабость Атрофия кожи в месте применения Стрии Ломкость капилляров Плохое заживление ран Жировой ➢ Стимулируют распад жиров и тормозят их синтез ➢ Вызывают гиперлипидемию и гиперхолестеринемию ➢ Стимулируют аппетит со стремлением к потреблению жира (ингибирование синтеза эндогенного анориксегена лептина) Перераспределение жира (Кушинг) Повышение аппетита Прогрессирование атеросклероза Минеральный обмен и влияние на костную ткань ➢ Угнетают образование и активность остеобластов (тормозят остеогенез) ➢ Стимулируют образование остеокластов (усиливают остеолиз) ➢ Угнетают всасывание кальция в ЖКТ ➢ Угнетают реабсорбцию кальция в почках ➢ Угнетают эффекты кальцитонина и компенсаторно увеличивают секрецию паратгормона ➢ Способствуют задержке натрия и воды, гипокалиемии Задержка роста у детей Остеопороз, переломы Мочекаменная болезнь Периферические отеки Повышение АД Нарушение ритма сердца (гипокалиемия) Основные побочные эффекты и противопоказания Побочные эффекты: • Ятрогенный синдром Иценко-Кушинга (см.изображение) • Атрофия кожи, мышц (катаболизм белков) • Острые стероидные язвы ЖКТ (ульцерогенное действие) • Стероидный сахарный диабет (стимуляция глюконеогенеза) • Отеки (наличие минералокортикоидного компонента, задержка натрия) • Повышение АД • Склонность к переломам костей (катаболическое действие) • Угнетение иммунитета ( снижение синтеза АТ) • Атрофия коры надпочечников (компенсаторно на введение экзогенного гормона) • У детей: нарушение роста (катаболизм костной ткани) Противопоказания: • Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки Сахарный диабет • Гипертоническая болезнь • Синдром Иценко-Кушинга • Сердечная недостаточность • Острые инфекционные заболевания *Rang&Dale`s Pharmacology 8 th edition Показатели, требующие постоянного контроля при приеме ГКС 1. Масса тела 2. Артериальное давление 3. Уровень глюкозы в сыворотке крови и моче 4. Электролитный состав плазмы крови (калий) 5. Состояние ЖКТ и костно-мышечной системы Механизм развития вторичной надпочечниковой недостаточности при использовании ГКС ❑ При назначении сравнительно высоких доз экзогенных ГКС происходит подавление работы гипоталамо- гипофизарной системы – прекращается выделение кортикотропина, не вырабатывается АКТГ, вследствие чего развивается атрофия коры надпочечников. ❑ Когда терапия прекращается (особенно при резкой отмене ГКС) – быстро восстанавливается работа ГГ системы, однако надпочечники больше не могут синтезировать собственный кортизол, вследствие чего развивается классическая симптоматика надпочечниковой недостаточности: ✓ Усталость, тошнота, диарея, мышечная слабость, потеря веса, гипогликемия, раздражительность/депрессия. Факторы риска угнетения ГГ системы: 1. Доза при пересчете на преднизолон более 5 мг/сут 2. Длительность курса более 10 дней 3. Время приема без учета суточного ритма 4. Непрерывная схема приема ГКС 5. Использование фторированных ГКС продолжительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) Профилактика: ✓ Использование ГКС в суточном ритме (утренние часы) и использование прерывистых схем ✓ Постепенность отмены ГКС – снижаем доза раз в 2-5 дней на 2,5-5 мг (в пересчёте на преднизолон) или 10% от принимаемой дозы Виды глюкокортикоидной терапии 1. Заместительная (восполнение недостатка ГК при недостаточности надпочечников) 2. Супрессивная (при андрогенитальном синдроме – с целью стимуляции АКТГ и снижения избыточной секреции андрогенов напочечниками) 3. Фармакодинамическая (используем терапевтические (внеметаболические) эффекты ГК при различных заболеваниях) ➢ Интенсивная (пульс-терапия) – внутривенное введение больших доз (>1 г в сутки)с целью неотложной терапии острых состояний ➢ Курсовая – в течение нескольких дней\недель\месяцев внутрь (в/м) ➢ Долговременная – для лечения хронических заболеваний неопределенно долго, внутрь. Схемы терапии: 1. Непрерывная - ежедневный прием 2. Альтернирующая – каждые 48 часов 3. Интермиттирующая – короткие курсы по 3-4 дня с 4-х дневными перерывами Классификация глюкокортикоидов I. Аналоги естественных гормонов (природные) (гидрокортизон) II. Синтетические производные гидрокортизона (преднизолон, метилпреднизолон) 1. Негалогенизированные (метилпреднизолон, преднизолон, будесонид); 2. Галогенизированные: a) Фторированные (моно – клобетазол, бетаметазон, дексаметазон, триамцинолоне; ди – флуметазон, флуоцинолона ацетонид; три – флутиказон, флутиказона фуроат); b) Хлорированные (моно – алклометазон, беклометазон; ди – мометазон). Биогенные препараты гормонов обладают глюкокортикоидной и небольшой минералокортикоидной активностью, поэтому вызывают задержку солей и воды в организме (гидрокортизон). В настоящее время применяются синтетические гормональные препараты, имеющие только глюкокортикоидную активность. ГКС по способам назначения ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ Для системного применения Метилпреднизолон Для местного применения Метилпреднизолона ацепонат Будесонид* Хлорированные ГКС Клобетазол Ди- и трифторирванные ГКС И системное и местное применение Гидрокортизон Преднизолон Бетаметазон Дексаметазон Триамцинолон Стероидные противовоспалительные средства I. СИСТЕМНЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ: 1. Короткого действия: гидрокортизон 2. Средней длительности действия: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолофлут 3. Длительного действия: дексаметазон, бетаметазон. II. ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ: 1. Ингаляционные: флутиказон, будесонид, беклометазон 2. Интраназальные: мометазон 3. Топические глюкокортикостероиды: метилпреднизолона ацепонат, флуоцинолона ацетонид, флуметазон, флуокортолон, клобетазол, алклометазон. *Литвиненко А.В. Укр. пульмонол. ж. 2014, 1, с.60-64 Нестероидные противовоспалительные средства Нестероидные противовоспалительные препараты — группа лекарственных средств, обладающих обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим эффектом. Основное фармакологическое действие НПВП связано с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ). НПВС - наиболее часто применяемые препараты ✓ В США, 70% пациентов старше 65 лет принимают НПВП не реже 1 раза в неделю ✓ В США, ежегодно выписывается более 100 млн. рецептов на НПВП ✓ В США, в 2001 г., на покупку НПВП было затрачено более 5 млрд. $ ✓ В России, ежегодно продается более 110 млн. упаковок различных НПВП ✓ 82% врачей общей практики и 84% врачей-ревматологов – назначают НПВП ✓ 97% врачей считают НПВП важными или очень важными препаратами для лечения пациентов с заболеваниями суставов и позвоночника НПВП - основное патогенетическое средство лечения острой и хронической боли, связанной с тканевым повреждением и воспалением Только для НПВП характерно сочетание противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих свойств, что перекрывает весь спектр основных симптомов ревматических и других заболеваний суставов и позвоночника David H. Метаболизм арахидоновой кислоты *Grzegorz W. Przybyła CL. Exp. Pharm. And Phys. 2021. V. 48; 1. Циклооксигеназы являются частью бифункционального фермента простагландин-эндопероксид-H-синтазы (PGHS), который вместе с пероксидазой (POX) превращает арахидоновую кислоту в простагландин H 2 (PGH 2 ), который подвергается дальнейшей трансформации различными тканевыми ферментами в простагландины D (PGD 2 ), E (PGE 2 ) и F (PGF 2 ), простациклин (PGI 2 ) и тромбоксаны A 2 и B 2 (TXA 2 и TXB 2 , соответственно). Эти производные липидов оказывают широкий спектр эффектов на человеческий организм. Рецепторы к простагландинам • D (к простагландину D) – вазодилатация, расслабление мышц ЖКТ и матки, подавление агрегации тромбоцитов, созревание тучных клеток • E (к простагландину E) – расслабление сосудов, подавление секреции соляной кислоты, увеличение – слизи, сокращение мышц кишечника, лихорадка, гипералгезия, сокращение матки • F (к простагландину F) – сокращения матки, блокада оттока внутриглазной жидкости • I (к простагландину I) – вазодилатация, подавление агрегации тромбоцитов, расслабление матки, высвобождение ренина, натрийурез • T (к тромбоксану А2) – вазоконстрикция, агрегация тромбоцитов, бронхоконстрикция Подтипы ЦОГ Неизбирательные ингибиторы ЦОГ (кислота ацетилсалициловая, индометацин, пироксикам, диклофенак-натрий, ибупрофен) Избирательные ингибиторы ЦОГ 1 (кислота ацетилсалицилов ая в малых дозах) ЦОГ 1 (продуцируетс я в нормальных условиях) Избирательные ингибиторы ЦОГ 2 (целекоксиб) ЦОГ 2 (продукция в значительной части индуцируется воспалением) - - - - Впервые циклооксигеназа, а именно ЦОГ-1 была выделена в 1977 году из везикулярных желез овцы. Спустя десятилетие три отдельные группы ученых идентифицировали новый фермент – ЦОГ-2. В ходе появления и изучения НПВП было выявлено, что они осуществляют жаропонижающее действие за счет ингибирования индуцированного липополисахаридом (ЛПС) фермента ЦОГ-2, экспрессируемого в эндотелиальных клетках гипоталамуса, где он вызывает гипертермию, опосредованную PGE 2 . Однако такой взаимосвязи не наблюдалось при действии парацетамола. В 2002 году Chandrasekharan и др. открыли третью циклооксигеназу (ЦОГ-3) у собак и предположили, что именно она может играть основную роль в жаропонижающем эффекте этого вещества. Подтипы ЦОГ ❑ Изначально существовала общая идея о том, что ЦОГ-1 синтезируется в тканях, действуя как защитный фермент, тогда как ЦОГ-2 является индуцированным ферментом, секретирующийся только при воспалении. ❑ Однако на данный момент доказано, что ЦОГ-2 в норме присутствует в большом количестве органов, включая мозг, легкие, тимус, кишечник (где ее роль до конца не изучена) и почки (регулирует функцию и кровоток). В частности, с этим связано возникновение патологических эффектов селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибы) на ССС. ❑ Также, индуцированная форма ЦОГ-2 активно синтезируется в очагах воспаления и злокачественных новообразованиях (участвуя в пролиферации, ангиогенезе и метастазировании опухоли). *T. D. Warner. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 96: 7563 (1999) *Lippincott. Illustrated reviews. Pharmacology 2019 Классификация НПВС по селективности в отношении подтипов ЦОГ 1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота в дозе до 300мг ) 2. Неселективные НПВС: 1) Преимущественные ЦОГ-1 ингибиторы (кеторолак>АСК ( стандартная дозировка более 500 мг ) >кетопрофен >индометацин >напроксен >ибупрофен) 2) Преимущественные ЦОГ-2 ингибиторы (этодолак> оксикамы>пироксикам> диклофенак) 3. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид<коксибы) 4. Вещества с неустановленным механизмом действия (парацетамол, метамизол) Классификация НПВС по химической структуре Группа Препарат ПРОИЗВОДНЫЕ САЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ➢ ацетилсалициловая кислота ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОНА ➢ метамизол натрия ➢ фенилбутазон ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ➢ индометацин ➢ этодолак ПРОИЗВОДНЫЕ ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ ➢ ибупрофен ➢ напроксен ➢ кетопрофен ➢ флурбипрофен ➢ декскетопрофен ОКСИКАМЫ ➢ пироксикам ➢ мелоксикам ➢ лорноксикам ➢ теноксикам ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ➢ диклофенак ➢ ацеклофенак ➢ амтолметин гуацил КОКСИБЫ ➢ целекоксиб ➢ эторикоксиб СУЛЬФОНАНИЛИДЫ ➢ нимесулид Общие показания к применению НПВС 1. Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани 2. Травмы и иные состояния, сопровождающиеся болью, вызванной повреждением или острым воспалением, в т.ч. при стоматологических заболеваниях. 3. Послеоперационная боль. 4. Почечная и желчная колика. 5. Головная боль напряжения и мигрень. 6. Онкологические заболевания (как компонент обезболивающей терапии). 7. Гинекологические заболевания, дисменорея Неблагоприятные явления, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов 1. Снижение синтеза «цитопротективных» простагландинов. • Блокада ЦОГ-1 приводит к уменьшению синтеза «цитопротективных» ПГ в слизистой желудка и кишечника, увеличению ее проницаемости, в связи с этим проявляется ульцерогенное действие, повышается риск обострения ВЗК (НЯК и болезнь Крона) • Подавление синтеза ПГЕ2 и простациклина (ЦОГ1- и ЦОГ2-зависимый процесс) приводит к тому, что НПВП могут нарушать функцию почек (НПВП-нефропатия), так как благодаря этим веществам регулируется тонус почечных артериол, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), а также экскреция соли и воды в почечных канальцах • Кроме того, все НПВП способны оказывать негативное действие на артериальное давление (в т.ч. коксибы). Это связано с блокадой ЦОГ-2 и снижением синтеза ПГЕ-2 и простациклина (ПЦ). В ткани почек экспрессия ЦОГ-2 происходит в ответ на повышение системного АД, а усиление синтеза ПГЕ2 и ПЦ в этой ситуации является элементом естественного контроля, препятствующего развитию стойкой артериальной гипертензии (АГ). НПВП, блокируя этот защитный механизм, оказывают прогипертензивное действие. Неблагоприятные явления, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов 2. Тромбоэмболические осложнения (ТХА2) • НПВП способны повышать риск развития сосудистых тромбозов, что связано с подавлением ЦОГ-2- зависимого синтеза простациклина клетками сосудистого эндотелия. • Также, некоторые НПВП (ибупрофен, напроксен, индометацин) могут конкурировать с ацетилсалициловой кислотой за связывание с активным центром ЦОГ-1 и снижать его антиагрегантный эффект. Однако взаимодействия кетопрофена, целекоксиба и мелоксикама с аспирином не отмечено. Неблагоприятные явления, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов 3. Бронхоспазм у больных бронхиальной астмой. • Термин “аспириновая астма” используется для обозначения клинико-патогенетического варианта, когда одним из бронхоконстрикторных факторов у больного являются НПВП, в том числе и ацетилсалициловая кислота. Аспириновая астма, как правило, складывается из триады симптомов: полипозный риносинусит, приступы удушья и непереносимость НПВП. • Среди различных медиаторов, вызывающих сокращение гладких мышц бронхов, наиболее важное значение имеют цистеиновые лейкотриены, они также могут вызывать отек и гиперреактивность бронхов. Считается, что при блокировании циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, начинает превалировать липооксигеназный путь с избыточной выработкой лейкотриенов. Неблагоприятные явления, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов 4. Лекарственно-индуцированная (абузусная) головная боль. • ЛИГБ – головная боль возникающая в течение 15 или более дней в месяц , которое развивается из-за регулярного и/или чрезмерного приема лекарств при острой или симптоматической головной боли (использование ≥10 дней в месяц или ≥ 15 дней в месяц) в течение более 3 месяцев. Механизмы данного явления до сих пор не до конца понятны, предполагается, что при чрезмерном употреблении анальгетиков приводит к повышенной возбудимости нейронов с повышенной реакцией на стимуляцию. Кроме того, при ЛИГБ происходят структурные, функциональные и метаболические изменения в головном мозге. Общие противопоказания • Язвенная болезнь ЖКТ • Тяжелые нарушения функции печени и почек • Нарушение кроветворения • Бронхиальная астма • Индивидуальная непереносимость Дополнительные сведения о некоторых НПВС • Производные салициловой кислоты (АСК) • Помимо общих показаний применяется при ИБС, состояниях, связанных с высоким риском тромбообразования, воспалительных заболеваниях сосудов (тромбофлебит, артериит). • Побочные эффекты: Диспепсические расстройства, ульцерогенное действие, поражение печени и почек, аллергические реакции, гипервентиляция, гипокоагуляция • Противопоказания: эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, гиперацидные гастриты, исходная гипокоагуляция, бронхиальная астма, дети до 12 лет, беременность. • Производные индолуксусной кислоты (индометацин) • По выраженности всех эффектов примерно в 200 раз превосходят ацетилсалициловую кислоту. Из дополнительных показаний – острая подагра. Очень токсичные. Выраженное ульцерогенное действие, нарушение зрения, психические расстройства, подавление кроветворения. Противопоказаны при ЯБЖ и 12ПК, психических заболеваниях, эпилепсии, паркинсонизме. • Производные фенилуксусной кислоты (диклофенак, ацеклофенак) • Обладают выраженной противовоспалительной активностью (уступает индометацину). Побочные эффекты редки. Широта действия значительная. Дополнительные сведения о некоторых НПВС • Производные фенилпропионовой кислоты (Ибупрофен) • Уступает по всем эффектам диклофенаку, но широта действия значительная, а побочные эффекты еще реже. Применяется в качестве антипиретика у детей. • Производные нафтилпропионовой кислоты (Напроксен) • Уступает по противовоспалительному эффекту диклофенаку, обладает выраженным анальгетическим эффектом, переносится хорошо. • Оксикамы (пироксикам) • Выраженное противовоспалительное действие, низкая токсичность. Может вызывать диспепсию, головокружения. • Нимесулид, Набуметон • Побочные эффекты редки. Обладает антиоксидантной активностью. • Целекоксиб • Выраженное противовоспалительное действие. Не вызывает нарушения агрегации тромбоцитов. Ульцерогенное действие слабое. Нефротоксическое действие. Длительность действия некоторых НПВС *РАЦИОНАЛЬНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ. 2018 г. Клинические рекомендации. Ассоциация ревматологов России, Российское общество по изучению боли, Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Российское научное медицинское общество терапевтов, Ассоциация травматологов-ортопедов России, Российская ассоциация паллиативной медицины. ПАРАЦЕТАМОЛ ➢ Парацетамол обладает жаропонижающим и болеутоляющим действием. ➢ Точный механизм действия этого препарата в настоящее время полностью не изучен. ➢ Слабо ингибирует циклооксигеназу в периферических тканях и, следовательно, в терапевтических дозах не оказывает периферического противовоспалительного действия – не вызывает повреждений слизистой оболочки ЖКТ. ➢ Одна из теорий заключается в том, что ацетаминофен увеличивает болевой порог, ингибируя ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в ЦНС, которые участвуют в синтезе простагландинов. ➢ Также предполагалось, что ацетаминофен избирательно блокирует вариантный тип фермента ЦОГ, который является уникальным среди известных вариантов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 - ЦОГ-3*. Жаропонижающее действие ацетаминофена, вероятно, связано с прямым действием на центры регуляции тепла в головном мозге, что приводит к периферической вазодилатации, потоотделению и потере тепла тела. *ЦОГ-3 чувствительный к парацетамолу у собак, в человеческом организме ведет себя иначе. Тем не менее, аналог ЦОГ-3 собак присутствует у человека и грызунов, главным образом в центральной нервной системе (ЦНС). ЦОГ-3 не обладает циклооксигеназной активностью. (Botting R, Ayoub SS. COX-3 and the mechanism of action of paracetamol/acetaminophen. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.2005;72(2):85-87) *Grzegorz W. Przybyła CL. Exp. Pharm. And Phys. 2021. V. 48; 1. Предположительный механизм действия парацетамола на ЦНС и печень Samir S Ayoub (2021): Paracetamol (acetaminophen): A familiar drug with an unexplained mechanism of action, Temperature, DOI: 10.1080/23328940.2021.1886392 Схематическое представление преобладающих теорий о механизмах фармакологического действия парацетамола ПАРАЦЕТАМОЛ Показания: ▪ Болевой синдром слабой и умеренной выраженности: артралгия, миалгия, невралгия, мигрень, зубная, головная боль, альгодисменорея, бол при травмах и ожогах. ▪ Жаропонижающее средство при ОРЗ и других инфекционно-воспалительных заболеваниях. Противопоказания: ▪ Непереносимость; ▪ Тяжелые нарушения функции печени и почек; ✓ Может использоваться при беременности и грудном вскармливании (с осторожностью). ❖ Максимальная суточная доза – 4г. Метаболизируется в печени 3-мя путями: ➢ конъюгация с глюкуронидом, ➢ конъюгация с сульфатом, ➢ окисления через ферментный путь цитохрома P450, в основном CYP2E1, с образованием токсичного метаболита (N- ацетил-п- бензохинонимин или NAPQI). ❑ В терапевтических дозах парацетамол безопасен. В обычных дозах NAPQI быстро конъюгируется с глутатионом и впоследствии метаболизируется с образованием конъюгатов цистеина и меркаптуровой кислоты. ❑ Высокие дозы парацетамола (передозировки) могут привести к некрозу печени из-за истощения запасов глутатиона и связывания NAPQI с клетками печени. ❑ Вышеупомянутое повреждение печени можно предотвратить ранним введением сульфгидрильных соединений, например, метионина и N-ацетилцистеина. Нестероидные противовоспалительные средства. Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 Коксибы (целекоксиб, полмакоксиб, эторикоксиб) Механизм действия, особенности фармакодинамики и фармакокинетики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения КОКСИБЫ ( СOX -2 I nhi b itors COXIBs) Идея создания коксибов (1999 г) – уменьшение гастропатий Селективность связана с уникальной стереометрической структурой молекул. Их отличает наличие ригидной боковой цепи, способной проникать внутрь гидрофильной боковой полости молекулы ЦОГ-2 и тем самым неконкурентно блокировать активный центр этого изофермента. Основной проблемой, которая возникает при длительном использовании средних и высоких терапевтических доз любых неселективных НПВП (а именно при этом режиме можно достичь не только обезболивающего, но именно противовоспалительного эффекта) является риск осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта Целекоксиб • Показания: Остеоартрит Ревматоидный артрит Анкилозирующий спондилит Болевой синдром Первичная дисменорея Целекоксиб Побочные эффекты • Тромбоэмболия, ИБС, стенокардия, обострение артериальной гипертензии • Нефротоксичность • Гепатотоксичность • Бронхоспазм • Гипертензия Противопоказания • Гиперчувствительность • Беременность > 30 недель СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ЦОГ-2 Ингибирование синтеза простациклина в сосудах и отсутствие действия на синтез тромбоксана в тромбоцитах Дисбаланс простаноидов Протромботическое состояние Повышенный риск тромбоэмболических сердечно-сосудистых событий Сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ-2 Оригинальная статья опубликована на сайте РМЖ (Русский медицинский журнал): https://www.rmj.ru/articles/revmatologiya/Racionalynoe_ispolyzovanie_nesteroidnyh_protivovospalitelynyh_preparatov_u_ bolynyh_revmatoidnym_artritom_s_tochki_zreniya_serdechno-sosudistoy_bezopasnosti/#ixzz7e7o02YWZ • «Кризис коксибов» объединенный анализ данных компании «Мерк» за 2003 г. демонстрировал повышенный относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений при приеме Виокса (рофекоксиб) в сравнении с плацебо и напроксеном и отсутствие его в сравнении с неселективными НПВП • Меморандум FDA по НПВП (2005): имеющиеся научные данные не позволяют с точностью утверждать, что селективные ЦОГ-2 ингибиторы (коксибы) имеют более высокий риск тромботических осложнений, чем неселективные НПВП • Официальное сообщение FDA по безопасности (2015): FDA жестко стоит на позиции о том, что повышенный КВ-риск – это класс-эффект всех НПВП (селективных и неселективных). КВ-риск повышается с увеличением дозы и продолжительности приема НПВП Для целекоксиба, помимо хорошо доказанного ЦОГ- 2 зависимого механизма антипролиферативного действия, in vitro показан также и ЦОГ-2- независимый механизм подавления роста опухолевых клеток, связанный с блокадой клеточного цикла и подавлением синтеза ДНК Ряд фармакологических эффектов, определяющих антипролиферативное и проапоптозное действие целекоксиба могут считаться специфическими для этого препарата (в отличие от других коксибов) В США (в РФ нет таких клинических рекомендаций) целекоксиб используется для профилактики рака толстой кишки |