|
|
клиническая фармакология презентация. Возрастные аспекты клинической фармакологии. Особенности параметров фк в пожилом и старческом возрасте. Влияние лс на плод и новорожденного
Возрастные аспекты клинической фармакологии.Особенности параметров ФК в пожилом и старческом возрасте.Влияние ЛС на плод и новорожденного. - Особенности всасывания ЛС у пожилых людей. С возрастом отмечают прогрессирующую гипокинезию желудка и кишечника, уменьшение всасывающей поверхности кишечника, снижение скорости кровотока в мезентериальных сосудах. Снижение эвакуаторной функции желудка приводит к более медленному опорожнению желудочного содержимого и соответственно к более медленному всасыванию в тонкой кишке. Особое значение это имеет при использовании ЛС с коротким периодом полувыведения и кислотолабильных ЛС. Снижение скорости абсорбции может быть обусловлено также атрофическими изменениями слизистой оболочки, снижением секреторной функции и кровотока в пищеварительном тракте.
- В большинстве случаев при коррекции дозы ЛС с учётом изменения фармакокинетических параметров необходимо анализировать дополнительные данные о чувствительности к ЛС. Кроме его концентрации в месте действия величина эффекта ЛС зависит от количества рецепторов в эффекторном органе, способности клеток к ответу при связывании молекулы ЛС с рецептором, к контррегулирующим процессам, которые сохраняют функциональное равновесие. Таким образом, вместе с изменением фармакокинетических параметров у пожилых необходимо учитывать и изменение фармакодинемических характеристик. Изменение чувствительности к препарату предполагает коррекцию плазменного уровня ЛС. Возрастные изменения фармакодинамических параметров также включают изменения гомеостатических механизмов.
Особенности параметров ФК в пожилом и старческом возрасте. - У пожилых лиц часто (в 50% случаев) отмечают ахлоргидрию, при этом может изменяться растворимость и степень ионизации ЛС (например, СГ, антибиотиков). Хотя это прямого влияния на абсорбцию не оказывает, так как всасывание происходит преимущественно в тонком кишечнике, но снижение кислотности может обусловливать уменьшение растворимости некоторых ЛС, например, тетрациклинов, что опосредованно снижает их биодоступность. Особенно это может касаться препаратов, от которых ожидают быстрого начала действия (типа аналгезирующих и снотворных средств). Абсорбция большинства ЛС, проникающих посредством диффузии, остаётся практически не изменённой в пожилом возрасте, тогда как уровень абсорбции препаратов, всасывающихся путём активного транспорта (кальций, железо, витамины и др.), может быть снижен.
- Пресистемный метаболизм в слизистой оболочке кишечника и в печени может сильно повлиять на биодоступность некоторых препаратов. Такие лекарства имеют высокий коэффициент очищения в печени (обычно >70%), и это ограничивает биодоступность данных ЛС приблизительно до 30%. Исследования показали, что биодоступ-
- ность лидокаина, верапамила и лабеталола увеличивается у лиц старшего возраста и зависит от повышенного печёночного клиренса в ходе метаболизма первичного прохождения.
- Биодоступность также можно регулировать пресистемным метаболизмом при участии цитохрома P-450 3A4 тонкой кишки и гликопротеина-Р, белка-переносчика, расположенного на апикальной части поверхностного столбчатого эпителия тонкой кишки и других тканей. Исследование печени и проксимальных образцов тонкой кишки у хирургических пациентов открыло гораздо более высокое содержание и CYP3A4 и гликопротеина-Р в энтероцитах, выделенных из слизистой двенадцатиперстной или тонкой кишки, чем в парных образцах ткани печени. Высокое содержание гликопротеина-Р на апикальной поверхности энтероцитов поддерживает теорию о том, что белок-переносчик может работать вместе с CYP3A4 для контроля пероральной биодоступности ЛС. Ограниченные данные не подтверждают влияние возраста на функции гликопротеина-Р. Биодоступность циклоспорина, субстрата CYP3A4, не зависела от возраста в группе уремических больных. Грейпфрутовый сок, ингибитор интестинальной экспрессии белка CYP3A, усиливает биодоступность фелодипина у пожилых лиц (в возрасте 70-83 лет) с 2,9-кратным увеличением средней AUC и 4-кратным усилением Cmax. Это позволяет предположить, что пресистемная активность CYP3A4 сохраняет свою роль в ограничении биодоступности таких веществ, как фелодипин у лиц пожилого возраста.
- Абсорбция ЛС также зависит от физико-химических свойств и от кишечной среды. Например, фенитоин не растворим в воде и ему необходима щелочная среда и достаточный объём воды для полного растворения и абсорбции. При изучении 56 пожилых пациентов, принимавших одинаковую дозу ЛС и находящихся на домашнем уходе, концентрация фенитоина после нескольких последовательных измерений была довольно разная. Эти различия, возможно, связаны с изменениями абсорбции, с различиями в захвате жидкости и скорости моторики кишечника. Хотя эта версия не может быть верной, так как необходимы значительные отклонения всасывания жидкости для влияния на растворение фенитоина, но другого очевидного объяснения не существует. В любом случае различия в концентрации ЛС напоминают о том, что единичные измерения концентрации ЛС или исследование фармокинетики при введении единичной дозы не могут прогнозировать постоянные концентрации у пожилых больных людей. Это утверждение требует дополнительного исследования и анализа.
- Особенности распределения ЛС у пожилых людей. При старении наблюдают уменьшение количества связывающих ЛС белков плазмы на 10-15%. Этот факт, наряду со снижениями кровотока через элиминирующие органы и с ухудшением функций последних приводит к замедлению выведения ЛС. Особое значение это имеет для тех ЛС, у которых лимитирующим фактором служит величина органного кровотока. При назначении пожилым пациентам ЛС в стандартных дозах может привести к увеличению концентрации ЛС в плазме крови и к развитию побочных эффектов. Снижение скорости распределения большинства препаратов происходит из-за уменьшения скорости кровотока, снижения кровоснабжения различных органов и тканей из-за склерозирования сосудов и уменьшения сердечного выброса.
Влияние ЛС на плод и новорожденного. - Связь зародыша с плацентой осуществляется через пупочный канатик. Устанавливается плацентарное кровообращение путем разветвления в ворсинках хориона кровеносных капилляров зародыша. Кровь плода не смешивается с кровью матери. Плод обеспечивается кислородом, питательными веществами, освобождается от продуктов жизнедеятельности благодаря плаценте. Микроорганизмы и ряд других веществ из организма матери не поступают в кровоток плода, это обеспечивается специфическим клеточным барьером, который образуется эпителием хориона и клеточными стенками сосудов. Однако плацента не является барьером для некоторых лекарственных препаратов, наркотиков, алкоголя, ядов и т.д.
- Существует 3 основных патологических вариантов действия лекарств на плод:
- 1) Эмбриотоксическое-это отрицательное воздействие на плод, который находится на ранних стадиях развития (на стадии зиготы, бластоцисты), находящийся в просвете яйцеводов или в матке. Это чревато опасными пороками развития, приводящим к не развивающейся беременности.
- 2) Тератогенное-это страшное влияние лекарственных препаратов на клеточном, тканевом уровнях, приводящим к развитию множественных врожденных аномалий у плода.
- 3) Фетотоксическое-приводит к закрытию овального отверстия у плода, к гидроцефалиям и т.д.
- Поскольку после 5 лет основные клинико-фармакологические параметры у детей мало отличаются от таковых у взрослых, привлекают к себе внимание их особенности у детей от момента рождения до 5 лет.
- Существуют особенности всасывания у новорожденных и детей раннего возраста:
- - снижено содержание желчных кислот, что уменьшает всасывание жирорастворимых ЛС, а усиленная моторика ЖКТ снижает биодоступность пенициллинов и сульфаниламидов;
- - при парентеральном введении препаратов всасывание хуже у недоношенных;
- - всасывание ЛС при введении в бедро происходит лучше, чем при введении в ягодицу;
- - чрезмерное всасывание ЛС у детей гораздо лучше, чем у взрослых (в 2-3 раза выше), что может привести к осложнениям.
- Новорожденные и дети раннего возраста имеют особенности связывания с белками с распределения ЛС:
- 1) связывание с белками понижено из-за перегруженности последних эндогенными продуктами метаболизма - билирубин, жирные кислоты;
- 2) из-за снижения аффинности белков к С (ампициллин - 10%, ли- докаин - 10-15%, пропранолол - 55-70%; из-за снижения уровня альфа 1 - гликопротеина, который также связывает ЛС; свободные жирные кислоты вытесняют из связи с белками некоторые препараты (АСК, фенилбутазон, дикумарол), повышая объем их распределения и усиливая фармакологическое действие;
- 3) некоторые лекарства (сульфаниламиды, салицилаты и др.) способны вытеснять билирубин из связи с белками и вызывать желтуху у новорожденных;
- 4) у детей содержание жидкости в организме выше, чем у взрослых, поэтому ЛС назначают в большей дозе из расчета на 1 кг массы тела.
- Особенности биотрансформации ЛС у новорожденных и детей раннего возраста определяются тем, что биотрансформация путем окисления снижена; активность глюкоронидтрансферазы, эстеразы ниже (метаболизирует салициламид, хлорамфеникол, теофиллин). Имеются и качественные различия метаболизма: теофиллин у взрослых деметилируется и выводится, а у новорожденных метилируется в кофеин. Кроме того, у новорожденных и детей раннего возраста снижена функция почек за счет малой интенсивности кровотока и, особенно, пониженной канальцевой секреции приводит к накоплению некоторых ЛС (аминогликозиды, цефалоспорины, пенициллины, фу- росемид, дигоксин и др.). Несомненно, что проведение лекарственной терапии у детей раннего возраста без учета вышеприведенных особенностей чревато серьезными осложнениями.
|
|
|
Скачать 271.26 Kb.