фармакология. Теория. Фармакокинетика Грубо говоря, изучает, что организм делает с препаратом. Мнемоническое правило долбаеба а (В) Всасывание. А абсорбция р Распределение.
 Скачать 1.11 Mb.
|
|
Вопросы в билеты
Фармакокинетика –Грубо говоря, изучает, что организм делает с препаратом. МНЕМОНИЧЕСКОЕ ПРАВИЛО ДОЛБАЕБА: А (В) – Всасывание. А - абсорбция Р – Распределение. D – распределение М – Метаболизм. М – метаболизм Э – Элиминация. Е – элиминация. В итоге: Армэ (шлем), или Adme (любимый сайт Е.И. Ильиных). Действие лекарственных средств бывает: местное и резорбтивное, прямое и непрямое, избирательное и неизбирательное, обратимое и необратимое. МЕСТНОЕ действие лекарственных средств развивается в месте их применения. Например, обезболивающее действие местных анестетиков новокаина, лидокаина и др. РЕЗОРБТИВНОЕ действие препаратов развивается после всасывания в кровь и проникновения до органа – мишени через гистогематические барьеры (например: сердечные гликозиды: дигоксин, коргликон и др. оказывают свой основной положительный инотропный эффект на мышцу сердца в результате резорбтивного действия). Возможные пути введения: 1)Энтеральные (т. е. через пищеварительный тракт): оральный, сублингвальный, ректальный, в любой отдел кишечной трубки с помощью зондов или фистул. 2)Парентеральные (т. е. минуя пищеварительный тракт): внутрисосудистые, внутримышечный, подкожный, аппликационный, ингаляционный, местно (накожный: на слизистые оболочки – полость рта, пазух носа, горло, бронхи, мочевой пузырь, желудок, влагалище, прямая кишка; в полости: брюшная, плевральная; в ткани – инфильтрационная анестезия). Пероральный путь: 1)Естественный путь введения. 2)скорость поступления ЛС зависит от состояния ЖКТ, печени, приема пищи. 3)Многие ЛС могут частично или полностью разрушаться компонентами пищи, соляной кислотой, протеолитическими ферментами. 4)Введение ЛС перорально невозможно при некоторых заболеваниях ЖКТ или нарушении сознания у пациента. 5)Большинство ЛС проходит через печень, где они могут инактивироваться, или, наоборот, активироваться. 6)Лекарственные вещества, не растворимые в жирах и воде, практически не всасываются в ЖКТ. Введение под язык: Вводят ЛС, которые могут проникать через слизистую оболочку полости рта (липофильные неполярные), и в необходимом количестве поступают в системный кровоток, минуя печень (биодоступность – 60%). Ректальное введение: Вводят специфические лекарственные формы (суппозитории, клизмы), ЛС могут проникать в кровь, минуя печень (биодоступность - 50% вещества). Перенос лекарств в организме: 1)Всасывание с места доставки, 2)Распределение (существует, как минимум, три возможных варианта распределения – равномерное распределение в водных отсеках, секвестрация в плазме и межклеточной жидкости, секвестрация в тканях). 3)Выведение (метаболизм – главные ответственные почки и печень). Водная диффузия через эпителиальные барьеры: В норме, через мембраны клеток (через липиды) проходят липофильные (то есть, незаряженные, неполярные), вещества, с малой молекулярной массой. Их транспорт осуществляется по механизму пассивной диффузии (по градиенту концентрации, без затрат энергии и специальных переносчиков). Гидрофильные вещества проникают в клетку через водные поры в мембранах клеток и через специальные межклеточные промежутки. Эпителиальные покровы (слизистая ЖКТ, полость рта и др.) проницаемы только для очень малых молекул, например, для LL-метанола. Капилляры – фильтруются и диффундируют вещества с молекулярной массой 20-30 тысяч. Капилляры мозга – водных пор не имеют, кроме гипофиза, эпифиза, хориаидального сплетения, медиальной возвышенности. Плацента – водных пор не имеет (через ГЭБ проникают только липофильные вещества). Физико-химические свойства препарата, определяющие его всасываемость: 1)полярность 2)молекулярная масса 3)заряд. Все остальное зависит от лекарственной формы и способа введения. Основное свойство молекул, определяющие их всасывание: полярность. Заряженные молекулы - полярны, липиды, из которых состоит мембрана клетки - неполярны, следовательно всасывание низкое. Все лекарственные вещества - это слабые кислоты и слабые основания (слабые кислоты и основания - вещества, которые в водном растворе диссоциируют не полностью). AH = A+H, где AH - неионизированная форма, A, H - ионизированные. BOH = B+ OH, BOH - неионизированная форма, B,H - ионизированные. BH=B+H, где BH - неионизированная форма, B,H - ионизированные. Равновесие в данных уравнениях можно сместить путем добавления протонов (H) или гидроксид-ионов (OH). 2. Если мы увеличим концентрацию протонов в первом уравнении, то равновесие сместится в сторону AH (неионизированной формы). 3. Если мы увеличим концентрацию протонов во втором уравнении, то равновесие сместится в сторону ионизированных форм. Для слабых кислот и слабых оснований существуют показатели pKa, pKb, которые указывают на равновесие между ионинизированными и неионизированными формами. Через липиды (через мембраны) проходят НЕИОНИЗИРОВАННЫЕ формы. Процесс всасывания зависит от следующих факторов: pKa, pH. Влияние pH: 1) при кислом pH - слабые кислоты неионизированны, 2)при щелочном pH - слабые основания неионизированны. Молекулярная масса — крупные молекулы через мембрану проходят хуже. Заряд — через мембрану проходят незаряженные молекулы. Главные составляющие фармакокинетики: 1)Биодоступность – определяет полноту и скорость введения препарата при внесистемных способах введения. 2)Распределение – процесс проникновения ЛС через гистогематогенные барьеры из системного кровотока в органы и ткани, к месту локализации действия. Степень проникновения ЛС в ткани зависит от структуры барьеров, физико-химических свойств ЛС (например, через ГЭБ не проникают гидрофильные вещества, поскольку в ГЭБ нет гидрофильных пор). 3)Клиренс – показатель скорости, с которой системный кровоток очищается от лекарственного вещества (отношение скорости элиминации к концентрации вещества в плазме крови). Исчисляется в литрах в час, миллилитрах в минуту. Бывает общий (тотальный), почечный и печеночный. Все остальное незначительно. Клиренс аддитивен (то есть, суммарен).
Объем распределения (Vd) – кажущееся водное пространство, которое должен занять препарат, при концентрации, равно концентрации его в плазме крови. Варианты объема распределения: 1)1 вариант – Vd = VH2O – препарат сравнительно равномерно распределяется в водных отсеках. Клиническое значение: 1)Дозирование препарата должно осуществляться с учетом массы тела, 2)В случае передозировки: объективным диагностическим критерием будет служить количество препарата в крови, 3)На доклиническм этапе нет смысла проводить исследования по накоплению препарата в различных органах и тканях. 2 вариант – Vd<VH2O – секвестрация препарата в плазме и межклеточной жидкости. Клиническое значение: 1)Дозирование препарата осуществляется относительно «идеальной массы тела» без учета излишков, 2)Интоксикации редки. 3 вариант – Vd>VH2O – секвестрация в тканях. Клиническое значение: 1)Дозирование с учетом массы тела. 2)В случае интоксикации определение концентрации препарата в крови не является объективным критерием (частые ошибки), наоборот, при выраженных клинических признаках отравления концентрация препарата в плазме может быть нормальной или низкой. 3)Доклинические исследования должны включать в себя эксперименты по поиску мест депонирования препарата. Все лекарственные вещества - это слабые кислоты и слабые основания (слабые кислоты и основания - вещества, которые в водном растворе диссоциируют не полностью). AH = A+H, где AH - неионизированная форма, A, H - ионизированные. BOH = B+ OH, BOH - неионизированная форма, B,H - ионизированные. BH=B+H, где BH - неионизированная форма, B,H - ионизированные. Равновесие в данных уравнениях можно сместить путем добавления протонов (H) или гидроксид-ионов (OH). Если мы увеличим концентрацию протонов в первом уравнении, то равновесие сместится в сторону AH (неионизированной формы). Если мы увеличим концентрацию протонов во втором уравнении, то равновесие сместится в сторону ионизированных форм. Для слабых кислот и слабых оснований существуют показатели pKa, pKb, которые указывают на равновесие между ионинизированными и неионизированными формами. Через липиды (через мембраны) проходят НЕИОНИЗИРОВАННЫЕ формы. Процесс всасывания зависит от следующих факторов: pKa, pH. Влияние pH: 1) при кислом pH - слабые кислоты неионизированны (быстрее всасываются), 2)при щелочном pH - слабые основания неионизированны (быстрее всасываются). Как посчитать: По уравнению Гендерсона-Гассельбаха: lg [A]/[HA] = pKa – pH (для слабых кислот). Или lg [B]/[BH] = pKb – pH (для слабых оснований). Пример: У аспирина pKa – 3,5, в желудке pH – 1,5. Определить условия всасывания. В первую очередь, вычитаем из рKa желудка рН аспирина: 3,5-1,5 = 2. Затем, антилогарифм: A/HA = 10pKa-pH=102=100 = 100/1 à преобладает всасывание (слабая кислота неиоинизируется в кислой среде желудка à неионизированное, неполярное, незаряженное соединение всасывается хорошо). Пример: У аспирина pKa – 3,5, в кишечнике рН – 7,5. Определить условия всасывания. рKa - pH = 3,5 – 7,5 = -4. Антилогарифм: A/HA = 10pKa-pH=10-4=0, 0001 = 1/10.000 à практически не всасывается (слабая кислота ионизируется в щелочной среде кишечника). Абсорбция (механизмы): а)пассивная диффузия (перенос по градиенту концентрации: чем больше разница — тем выше скорость. Главный фактор — липофильность (липофильные ЛС хорошо проникают через мембрану, например, глюкокортикоиды, чьи мишени находятся внутри ядра клетки), б)фильтрация (через поры), в)активный транспорт (работа переносчиков), г)облегченная диффузия (перенос происходит без затрат энергии, движущая сила — градиент концентрации. Сущетсвует две разновидности облегченной диффузии: симпорт и антипорт. Пояснение: при симпорте осуществляет сопряженный транспорт вещества, и оба транспорта идут ПО градиенту концентрации. При антипорте (как из названия понятно) один транспорт идет ПО градиенту, а другой — ПРОТИВ. Пиноцитоз — формирование вакуольных пузырьков для захвата жидкости (рецепторно-зависимый процесс). В транспорте лекарственных веществ сильно не задействован. Кумуляция – увеличение эффекта вследствие накопления в организме ЛС: а) материальная кумуляция - накопление действующего вещества в организме (сердечные гликозиды) б) функциональная кумуляция – нарастающие изменения функции систем организма {изменения функции ЦНС при хроническом алкоголизме}. Связывание с белками плазмы крови: Проникнув в системный кровоток, ЛС, являющиеся слабыми кислотами, связываются с альбуминами плазмы крови. Слабые основания связываются с кислыми альфа-1 гликопротеинами. Связывание ЛС с белками обусловлено химическим взаимодействием и подчиняется уравнению действующих масс: ЛС + белок = комплекс ЛС-белок. Из системного кровотока в ткани проникает только свободная фракция ЛС. При снижении концентрации свободной фракции происходит диссоциация комплекса ЛС-белок. ЛС могут конкурировать за места связывания, при этом будет меняться концентрация свободных фракций, конкурирующих веществ и характер их действия на организм.
Биотрансформация (метаболизм) — изменение химической структуры лекарственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение липофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ. Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ. Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ: • несинтетические реакции (метаболическая трансформация); • синтетические реакции (конъюгация). Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъюгации (образуются конъюгаты). К метаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450 - гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Метаболиты, которые образуются в результате несинтетических реакций, могут в отдельных случаях обладать более высокой активностью, чем исходные соединения. Примером повышения активности лекарственных веществ в процессе метаболизма является использование предшественников лекарств (пролекарства). Конъюгация – биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к ЛВ или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. В процессе конъюгации может происходить метилирование веществ (гистамин, катехоламины), ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин, оксазепам), сульфатами (левомицетин, фенол), глутатионом (парацетамол) и др. Пролекарства - фармакологически неактивны, но в организме они превращаются в активные вещества. Например, препарат для лечения неспецифического язвенного колита салазопиридазин под действием фермента азоредуктазы кишечника превращается в сульфапиридазин и 5-аминосалициловую кислоту, обладающие антибактериальным и противовоспалительным действием. Многие антигипертензивные средства, например ингибиторы ангиотензин-пре-вращающего фермента (эналаприл), гидролизуются в организме с образованием активных соединений. Биодоступность – распределение препарата при его несистемном введении по сравнению с внутривенным его введением (при внутривенном введении биодоступность препарата принимается за 100%). Биодоступность отражает количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно исходной дозы препарата. В данном случае, при энтеральном введении величина биодоступности определяется потерями вещества при его всасывании из ЖКТ и при первом прохождении через печеночный барьер (пресистемный метаболизм). Биодоступность вычисляют обычно, как площадь под кривой, короче говоря, считают интеграл. Кривая отражает зависимость между концентрация вещества в плазме крови и временем, поскольку этот показатель прямо пропорционален количеству вещества, попавшего в системный кровоток. Биодоступность при внутривенном ведении – 100%, при ректальном введении – 50% (ЛВ, имеющие структуру белков, жиров, ПСХ в толстой кишке не всасываются). F = Концентрация вещества, введенного peros/ Концентрацию вещества, введенного внутривенно. Пресистемная элиминация или эффект первого прохождения через печень – ЛС с высоким печёночным клиренсом подвергаются активному метаболизму в клетках печени до поступления в системное кровообращение и, как правило, выводятся через желчь в кишечник ( нитроглицерин и др.). ЛС могут оказывать влияние на ферменты печени и других органов и систем организма: Угнетать (циметидин, левомицетин). В результате угнетения конкретных ферментов, эффект препаратов, которые разрушаются этими ферментами, увеличивается. Индуцировать (стимулировать синтез и активность ферментов). Например, фенобарбитал, рифампицин значительно увеличивают количество микросомальных ферментов, поэтому действие препарата, разрушаемого этим ферментом уменьшается. Некоторые лекарственные средства выделяются из организма в неизмененном виде, то есть не подвергаются метаболизму. Например, средства для ингаляционного наркоза. Биодоступность: сублингвально > ректально (50%) > перорально. При введении внутрь биодоступность лекарственных веществ может быть снижена по разным причинам. Некоторые вещества частично разрушаются под влиянием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта. Некоторые ЛВ недостаточно хорошо всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или неполностью высвобождаются из таблетированных лекарственных форм, что также может быть причиной их низкой биодоступности. Известны вещества, которые метаболизируются в стенке кишечника. Кроме того, многие вещества, перед тем как попасть в системный кровоток, подвергаются весьма интенсивной элиминации при первом прохождении через печень и по этой причине имеют низкую биодоступность.
|