|
фармакология. Теория. Фармакокинетика Грубо говоря, изучает, что организм делает с препаратом. Мнемоническое правило долбаеба а (В) Всасывание. А абсорбция р Распределение.
Антисекреторные препараты: группы, мишени и механизмы действия, основные и побочные эффекты, показания, противопоказания. Гастропротекторы и антациды: общая характеристика.
Антациды.
Самый простой и примитивный способ снизить кислотность желудочного содержимого. Антациды прямо нейтрализуют соляную кислоту, а следовательно и ферменты желудочного сока (их активность падает катастрофически при рН 5 и выше).
Большая часть используемых антацидов – соли магния или алюминия.
Соли магния вызывают диарею, соли алюминия – запор, поэтому их обычно смешивают в одном препарате, чтобы сохранить нормальную работу кишечника.
Магния гидроксид.
Нерастворимый порошок, в желудке превращается в хлорид магния. Не вызывает системного алкалоза, так как ионы магния плохо всасываются в ЖКТ.
Магния трисиликат.
Нерастворимый порошок, в желудке превращается в хлорид магния и коллоидную двуокись кремния. Этот антацид имеет пролонгированное действие, а также адсорбирует пепсин.
Клиническое использование препаратов, снижающих кислотность желудка.
1) Гистаминовые Н2-блокаторы – при пептической язве, рефлюксном эзофагите.
2) Ингибиторы протонной помпы – при пептической язве, рефлюксном эзофагите, эрадикации Helicobacter pylori, синдроме Золлингера-Эллисона.
3) Антациды – диспепсия, симптоматическая помощь при пептической язве и желудочно-пищеводном рефлюксе.
4) Соединения висмута – при эрадикации Helicobacter pylori.- HP стимулирует выработку HCL.
Эрадикация H. pylori – «трёхкомпонентная терапия» – включает назначение ингибитора протонной помпы, двух антибактериальных препаратов (амоксициллина и метронидазола или кларитромицина; есть и другие комбинации). Иногда к схеме добавляют соединения висмута.
Препараты, защищающие слизистую (гастропротекторы).
Некоторые препараты, называемые гастропротекторами, как считается, могут активировать собственные защитные механизмы слизистой желудка или создавать механический барьер между просветом желудка и поверхностью язвы.
Висмута хелат.
Иногда его добавляют в комбинацию при эрадикации Helicobacter pylori, поскольку висмут токсичен для этого возбудителя. Считается, что препарат защищает слизистую желудка, но механизмы действия неясны.
Висмут почти не всасывается, но при нарушениях функции почек может накапливаться в крови и вызывать энцефалопатию.
Побочные эффекты – тошнота, рвота, почернение языка и каловых масс.
Мизопростол.
Простагландины E и I в целом оказывают протективное действие на ЖКТ, а недостаток их синтеза (при приёме НПВС, например) может приводить к развитию или обострению язвы.
Мизопростол – стабильный аналог простагландина Е1. Назначается перорально для ускорения заживления язвы желудка и предотвращения негативных эффектов НПВС при их хроническом приёме. Препарат снижает базальную и стимулированную секрецию кислоты (в ответ на пищу, пентагастрин и кофеин), увеличивает кровоток в слизистой и секрецию слизи и бикарбонатов.
Побочные эффекты – диарея, спазмы кишечника, сокращения матки (противопоказан беременным).
Препараты, действующие на секреторную активность желудка.(антисекреторные)
Медиаторы, регулирующие секрецию соляной кислоты в желудке:
1) Гистамин (стимулирующий, паракринный)
2) Гастрин (стимулирующий, эндокринный, пептидный)
3) Ацетилхолин (стимулирующий, нейромедиатор)
4) Простагландины E2 и I2 (ингибирующие, паракринные)
5) Соматостатин (ингибирующий, эндокринный, пептидный)
Показания к назначению подобных препаратов – пептическая язва желудка (и ДПК), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром Золлингера-Эллисона (множественные пептические язвы из-за гастринпродуцирующей опухоли).
Блокаторы гистаминовых Н2 рецепторов.
Конкурентно ингибируют Н2 рецепторы (все), но используются для снижения секреции желудка.
Снижают секрецию кислоты, стимулированную и базальную, вызванную гистамином и гастрином. Снижают синтез пепсиногена. Облегчают заживление язв желудка и ДПК. После отмены препарата возможны рецидивы язвы.
Основные препараты: циметидин (первое поколение), ранитидин (иногда в комбинации с висмутом), низатидин, фамотидин. Различия между препаратами невелики.
Фармакокинетика, побочные эффекты.
Препараты хорошо всасываются при пероральном назначении. За исключением фамотидина, у других препаратов есть формы для парентерального назначения.
Побочные эффекты обычно редки и включают диарею, головокружение, мышечные боли, алопецию (облысение), сыпь, нарушения ориентации и гипергастринемия.
Циметидин иногда вызывает гинекомастию у мужчин, иногда – снижение половой функции (возможно, из-за умеренного аффинитета к рецепторам к андрогенам). Циметидин (но не другие препараты) ингибирует цитохром Р450 и может снижать метаболизацию (и потенциировать таким образом действие) целого ряда препаратов (включая антикоагулянты и трициклические антидепрессанты).
Ингибиторы протонной помпы.
Первый препарат этой группы, синтезированный для практического применения, – омепразол – необратимо ингибирует Н+-К+-АТФазу (протонную помпу/насос). Снижает как базальную, так и стимулированную секрецию соляной кислоты. Является слабым основанием, поэтому накапливается в канальцах обкладочных клеток, где необратимо ингибирует свою мишень. Включают эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол.
Фармакокинетика, побочные эффекты.
Препараты назначаются обычно перорально, есть формы для парентерального приёма. Омепразол разрушается кислой средой желудка, поэтому в капсулах – кишечнорастворимые гранулы.
Побочные эффекты редки, включают диарею, головную боль, сыпь. Ещё реже встречаются головокружение, сонливость, спутанность сознания, импотенция, гинекомастия, мышечные и суставные боли.
Препараты должны применяться с осторожностью при заболеваниях печени и у беременных и кормящих грудью.
Блокаторы протонной помпы могут маскировать симптомы рака желудка.
Противорвотные препараты: мишени, механизмы действия, классификация, представители классов, основные и побочные эффекты. Прокинетики: мишени, механизмы действия, представители, основные и побочные эффекты. Слабительные: механизмы действия, классификация, основные и побочные эффекты, показания, противопоказания.
Рвота и противорвотные препараты.
Рвота это сложнорефлекторный акт, возникает при активации центра рвоты.
С центром рвоты связана, пусковая или триггерная зона, расположенная на дне 4 желудочка мозга. Стимуляция хеморецепторов триггерной зоны приводит к активации центра рвоты.
Апоморфин гидрохлорид- напрямую стимулирует пусковую зону
Показания: острые отвравления( при невозможности промывания желудка)
Алкоголизм( отрицательное условный рефлекс на алкоголь)
П/П: при ожогах желудка крепкими кислотами щелочами
ЯБ желудка и ДПК
При тяжедых заболеваниях сердца
Препараты термопсиса и ипекакуан- раздражают слизистую желудка и вызывают рвоту( рефлекторное действие)
Алкалоиды вератрума- стимулируют влияние на узловатые ганглии афферентных волокон блуждающего нерва.
Противорвотные препараты:
Стимулы, вызывающие рвоту, включают:
а) химические вещества, препараты в крови или просвете кишечника
б) нервные сигналы из ЖКТ, вестибулярного аппарата, ЦНС
Пути и медиаторы рвотного рефлекса включают:
а) импульсы от хеморецепторов триггерной зоны, множества других центров в ЦНС, идущие в рвотный центр
б) химические медиаторы – гистамин, ацетилхолин, серотонин (5-НТ), вещество Р – действующие на Н1-, М-, D2-, 5-НТ3- и NK1-рецепторы соответственно
Антагонисты гистаминовых Н1 рецепторов.
Эффективны при тошноте и рвоте при «болезнях движения» и при действии веществ, раздражающих ЖКТ. Мало эффективны, если агент действует на триггерную зону. Прометазин может использоваться для терапии тошноты и рвоты у беременных
Основные побочные эффекты – сонливость, седация.
Бетагистин – антагонист Н3 и слабый агонист Н1 рецепторов – используется для лечения тошноты и головокружения при болезни Меньера.
М-холиноблокаторы.
Гиосцин (скополамин) обычно используется для профилактики и лечения «болезней движения» (перорально или в виде пластыря).
Основные побочные эффекты – сухость во рту, размытость зрения, сонливость.
Антагонисты серотониновых 5-НТ3 рецепторов.
В основном при лечении рвоты, в меньшей степени – тошноты. Особенно важны при лечении рвоты в послеоперационный период и при химио- и лучевой терапии (цисплатином, например).
Основные побочные эффекты (возникают редко) – головные боли, нарушения работы ЖКТ.
Антагонисты дофаминовых рецепторов.
Антипсихотики фенотиазинового ряда эффективны при сильной тошноте и рвоте, вызванных цитотоксической и лучевой терапией, опиоидами, общими анестетиками и другими препаратами. Блокируют дофаминовые D2 рецепторы триггерной зоны, а также гистаминовые и мускариновые рецепторы.
Назначаются перорально, внутривенно или ректально.
Побочные эффекты – обычное дело. Включают седацию (особенно хлорпрамазин), гипотензию, экстрапирамидные нарушения.
Другие нейролептики, действующие на D2 рецепторы триггерной зоны – галоперидол, дроперидол, левомепромазин – также могут использоваться при острой рвоте, вызванной химиотерапией.
Метоклопрамид и домперидон.
Метоклопрамид – антагонист D2 рецепторов. Действует центрально на триггерную зону рвотного рефлекса, а также периферически, на ЖКТ, повышая антероградную перистальтику пищевода, желудка и кишечника. Это не только способствует противорвотному действию, но обусловливает применение препарата при гастро-эзофагеальном рефлюксе, дискинезии желчевыводящих путей.
Побочные эффекты (блок дофаминовых рецепторов в других отделах ЦНС) – двигательные нарушения (чаще у детей и подростков), усталость, двигательное беспокойство, невольные спазматические повороты головы в шейном отделе, невольные движения глазных яблок. Препарат стимулирует выделение пролактина, вызывая галакторею и менструальные нарушения.
Домперидон в целом похож на метоклопрамид, но плохо проникает через ГЭБ, вызывает меньше центральных побочных эффектов.
Антагонисты NK1 рецепторов.
Вещество Р вызывает рвоту при внутривенном введении. Выделяется афферентами блуждающего нерва и клетками рвотного центра. Апрепитант блокирует рецепторы к веществу Р в триггерной зоне и рвотном центре. Назначается внутрь, эффективен при рвоте на фоне цитотоксических препаратов. Побочных эффектов мало.
Фоспапрепитант – пролекарство апрепитанта, назначается внутривенно.
Спазмолитики
Эта группа включает:
- слабительные (ускоряют движение содержимого по ЖКТ)
- прокинетики (ускоряют движение содержимого по ЖКТ без слабительного эффекта)
- антидиарейные (снижают моторику ЖКТ)
- спазмолитики (снижают тонус гладких мышц)
Слабительные включают:
- «объёмные» слабительные (например, шелуха исфагулы)
- осмотические слабительные (лактулоза)
- размягчители фекалий (докузат)
- стимулирующие слабительные (сенна)
Повышают моторику без слабительного эффекта
- домперидон
Антидиарейные:
- лоперамид
Слабительные.
«Объёмные» и осмотические слабительные.
«Объёмные» включают метилцеллюлозу и ряд растительных продуктов - экстакт стеркулии, агар, отруби, шелуху исфагулы. Все они содержат полисахариды, не переваривающиеся в верхних отделах ЖКТ. Они сорбируют воду и формируют объёмную массу в просвете кишки, стимулируя перистальтику и влияя на состав кала.
Их эффект может развиваться несколько дней, но они практически лишены нежелательных побочных эффектов.
Осмотические слабительные – это плохо всасывающиеся минеральные соли (солевые слабительные) и лактулоза.
Главные солевые слабительные – сульфат магния и магния гидроксид. Изменяя осмотическое равновесие, эти препараты приводят к задержке большого количества воды в просвете кишечника, значительно ускоряют продвижение содержимого по тонкому кишечнику. Таким образом, в толстую кишку поступает избыточно большой объём содержимого, что приводит к растяжению мышц и рефлекторному усилению перистальтики. Возможны спазмообразные боли в животе.
Лактулоза – полусинтетический дисахарид фруктозы и галактозы. Он плохо всасывается и действует подобно солевым слабительным. Эффект развивается в течение 2-3 дней.
Побочные эффекты (при больших дозах) – метеоризм, спазмы ЖКТ, диарея, нарушения ВЭБ. Возможно развитие толерантности.
Размягчители каловых масс.
Докузат натрия – поверхностно-активное вещество, которое в ЖКТ действует подобно детергенту и вызывает размягчение каловых масс. Оно также слабое стимулирующее слабительное.
Стимулирующие слабительные.
Они действуют, увеличивая секрецию электролитов (и значит – воды) слизистой ЖКТ и повышая перистальтику (возможно, за счёт стимуляции нервных окончаний). Спазмы кишечника – возможный побочный эффект почти всех этих препаратов.
Бисакодил.
Назначается внутрь или в свечах. В свечах стимулирует слизистую прямой кишки и вызывает дефекацию в течение 15-30 минут.
Глицерол в суппозиториях действует тем ж образом, что и бисакодил.
Натрия пикосульфат.
Имеет подобный механизм действия, назначается внутрь, часто используется при подготовке к операциям на кишечнике или колоноскопии.
Сенна и дантрон.
Это антрохиноновые слабительные. После всасывания (и в случае сенны – гидролиза гликозидных связей) препараты напрямую раздражают Ауэрбахово сплетение, вызывая увеличение перистальтики и слабительный эффект. Дантрон имеет канцерогенный эффект, поэтому используется только у терминальных больных.
Препараты, увеличивающие моторику ЖКТ.
Основным препаратом является домперидон. Механизм повышения моторики желудка и кишечника домперидоном неясен. Клинически – повышает тонус нижнего сфинктера пищевода (блокирует гастроэзофагеальный рефлюкс), способствует опорожнению желудка и увеличивает перистальтику ДПК. Эффективен при нарушении эвакуации желудочного содержимого и хроническом желудочном рефлюксе.
Метоклопрамид – эффективен при гастроэзофагеальном рефлюксе, неэффективен при паралитическом илеусе.
Прукалоприд.
Селективный 5-НТ4 агонист, мощный прокинетик. Обычно используется, если другие препараты не помогают.
Основы патогенеза обструктивных заболеваний лёгких: бронхиальной астмы и ХОБЛ. Различия в эффективности терапии. Базисная терапия бронхиальной астмы: ИГК. Мишени, механизм действия, основные и побочные эффекты, представители класса. Антилейкотриеновые препараты: мишени и механизм действия, представители (подклассы), основные и побочные эффекты.
Патогенез ХОБЛ
Патогенез БА
Триггер->Дендритная клетка->Th2->вырабатывает IL-4(продукция IgE и связывание с тучными клетками->ФЛА2->Арахидоновая кислота->Pg,LT->воспаление);IL-5->эозинофилы->цитокины
LT и Pg:
Сокращение ГМ
Секреция слизи
Увеличение сосудистой проницаемости
Лечение бронхиальной астмы. Ключевое звено терапии – ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС).
Представители:
Противовоспалительные:
Беклометазона дипропионат
Флутиказона пропионат
Гидрокортизона ацетат
Дексаметазон
Механизм действия: угнетение фосфолипазы А2, уменьшение синтеза арахидоновой кислоты, уменьшение синтеза ЛТ и ПГ, уменьшение воспаления и иммунодепрессия, стабилизация мембран тучных клеток, уменьшение выделения медиаторов.
Сенсибилизация бета2 адренорецепторов=> бронходилятация.
Показания: бронхиальная астма, ринит
Противопоказания:ВИЧ, иммунодепрессивные заболевания, СД, язва желудка.
1-Й ТРИМЕСТР БЕРЕМЕННОСТИ, ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ, ПОВЫШЕННАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ В ПРЕПАРАТУ
При отсутствии противопоказаний ГКС назначают сразу же, в минимальных дозах. Чем дольше откладывается терапия ГКС, тем меньший эффект они затем оказывают. Механизм действия: Подавляют все звенья иммунного ответа, масштабно действуя на воспаление – оказывают противовоспалительное, иммуносупрессорное действие, дают пермиссивный эффект (повышают чувствительность рецепторов к катехоламинам – НА, А). 1)Подавляют миграцию иммунокомпетентных клеток (подавляют хемотаксис лейкоцитов). 2)Подавляют синтез провоспалительных веществ. 3)Подавляют пролиферацию иммуноглобулинов и иммунокомпетентных клеток. 4)Подавляют пролиферацию белков соединительной ткани и фагоцитоз.
Побочные эффекты ГКС: 1)ЦНС – психоз (возникает за счет повышенной чувствительности к действию катехоламинов), головные боли. 2)Слизистые (полость рта): осиплость голоса (за счет раздражения голосовых связок порошковым ингалятором), кандидозы полости рта, глотки, евстахиевой трубы и внутреннего уха. 3)Эндокринная система (оказывают действие на кору надпочечников. Проявления схожи с симптоматикой синдрома Иценко-Кушинга.): а)Отеки (возникают из-за усиления продукции альдестерона, что приводит к задержке Na и воды. Также повышается АД. ГДЕ НАТРИЙ, ТАМ И ВОДА), б)Изменения в абрисе тела (усиленное отложение жира на туловище за счет действия на половые гормоны), в)Ускоренный распад белков соединительной ткани à стрии (багрового цвета за счет усиленной пролиферации сосудов), г)Остеопороз (нарушения в синтезе минералокортикоидов – активация остеокластов, увеличение уровня кальция в крови). à частые переломы. д)Гипергликемия (глюкокортикоиды – контринсулярные гормоны). 4)Сердечно-сосудистая: тахикардия, повышение АД. 5)Могут вызвать парадоксальный бронхоспазм.
Противопоказания ГКС: индивидуальная непереносимость, дети до 1 года, беременность (действует на альдостерон плода, который является фактором роста). Антигистаминные средства для лечения БА не назначаются, так как они блокируют исключительно гистамин, что бесполезно при картине БА, поскольку медиаторов воспаления много. Также антигистаминные обладают побочным эффектом – сушат слизистую бронхов, что приводит к их повышенной сенсибилизации и различным обострениям.
Антилейкотриеновые средства (чаще всего применяются в педиатрической практике, имеют меньше побочных эффектов).
Показания:
Аллергическая форма БА
Аспирин-зависимая БА
Астма физического усилия
Виды: а)Ингибиторы синтеза лейкотриенов – действуют на 5-липооксигеназу. Примеры: зилеутон. б)Блокаторы лейкотриеновых рецепторов – блокируют LTD4, LTE4. Примеры: зафирлукаст, монтелукаст.
Зафирлукаст – избирательно, эффективно, длительно блокирует LTD4, LTE4. Эффекты: снижает проницаемость сосудов, уменьшает отек слизистой бронхов, подавляет секрецию густой вязкой мокроты, одновременно расширяя бронхиолы (за счет блока CD4 рецепторов).
Побочные эффекты: Боли в животе, головные боли, аллергические реакции, тошнота, рвота, вялость,Апатия, гриппоподобный синдром,гепатомегалия, повышение «печеночных» трансаминаз.
Ингибирует систему микросомальных ферментов, что может влиять на действие других лекарственных средств. Применяется для длительного лечения бронхиальной астмы, для купирования приступа не подходит (эффект развивается через сутки, как минимум). Обычно назначают в комбинациях с ГКС, монотерапия – только в педиатрической практике.
Бронходилататоры при обструктивных заболеваниях лёгких. Адреномиметики: мишень и механизм действия, пути введения, представители, основные и побочные эффекты. Холиноблокаторы (базисная терапия ХОБЛ): механизм и мишень, представители, пути введения, представители, основные и побочные эффекты. Метилксантины: мишень и механизм действия, представители, основные и побочные эффекты.
Показания:
Купирование приступов бронхиальной астмы (b-адреномиметики короткого действия)
Профилактика приступов бронхиальной астмы, особенно ночных (b-адреномиметики длительного действия)
Хронический обструктивный бронхит
Бронхолитики: а)Б2-адреномиметики, М-холиноблокаторы, спазмолитики миотропного действия (метилксантины).
А)Б2-адреномиметики – короткодействующие используются для купирования приступов бронхиальной астмы. Расширяют бронхи за счет стимуляции бета-2 адренорецепторов. Короткодействующие: сальбутамол, фенотерол. Длительнодействующие: сальмотерол, формотерол.
Побочные эффекты: 1)ССС - тахикардия, нарушения ритма (синусовые аритмии).
2)ЦНС: тремор, психозы.
Противопоказания: тахиаритмии, повышенная чувствительность к компонентам препарата, кардиомиопатия, беременность (сокращает мускулатуру матки). С осторожностью: СД, инфаркт миокарда, АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ, тиреотоксиоз, гипокалиемия, феохромацитоз, заболевания сердечно-сосудистой системы. Одними адренергическими средствами БА не лечат, так как они лишь купируют приступ, но не оказывают влияния на иммунологические компоненты воспаления, а следовательно, не влияют на патогенез (являются только симптоматическим лечением).
Б)М-холиноблокаторы (длительнодействующие).
Неселективные: ипратропия бромид, атропина сульфат, метацин).
Селективные (М3 > M1): тиотропия бромид. Основной эффект: бронходилатация за счет блока холинергических рецепторов, снижение выделения мокроты.
Побочные эффекты: 1)ССС – тахикардия, артимии (за счет блока вагусных влияний на сино-атривиальный узел). 2)Слизистые – сухость во рту (снижение секреции желез). 3)Глаза: острый приступ глаукомы. 4)Кишечник: запоры, парезы (влияние на гладкую мускулатуру органов).
Противопоказания: I триместр беременности, непереносимость отдельных компонентов препарата.
Осторожность: закрытоугольная форма глаукомы, обструкция мочевыводящих путей, период лактации.
В)Метилксантины – эуфиллин, теофиллин.
Механизм действия: Действуют непосредственно на мышцы бронхов, за счет неселиктивного ингибирования фосфодиэстеразы, что приводит к накоплению цАМФ в клетках. Также блокируют аденозиновые рецепторы. Основной эффект: бронходилатация. Побочные эффекты: токсичны, назначать лучше в виде ингаляторов.
Противопоказания:
повышенная чувствительность к препарату
артериальная гипертензия
стенокардия
гипертиреоз
тахиаритмии
Особые указания
Не применять для купирования острого бронхоспазма.
Лечение ХОБЛ. II формы ХОБЛ: 1)Эмфизематорная 2)Обструктивная Основная стратегия лечения: бронхолитики (увеличивают ОФВ1 за счет расширения бронхов), при тяжелом течении заболевания – ГКС и антиаллергены. Отказ от курения и других факторов риска. Препараты те же самые.
Препараты гормонов гипоталамуса (аналоги рилизинг-факторов, соматостатин). Препараты гормонов нейрогипофиза: эффекты, побочное действие, показания к применению. Препараты гормонов аденогипофиза: представители, эффекты, показания к применению.
1) вещества белкового и пептидного строения - препараты гормонов гипотала- муса, гипофиза, паращитовидной и поджелудочной желез, кальцитонин;
2) производные аминокислот - препараты гормонов щитовидной железы, препараты гормонов эпифиза;
3) стероидные соединения - препараты гормонов коры надпочечников и половых желез.
Гипофиз состоит из 3 долей: передней, задней и маловыраженной средней. Передняя и средняя доли содержат железистые клетки и объединяются под названием «аденогипофиз». Передняя доля продуцирует адренокортикотропный, соматотропный, тиреотропный, фолликулостимулирующий, лютеинизирующий и лактотропный гормоны
Синтез и выделение гормонов гипоталамуса и аденогипофиза регулируются по принципу обратной связи.
Препараты АКТГ назначают редко - с диагностической целью или после длительного применения глюкокортикоидов. Смысл последнего назначения АКТГ заключается в стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении продукции эндогенных кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами
Возможны побочные эффекты: отеки, повышение артериального давления, катаболическое действие (преобладает распад белка), бессонница, задержка процессов регенерации и др
Противопоказаниями к применению препаратов АКТГ являются тяжелые формы гипертонической болезни, сахарного диабета, язвенная болезнь, острый эндокардит, выраженная сердечная недостаточность.
Синтезирован аналог гормона роста соматрем (включает дополнительный метионин).
Из гипоталамуса выделен и синтезирован гормон, угнетающий высвобождение гипофизом гормона роста, - соматостатин. Он представляет собой тетрадекапептид. Соматостатин обнаружен также в периферических тканях. Помимо подавления секреции гормона
Тиреотропный гормон (является гликопротеидом) стимулирует секрецию гормонов щитовидной железы. Он влияет на поглощение йода щитовидной железой, йодирование тирозина и синтез гормонов этой железы, а также эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина. Кроме того, тиреотропный гормон повышает васкуляризацию щитовидной железы и вызывает гипертрофию и гиперплазию ее клеток. Связывается со специфическими рецепторами на плазматической мембране клеток.
Значение гормонов щитовидной железы для организма. Препараты гормонов щитовидной железы: мишень, основные и побочные эффекты, показания к применению. Антитиреоидные (тиреостатические) препараты: механизм действия, побочные эффекты, показания. Препараты йода.
Тиреоидные гормоны:
*Трийодтиронин(Т3)
*Тироксин(Т4)
Эффекты:
1)Ускорение метаболизма
2)Стимуляция симпатической НС->Увеличение СВ,ЧДД
3)Умственное развитие
4)Моторика ЖКТ
5)Синтез белков
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ЛС, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ГИПОФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
МОНОКОМПОНЕНТНЫЕ:
лиотиронин (трийодтиронин),
L-тироксин
Усиливают всасывание, транспорт и утилизацию глюкозы, аминокислот, кальция, энергетические процессы в тканях. Увеличивают потребление кислорода, повышают температуру тела. Снижают содержание холестерина в крови, усиливают эффекты адреналина.
Характеристика тиреоидных гормонов
ЛИОТИРОНИН - трийодтиронин, Т3
Быстро (2-3 сут) замещает дефицит гормонов ЩЖ
Показания:
1. Гипотиреоз (любые формы)
2. Профилактика рецидива зоба после его резекции
3. Гипертиреоз (подавление)
4. Рак щитовидной железы (подавление и замещение)
Побочные действия:
Тиреотоксикоз (тахикардия, аритмии,
тремор, беспокойство, бессонница,
гипергидроз, потеря массы тела,
диарея).
Левотироксин натрия (L-тироксин, Т4)
Медленно (10-15 сут) замещает дефицит гормонов
Антитиреоидные средства
Угнетают продукцию ТТГ
- йод
- дийодтирозин (дитирин)
Угнетают синтез гормонов у щитовидной железы
- мерказолил
- пропилтиоурацил
Разрушают клетки фолликулов щитовидной железы
- радиоактивный йод (и 131)
ЛС, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ГИПЕРФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ТИРЕОСТАТИКИ):
- препараты йода (калия йодид в больших дозах). Препараты йода в больших дозах угнетают продукцию тиролиберина и тиротропина, в результате чего снижается синтез тиреоидных гормонов.
- мерказолил (тиамазол)
Мерказолил тормозит йодирование тирозина, угнетая активность пероксидаз.
ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА:
дийодтирозин - тормозит синтез тиреотропного гормона гипофиза.
калия перхлорат - нарушает поглощение йода железой.
Глюкокортикоиды: мишень и механизм действия, основные и побочные эффекты. Показания к применению. Ятрогенный синдром Кушинга. Риск надпочечниковой недостаточности при отмене глюкокортикоидов. Препараты минералокортикоидов: мишень, механизм действия, основные и побочные эффекты, показания к применению.
Механизм действия глюкокортикоидов: ГКС попадают в кровоток→клетки мишени→ГКС липофильны и проникают сквозь клеточную мембрану→связывается с белком ГКС рецептора→изменение конформации→связь с ГКС-отвечающими элементами(GRE)на хроматине→транскрипция мРНК→метаболические эффекты
Кортизол – самый главный ГКС в организме человека.
*выделяется во время стресса
*регулирует иммунный ответ и клеточный метаболизм(глюконеогенез)
*поддерживает уровень АД(усиливает влияние на альфа-1-адренергические рецепторы→сужение)
Эффекты:
Противовоспалительный – ингибирует Pg и LT(блокирует фосфолипазу А2)
Катаболический – запуск липолиза в периферической жировой ткани;протеолиз мышц→глюконеогенез
Диабетогенный эффект(Резистентность к инсулину) – инсулин становится менее эффективен при переносе глюкозы в клетки→гипергликемия→↑инсулина
Показания:
*Болезнь Аддисона
*противовоспалительные
- ревматоидный артрит
-СКВ
-БА
Синтетические ГКС можно разделить на три группы:
1)Короткие – Гидрокортизон(химически идентичен кортизолу)→прпнимается перорально,в/м и в/в.
Показания:
*Острая надпочечниковая недостаточность
*В местных формах – различные воспалительные заболевания кожи и аллергические реакции
2)Средние:
Преднизон
Преднизолон
Метилпреднизолон
*Принимаются перорально,в/м и в/в.
Показания:
*Противовоспалительное и иммуносупрессивное средство
Астма(купирование острового приступа)
Ревматоидный артрит
3)Длинные:
Дексаметазон
*Применяются перорально,в/м и в/в+ингалятор
Даже в низких дозах приводит к снижению АКТГ→↓кортизол
Используется в тесте для диагностики синдрома Кушинга(высокая выработка кортизола):
В норме ↓кортизола
При синдроме Кушинга уровень кортизола не меняется
Побочные эффекты = ятрогенный синдром Кушинга:
*ожирение(лунное лицо,бычий горб)
*гипергликемия и диабет
*мышечная слабость
*гипертония
*остеопороз
*повышенный риск инфекций
Минералокортикоиды - группа стероидных гормонов, преимущественно влияющих на водно-солевой обмен.
1)Синтетические минералокортикоиды
*Флудрокортизон-заместительная терапия,+стимуляция ГКС рецепторов
Побочные эффекты
Отеки
Ятрогенный синдром Кушинга
2)Антагонисты минералокортикоидов(ингибируют альдостероновые рецепторы)
*Спиронолактон и Эллеренон->потеря Na и H2O с мочой->cнижение СВ
Показания:поликистоз яичников(притупление эффектов тестостерона),снижает смертность от ИМ
Побочные эффекты
Гиперкалиемия(нельзя с ИАПФ или сартанами)
Редко антиандрогенные эффекты
Понятие о сахарном диабете. Типы сахарного диабета, их патогенез. Эффекты инсулина. Мишень инсулина, механизм действия. Принципы регуляции выделения инсулина. Препараты инсулина: классификация, особенности фармакокинетики различных препаратов. Режимы инсулинотерапии.
Сахарный диабет – это группа метаболических заболеваний, характеризующихся гипергликемией в результате дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов
Сахарный диабет 1 типа — это болезнь, вызванная разрушением бета-клеток островков ПЖЖ с развитием абсолютного дефицита инсулина, гипергликемией и другими тяжелыми метаболическими нарушениями.
Ведущий синдром – абсолютной инсулиновой недостаточности
СД 2 типа – это группа гетерогенных нарушений углеводного обмена, обусловленных инсулинорезистентностью (ИР) и относительным дефицитом инсулина.
Ведущий синдром – относительной инсулиновой недостаточности
Поджелудочная железа выделяет два гормона: инсулин и глюкагон, оказывающих разнонаправленное действие на уровень глюкозы в крови.
Инсулин понижает содержание глюкозы в крови, обеспечивая ее транспорт через клеточные мембраны и утилизацию в тканях, стимулирует образование глюкозо-6-фосфата, активирует процессы энергообразования, стимулирует синтез белков и жирных кислот.
Инсулин.
Синтез и секреция.
Подобно другим пептидным гормонам, инсулин синтезируется в виде предшественника – препроинсулина – в шероховатом ЭПР β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы→ проинсулин →в инсулин →С-пептидом.
С-пептид можно поставить дифференциальный диагноз между инсулиномой (опухолью, продуцирующей инсулин; высокий инсулин крови, высокий уровень С-пептида) и избыточной инъекцией инсулина (высокий инсулин крови, низкий уровень С-пептида).
Основной фактор, регулирующий секрецию инсулина – концентрация глюкозы в крови.
АТФ-чувствительным калиевым каналам(определяют потенциал покоя мембраны β-клеток).Глюкоза входит в β-клетки через мембранный транспортёр Glut-2→ с помощью фермента глюкокиназы связывает секрецию инсулина с внеклеточной концентрацией глюкозы. В результате активации гликолиза уровень АТФ в цитоплазме увеличивается, что приводит к блокаде АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации мембраны. При достижении определённого уровня заряда мембраны открываются потенциал-зависимые кальциевые каналы.Препараты, блокирующие АТФ-зависимые калиевые каналы, повышают секрецию инсулина.
Другие факторы, стимулирующие секрецию инсулина, – это аминокислоты (особенно аргинин и лейцин), жирные кислоты, импульсация из парасимпатической системы и инкретины (особенно глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1, GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП, GIP)).
Высвобождение инсулина ингибируется симпатической нервной системой. Адреналин (эпинефрин) повышает уровень глюкозы в крови за счёт действия на α2-адренорецепторы (ингибирование секреции инсулина) и β2-адренорецепторы (стимуляция гликогенолиза в печени и поперечно-полосатой мускулатуре). Ряд пептидов, включая соматостатин, галанин (эндогенный активатор АТФ-зависимых калиевых каналов) и амилин, также ингибируют высвобождение инсулина.
Механизм действия инсулина.
Инсулин связывается с 3 классом рецепторов – рецепторам, связанным с киназами.
Важную роль играют белки, которые так и называются – субстраты рецепторов инсулина (IRS). Они фосфорилируются активным рецепторным димером и запускают множество последующих механизмов.
Эффекты инсулина.
Инсулин действует на печень, жировую ткань и поперечно-полосатую мускулатуру (так называемые инсулин-зависимые ткани). Инсулин – анаболический гормон. Общий эффект инсулина – экономия «топлива» с помощью увеличения захвата и запасания глюкозы, аминокислот и жиров после приёма пищи.
Немедленный эффект инсулина приводит к снижению уровня глюкозы крови. Следовательно, снижение уровня инсулина в крови повышает уровень глюкозы.
В печени инсулин ингибирует гликогенолиз и глюконеогенез и стимулирует синтез гликогена.
В поперечно-полосатой мускулатурезахват глюкозы происходит медленно, поэтому именно он определяет интенсивность метаболизма глюкозы. Инсулин увеличивает захват глюкозы адипоцитами с помощью тех же Glut-4 транспортёров, что и в мускулатуре.
В жировой ткани и печени ↑синтез жирных кислот и триглицеридов.
Длительные эффекты инсулина.
В ходе эмбрионального развития инсулин – важный анаболический гормон, стимулирующий пролиферацию клеток (митогенное действие). Он участвует в регуляции роста организма и его развития.
Инсулинотерапия.
Инсулин дозируется в единицах.
Фармакокинетика и препараты инсулина.
Инсулин разрушается в ЖКТ, поэтому вводится инъекционно, чаще подкожно. Внутривенное введение используется при экстренных состояниях, ещё реже инсулин вводят внутримышечно.
После попадания в кровоток время полужизни инсулина составляет приблизительно 10 минут. Ферментативная инактивация происходит в печени и почках, а примерно 10% выделяется в неизменном виде с мочой. Таким образом ХПН снижает потребность в инсулине (осторожно, легко передозировать и вызвать гипогликемию).
Растворимый инсулин даёт быстрый и кратковременный эффект (растворимый инсулин, инсулин глулизин, инсулин лизпро, инсулин аспарт) Традиционный подход для получения длительно действующих препаратов – преципитация инсулина с протамином или цинком, в результате чего получается мелкодисперсная нерастворимая аморфная или кристаллическая субстанция, которую инъецируют в виде суспензии, из которой инсулин медленно высвобождается в кровоток. К этим препаратам относятся инсулин-изофан (по другим классификациям относится к препаратам средней продолжительности действия), суспензии инсулин-цинка. Но это ещё не всё.
Новые сверхбыстродействующие инсулины - инсулин аспарт, инсулин лизпро, инсулин глулизин (время до развития эффекта меньше 15 минут, пик концентрации в крови – в течение 40-70 минут после инъекции).
.
Побочные эффекты.
Главный побочный эффект любых препаратов инсулина – гипогликемия. Самый простой способ терапии гипогликемии – выпить какой-нибудь сладкий напиток или съесть что-нибудь сладкое. Если пациент неспособен на это (находится без сознания, например) то необходимо ввести глюкозу внутривенно – или глюкагон внутримышечно.
«Рикошетная гипергликемия» (эффект Сомоджи, постгипогликемическая гипергликемия, синдром хронической передозировки инсулина) вследствие высвобождения контринсулярных гормонов (адреналина, глюкагона, глюкокортикоидов).
Аллергия
Инсулинрезистентность в результате формирования антител чрезвычайно редка.
|
|
|
Скачать 1.11 Mb.