фармакология. Теория. Фармакокинетика Грубо говоря, изучает, что организм делает с препаратом. Мнемоническое правило долбаеба а (В) Всасывание. А абсорбция р Распределение.
 Скачать 1.11 Mb.
|
|
Почечная экскреция. Три основных процесса - клубочковая фильтрация, активная секреция в проксимальных канальцах и канальцевая реабсорбция. Клубочковая фильтрация – ЛВ, растворенные в плазме крови (за исключением веществ, связанных с плазменными белками и высокомолекулярных соединений), фильтруются под гидростатическим давлением через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров почечных клубочков и попадают в просвет канальцев. Если эти вещества не реабсорбируются в почечных канальцах, они выводятся с мочой. Активная секреция - путем активной секреции в просвет канальцев выделяется большая часть веществ, экскретируемых почками. Вещества секретируются в проксимальных канальцах с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации. Реабсорбция (обратное всасывание) - через мембраны почечных канальцев лекарственные вещества реабсорбируются путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Таким образом, реабсорбируются липофильные неполярные соединения, так как они легко проникают через мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев. Гидрофильные полярные вещества (в том числе ионизированные соединения) практически не реабсорбируются и выводятся из организма. Реабсорбция некоторых эндогенных веществ (аминокислоты, глюкоза, мочевая кислота) осуществляется путем активного транспорта. рН мочи влияет на скорость выведения лекарственного препарата, и, при наличии желания, ею можно попробовать управлять (если вы совсем долбаеб, да). Пример: Пираметалин – слабое основание, рKa – 7, рН мочи – 8. Lg [BH]/[B] = 7 – 8 = -1. Антилогарифм = 0,1 = 1/10 à ВН – 9%, В – 91% (ионизированных форм больше à вещество быстро выводится). Вывод: Для выведения кислых веществ мочу подкисляют, для выведения щелочных – подщелачивают. Вывод №2: 1)Вещества с постоянным электрическим зарядом вне зависимости от рН среды – трудноуправляемые, 2)Вещества с переменным зарядом (слабые кислоты и основания) – поддаются контролю, 3)Вещества, электрически незаряженные, вне зависимости от pH среды – итак пролезут сами, куда надо. Выведение через желудочно-кишечный тракт. Многие лекарственные вещества (дигоксин, тетрациклины, пенициллины, рифампицин и др.) выделяются с желчью в просвет кишечника (в неизмененном виде или в виде метаболитов и конъюгатов) и частично выводятся из организма с экскрементами. Однако часть веществ может повторно всасываться и при прохождении через печень снова выделяться с желчью в просвет кишечника (энтерогепатическая (кишечно-печеночная) циркуляция). Некоторые вещества (морфин, хлорамфеникол) выделяются с желчью в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой (глюкуронидов), гидролизующихся в кишечнике с образованием активных веществ, которые снова подвергаются реабсорбции. Таким образом энтерогепатическая циркуляция способствует пролонгированию действия лекарственных веществ. Некоторые лекарственные вещества плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и полностью выводятся из организма через кишечник. Такие вещества в основном применяют для лечения или профилактики кишечных инфекций и дисбактериоза (неомицин, нистатин). Клиренс — фармакокинетический параметр, который характеризует скорость освобождения организма от лекарственного вещества. Поскольку освобождение организма от ЛВ происходит за счет процессов биотрансформации (метаболизма) и экскреции, различают метаболический и экскреторный клиренс. Метаболический клиренс (Clmet) и экскреторный клиренс (Сехсг) в сумме составляют системный (общий) клиренс: Clmet + С excr = Clt Системный клиренс численно равен объему распределения, который освобождается от вещества в единицу времени (размерность — объем в единицу времени, например, мл/мин, л/ч, иногда с учетом массы тела, например, мл/кг/мин) Период полувыведения — величина, характеризующая минимальный промежуток времени, который необходим для уменьшения концентрации препарата в крови вдвое по отношению к величине поступившего в организм лекарственного препарата. Иными словами, это время, за которое количество лекарственного вещества в крови уменьшается в 2 раза. Период полувыведения непосредственно зависит от константы скорости элиминации, от периода полуабсорбции, а также пропорционален константе скорости абсорбции и некоторых других параметров.
Виды лекарственной терапии: 1. Симптоматическая терапия направлена на устранение определенного симптома заболевания, например, назначение противокашлевых средств при бронхите. 2. Этиотропная терапия — устранение причины заболевания, когда лекарственные вещества уничтожают возбудителя болезни. Например, лечение инфекционных болезней химиотерапевтическими средствами. 3. Патогенетическая терапия — направлена на устранение механизма развития заболевания. Например, применение болеутоляющих средств при травме, когда болевой синдром влечет развитие опасного для жизни шока. 4. Заместительная терапия — восстановление в организме дефицита естественных веществ, образующихся в нем (гормоны, ферменты, витамины) и принимающих участие в регуляции физиологических функций. Например, введение гормонального препарата при выпадении функции соответствующей железы. Заместительная терапия, не устраняя причины заболевания, может обеспечить жизнедеятельность в течение многих лет. Так, препараты инсулина не влияют на выработку этого гормона в поджелудочной железе, но при постоянном введении его больному сахарным диабетом обеспечивают нормальный обмен углеводов в его организме. Мишень — это молекула с центром связывания для лекарства. Основные мишени ЛВ: а)Рецепторы, б)Ионные каналы, в)Ферменты, г)Транспортные системы. Рецепторы – функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основе белковой природы – липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины). При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, вследствие чего возникает определенный фармакологический эффект. Рецептор является мишенью для эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, БАВ), но также он может взаимодействовать и с экзогенными БАВ, в том числе и с ЛВ. Рецепторы взаимодействуют только с определенными веществами, имеющими особую химическую структуру à обладают свойством избирательности (специфические рецепторы). Локализация рецепторов: 1)Мембранные: а)рецепторы, сопряженные с ионными каналами, б)Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами, в)Рецепторы, сопряженные с G-белком. 2)Внутриклеточные: а)Рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК. Рецепторы, сопряженные с ионными каналами – состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают мембрану и формируют ионный канал. При связывании вещества с внеклеточным доменом рецептора ионные каналы открываются, в результате чего изменяется проницаемость клеточных для различных ионов. Примеры: Н-холинорецепторы, ГАМК-рецепторы, глициновые рецепторы, глутаматные рецепторы. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами – каталитические рецепторы, внутриклеточный домен рецепторов проявляется ферментативную активность. Большая часть рецепторов этой группы проявляют тирозинкиназную реакцию (активация тирозинкиназы à фосфорилирование внутриклеточных белков à изменение их активности). Примеры: рецепторы к инсулину, рецепторы факторов роста и цитокинов. Рецепторы, взаимодействующие с G-белками – рецепторы, взаимодействующие с ферментами и ионными каналами клеток через белки-посредники (G-белки. G-белок – это посредник, ГТФ-связывающий белок. При действии лекарственного вещества на рецептор альфа субъединиц G-белка последний связывается с ГТФ. При этом комплекс G-белок-ГТФ вступает во взаимодействие с ферментом или ионным каналом, и происходит амплификация (увеличение) эффекта. G-белок является мишенью для: 1)Аденилатциклаза (превращение АТФ в цАМФ. Аденилатциклаза – первый открытый вторичный посредник). 2)Фосфолипаза С – действует на мембранные фосфолипиды (инозитолфосфат, диацилглицерол).). Примеры: адренорецепторы, м-холинорецепторы. Рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК – по природе являются растворимыми цитозольными или ядерными белками. Лигандами внутриклеточных рецепторов являются липофильные вещества: стероидные гормоны, витамины А и Д. В результате взаимодействия веществ с внутриклеточными рецепторами изменяется синтез многих функционально активных белков. Примеры: рецепторы тиреиодных и стероидных гормонов. Другой мишенью для лекарственных веществ являются потенциалозависимые ионные каналы, которые избирательно проводят Na, K, Ca. ЛВ могут или блокировать эти каналы (препятствовать продвижению ионов по этим каналам через мембрану клетки: блокаторы Na-каналов - местные анестетики (лидокаин) и противоэпилептические средства (карбамазепин), блокаторы Ca-каналов – лечение заболеваний ССС), или активировать их (способствовать их открытию и прохождению ионных токов : Активаторы К+ каналов способствуют выходу К+ из клетки — это приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и уменьшению тонуса гладких мышц сосудов. - Миноксидил, диазоксид). Многие лекарственные средства являются ингибиторами ферментов. Ингибиторы МАО нарушают окислительное дезаминирование катехоламинов (норадреналина, дофамина, серотонина) и повышают их содержание в ЦНС. Антидепрессанты - ингибиторы МАО (ниаламид, пиразидол). Ингибиторы циклооксигеназы снижают биосинтез простагландина Е2 и простациклина. Применяют для уменьшения боли (аспирин, диклофенак) Ингибиторы ацетилхолинэстеразы препятствуют гидролизу ацетилхолина и повышают его содержание в синаптической щели. Применяют для повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря) и скелетных мышц, селективные - для лечения болезни Альцгеймера (галантамин). ЛС могут также действовать на транспортные системы (транспортные белки), которые переносят молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, которые переносят норадреналин и серотонин через пресинаптическую мембрану нервного окончания (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина). Сердечные гликозиды блокируют Na+, K+-АТФ-азу мембран кардиомиоцитов. Активность (аффинитет), Ед50, Кд - мера чувствительности к лекарственному веществу, характеризует сродство (аффинитет) взаимодействия лиганда с рецептором. По величине дозы, вызывающей определенный эффект, судят об активности вещества. Для этого на графике определяют дозу, которая вызывает 50%-й эффект и обозначают ее как ЕД50. Эффективность определяется величиной максимального эффекта, Емах. ED50 - это доза вещества, которая вызывает нужный терапевтический эффект у 50% больных.  .
Эффект или реакция (ответ) - это количественный выход реакции взаимодействия клетки, системы или организма с фармакологическим агентом. Эффективность - мера эффекта, т.е. величина отклика. Максимальная эффективность - максимальная величина реакции. Активность (аффинитет), Ед50, Кд - мера чувствительности к лекарственному веществу, характеризует сродство (аффинитет) взаимодействия лиганда с рецептором. По величине дозы, вызывающей определенный эффект, судят об активности вещества. Для этого на графике определяют дозу, которая вызывает 50%-й эффект и обозначают ее как ЕД50. Эффективность определяется величиной максимального эффекта, Емах.  Внутренняя активность - способность ЛВ при связывании с рецептором стимулировать и его и вызывать определенные эффекты. В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества разделяют на: агонисты и антагонисты. Агонисты (миметики) – вещества, обладающие И аффинитетом, И внутренней активностью. При взаимодействии со специфическим рецептором они стимулируют его и вызывают цепь реакций, вследствие чего возникает фармакологический эффект. В следующем уравнении смещают равновесие ВПРАВО: Р à Р*. Р – обычный рецептор, Р* - активированный. Обратные агонисты – вещества, тормозящие конституциональную активацию рецепторов (активация, при которой происходит самостоятельный запуск рецепторов без участия лиганда). Смещают равновесие влево: Р ß Р*. Антагонисты – вещества, обладающие аффинитетом, и НЕ обладающие внутренней активностью. Они связываются с рецептором, и на этом все заканчивается нахуй. В уравнении нихуя не делают: Р = Р*. Антагонизм бывает обратимым и необратимым. Основное использование антагонистов – антидоты (нолаксон – имеет аффинитет к опиоидным рецепторам).
 Риск – вероятность того, что результатом воздействия будет вред или ущерб, равен отношению числа неблагоприятных (аверсивных) событий к численности группы риска. Категории риска при назначении лекарств: А) неприемлемый (вред > пользы) Б) приемлемый (польза >вреда) В) незначительный Г) осознанный Польза при назначении лекарств: 1) возможность коррекции или устранения причины заболевания, 2) облегчение симптомов заболевания при невозможности его лечения, 3) замещение лекарственными веществами естественных БАВ, не вырабатываемых организмов или вырабатываемых в недостаточном количестве, 4) осуществление профилактики заболеваний (вакцины и др.). Терапевтический индекс - показатель широты безопасного действия лекарственного средства. Является отношением между дозами, вызывающими терапевтический эффект данной направленности и летальной дозой. Препараты с низким терапевтическим индексом (до 10) следует применять с особой осторожностью, препараты с высоким терапевтическим индексом считаются относительно безопасными. Формула: Ld50/Ed50. Широта терапевтического действия - диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапевтической. Чем больше широта, тем безопаснее ЛС.  Синергизм – эффект одного препарата усиливает эффект другого препарата. Представлен в нескольких вариантах: 1)Суммация – общий фармакологический эффект равен сумме эффектов двух компонентов: АВ = А + В (1+1=2). 2)Потенцирование - общий эффект двух препаратов превышает сумму их эффектов: АВ > А + В (1+1=3). 3)Аддиция – комбинация дает эффект меньше суммы эффектов каждого участника, но больше, чем эффект каждого в отдельности: (1+1= 1,75). 4)Сентицизация – комбинация дает эффект больший, чем сумма, причем эффект одного из них равен 0.
Ацетилхолин синтезируется в терминальных отделах холинергических нервов из ацетил-КоА и холина, при участии фермента холинацетилазы. Депонируется АХ в синаптических везикулах. Нервные импульсы вызывают экзоцитоз везикул, после чего АХ выбрасывается в синаптическую щель и взаимодействует с холинорецепторами. Большая часть АХ не достигает мембраны из-за работы фермента ацетилхолинэстеразы, которая гидролизует ацетилхолин, превращая его в холин и уксусную кислоту. Взаимодействие ацетилхолина с рецептором носит обратимый и кратковременный характер. Существует два типа рецепторов АХ: 1)Мускариновые (чувствительные к мускарину – растительному алкалоиду, расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов). Данный тип рецепторов осуществляет свое действие через G-белки. Имеется пять видов мускариновых рецепторов. 2)Никотиновые (чувствительные к никотину, растительному алкалоиду листьев табака, расположены в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон). Имеется три типа никотиновых рецепторов: рецепторы ЦНС, рецепторы ганглионарного типа, рецепторы нейромышечного типа. Пресинаптические медиаторы подавляют выделение медиаторов из терминали за счет механизма обратной отрицательной связи.
М-холиномиметики – усиливают активность ацетилхолина, действуя через систему G-белков. 1)Прямые М-холиномиметиков: Пилокарпин(М), Карбахол(N и М),Бетонихол(М) Эффекты: 1)Брадикардия (развивается за счет активации медиаторов в синоатриальном узле снижение медленной диастолической деполяризации снижение ЧСС). 2)Снижение АД (из-за снижения ЧСС, из-за вазодилатации (в сосудах имеются рецепторы, пресинаптические и синаптические волокна, воздействуя на которые АХ снижает действие НА, также возможно действие на эндотелий сосудов, в результате которого эндотелиоциты выделяют NO, который понижает АД). 3)Увеличение секреции желез (усиление влияния парасимпатической системы) 4)Усиление перистальтики кишечника (усиление влияния ПС) 5)Расслабление сфинктеров ЖКТ, мочевого пузыря. 6)Влияние на глаз: миоз (сужение зрачка), спазм аккомодации (ближнее видение), снижение внутриглазного давления за счет улучшения оттока внутриглазной жидкости (синтезируется в области цинновой связки, всасывается в кровоток в области радужно-роговичного угла. Миоз радужная оболочка становится тоньше углы передней камеры глаза раскрываются жидкость оттекает легче). В связи с этим холиномиметики иногда используют при лечении глаукомы. Острый приступ глаукомы: острая боль в глазном яблоке, оптические явления, мешающие нормальному зрению, тошнота, рвота. Небольшая передозировка М-холиномиметиков ведет к усилению когнитивных способностей. При передозировке М-холиномиметиков назначают М-холинолитики (М-холиноблокаторы), в качестве физиологических антагонистов. 2)Непрямые М-холиномиметики(ингибиторы АхЭ) *Ингибируют АхЭ 1)ФОС(Зарин) 2)Карбаматы: -Четвертичные амины: Эдрофоний *Короткое действие *Диагностика миастении гравис Пиридостигмин *Длительное действи *Леченеи миастении Неостигмин *Купирует паралич -Третичные амины: Физостигмин Применение:Болезнь Альцгеймера,передозировка атропином *Проходит через ГЭБ Побочные эффекты: Миоз Диарея Бронхоспазм Гиперсаливация Кома Конвульсии Н-холинергические рецепторы (никотиновые). При воздействии на них медиатора оказывают эффекты на ЦНС и скелетные мышцы. Н-холиномиметики – вещества, стимулирующие Н-холинорецепторы. Примеры: никотин, лобелин, цитизин. Оказывают двухфазовое действие на н-холинорецепторы (стадия возбуждения сменяется угнетающим эффектом). Эффекты никотина: 1)в больших дозах угнетает свои рецепторы (кратковременное действие обусловлено деполяризацией, длительное действие – десенсибилизацией) 2)оказывает вегетативные эффекты: неселективно активируют вегетативную систему (основная точка приложения – синапс между пост- и преганглионарными нейронами нервной системы). 3)Подавляет центр голода (центральный эффект). Другое название Н-холиномиметиков – аналептики (дыхательные и рефлекторные), используются при реанимации, при лечении дыхательной недостаточности (возбуждают дыхательный центр).
М-холиноблокаторы – вещества, снижающие активность АХ, за счет блокирования М-холинорецепторов. Примеры М-холиноблокаторов: атропин, тропикамид, скополамин, гоматропин, платифиллин, ипратропия бромид. Эффекты: 1)Снижение секреции экзокринных желез (усиление влияния адреналовой системы за счет угнетения влияния парасимаптической системы) 2)Расширение зрачка (мидриоз), паралич аккомодации (дальнее видение), повышение внутриглазного давления (радужка становится толще, отток жидкости затрудняется). 3)Тахикардия (за счет блокировки вагальных влияний на сердце). 4)Расширение просвета бронхов (блок М-холинорецепторов. В случаях бронхоспазма (например, при БА) атропин не назначают, поскольку он блокирует мукоцилиарный транспорт мокрота скапливается в нижних отделах бронхов и не выводится оттуда). 5)Снижение перистальтики кишечника (проявляется запорами) 6)Задержка мочи. Центральные эффекты атропина: психомоторное возбуждение, гипотермия, периферические воздействия. Показания: Атропин используют для премедикации для снижения секреции экзокринных желез (слюнных, бронхиальных) и для предотвращения рефлекторной остановки сердца (блок вагальных влияний на сердце). Противопоказания: все препараты, содержащие атропин и алкалоиды белладонны, противопоказаны при глаукоме (повышение внутриглазного давления) и в период грудного вскармливания (подавление лактации). Отличия гиосциамина от атропина: вызывает седацию (длительный сон). Ипратропия бромид – применяется в качестве бронходилататора, при длительном бронхоспазме (например, при ХОБЛ). Медленно действует, поэтому при кратковременных спазмах не помогает. Представляет собой полярную молекулу, которая плохо всасывается в легких. Платифиллин – выраженно расслабляет гладкую мускулатуру, используется также как спазмолитик. Ганглиоблокаторы – блокируют парасимпатические и симпатические ганглии, а также н-холинорецепторы клеток мозгового вещества надпочечников и каротидного клубочка. Примеры: бензогексоний, пентамин, пирилен Механизм действия: антидеполяризующие вещества (вызывают блок ДП). Эффекты (развиваются за счет одновременного угнетения как симпатической, так и парасимпатической системы, наиболее явно проявляются со стороны следующих систем): 1)Угнетение симпатических ганглиев (в основном проявляется со стороны сердечной и легочной систем) – расширение кровеносных сосудов (артериальных и венозных), снижение АД, снижение ЧСС. 2)Угнетение парксимпатических ганглиев: снижение секреции желез экзокринной секреции, снижение перистальтики кишечника. Побочные эффекты: 1)Ортостатическая гипотензия (блок вазоконстрикции, блок венозной констрикции приводит к тому, что ЧСС не увеличивается и при смене положения обеспечение мозга кислородом резко снижается, что ведет к потере сознания). Применение: 1)Злокачественная артериальная гипертензия 2)Отек легких (ганглиоблокаторы влияют на венозный возврат) 3)Оперативные вмешательства Сейчас ганглиоблокаторы практически не применяются. Миорелаксанты *Действуют на N-рецепторы->предотвращают взаимодействие ацетилхолина в нервно-мышечном соединении->снижение сокращения 1)Недеполяризующие *Конкурируют с АцХ -АтраКУРОний -ТубоКУРОнин -ВеКУРОний Применение:расслабление мышц перед операцией,интубация Побочные эффекты 1)Высвобождение гистамина *Бронхоспазм *В/д(гипотензия,рефлекторная тахикардия,гипертермия) АНТИДОТ- неостигмин(ингибитор ацетилхолинэстеразы) *Почечная недостаточной *Припадки 2)Деполяризующие миорелаксанты *Открытие ионных каналов->деполяризация->временное мышечное сокращение->фасцикуляция->Реполяризация Сукцинилхолин Применение:Интубация(в/в) Побочные эффекты *Злокачественная гипертермия *Гиперкалиемия
 Разделяют: 1)Альфа-адренорецепторы: альфа-1 — постсинаптически, альфа-2 — пресинаптически и вне синапсов. Альфа-2 — отрицательная обратная связь (тормозят выброс НА). 2)Бета-адренорецепторы — бета-1 (сердце), бета-2(бронхи, сосуды, матка) , бета-3 (жировая ткань). Неройтропные эффекты — через бета-1, посредством НА. Гуморальные эффекты — через бета-2 (адреналин в крови). Бета-3 активируются катехоламинами в высоких концентрациях. Эффекты, связанные со стимуляцией альфа и бета-адренорецепторов: 1)Альфа: сужение сосудов (кожи, почек, кишечника, коронарных), сокращение радиальной мышцы радужной оболочки (мидриаз), снижение моторики и тонуса кишечника, сокращение сфинктеров ЖКТ, сокрашение капсулы селезенки, сокращение миометрия. 2)Бета: расширение сосудов (скелетные мышцы, печень, коронарные), повышение ЧСС, снижение тонуса мышц бронхов, снижение моторики и тонуса кишечника, снижение тонуса миометрия, гликогенолиз, липолиз. Реакция борьбы и бегства: кровоток к сердцу, легким, скелетной мускулатуре, головному мозгу. Адреномиметики Вещества,подражающие действию адреналина и НА. 1)Прямого действия: Селективные: -Альфа-1-Фенилэфрин. Механизм действия:Действуя на альфа-1 рецепторы->Gq->ФЛС->Иф3->высвобождение кальция из ЭПС->сокращение Действие на сосуды:1)Системное введение(Повышение АД при шоке,ортостатической гипотензии);2)Ингаляция в носовые ходы(при рините);3)Ректальное введение при геморрое.Действие на радиальные мышцы->мидриаз(Диагностика в офтальмологии) Побочные эффекты: 1)Рефрактерная брадикардия 2)Повышение АД 3)Усугубление ИБС -Альфа-2-Клонидин. Механизм действия:Действуют на Альфа-2 рецептор(сосуды)->Gi->Ингибрование образования цАМФ->cнижение ПКа->снижение сокращения Эффекты:сухость во рту,седация,гипотензия(имидозалиновые рецепторы) Побочные эффекты: 1)Гипотензия 2)Седация 3)Сухость во рту 4)Синдром отмены -Бета-1-Добутамин(Сердце) Механизм действия:Через Бета-1-адренорецепторы->Gs->Активация аденилатциклазы->превращение АТФ->цАМФ->активация ПКа2->вход кальция в клетку,больше кальция выходит из ЭПС->сокращение Эффекты: 1)Сердце(Бета-1): -Мощный инотропный эффект -Слабый хроотропный -Положительный дромотропный -Улучшение SA-автоматизма Показания:ОСН Побочные эффекты: 1)Повышение АД 2)тахикардия 3)Аритмии(коррекция дигоксином) 4)Усугубление ИБС 5)Толерантность -Бета-2-Сальбутамол,фентерол(ГМ) Механизм действия:Бета-2 рецепторы->Gs->активация аденилатциклазы->АТФ->цАМФ->ПКа1->снижение каназы АЦМ->расслабление Показания:Бронхоспазм,ослебление родовой деятельности,гиперкалиемия Побочные эффекты: 1)Тахикардия,аритмия 2)Тремор 3)Метаболические эффекты(повышение глю,лактата,сжк) 4)снижение калия 5)тревога Неселективные: -Альфа и Бета – 1)Адреналин.Действует больше всего на Бета 2.Применение:Анафилактический шок,асистолия,бронхоспазм,пролонгируют действие местных анестетиков,острая гипогликемия,открытоугольная глаукома 2)НА.Преимущественно действуют на альфа рецепторы(в/в->сужение сосудов).Применение:Острое снижение АД Эффекты: 1)Давление: -Положительный хронотропный,хронотропный,дромотропный и батмотропный эффекты(Бета – 1 ->увеличение сокращения)->повышение СВ и УО. -Бета 2 ->расширение коронарных сосудов -метаболическая в/д -Повышение продолжительности диастолы+повышение АД 2)Дыхательная система Бета-2 ->бронходилатация 3)Адреналин на ГМК: -Миометрия(Бета2)-снижение тонуса -Сосуды(Бета) – в/д(снижение ОПСС) -Детрузоры(Бета)-снижение тонуса -ГМ ПЖ(Альфа)-повышение тонуса(затруднение мочеиспускания) 4)Метаболический эффект: -Действуют на клетки поджелудочной железы->снижение инсулина и повышение глюкозы -Через цАМФ->повышение образования СЖК 5)Снижение внутриглазного давления(Увеличение продукции Pg->улучшение оттока,снижение продукции внутриглазной жидкости) Побочные действия: 1)Тревожные реакции 2)Аритмии 3)Приступы стенокардии -Бета-1,2-Изопреналин. Эффекты: 1)Сердце(Бета-1)-положительный инотропный,хронотропный->увеличение СВ.Также улучшение AV-проводимости и автоматизма SA-узла 2)Сосуды(Бета-2)-в/д->снижение ОПСС 3)Бронхи – бронходилатация 4)Скелетные мышцы,печень,жировая ткань(Бета-2).Расщепление гликогена,повышение глюкозы,сжк.Снижение Калия. Побочные эффекты: 1)тахикардия 2)тремор 3)Гипокалиемия 2)Смешанного действия -Альфа,Бета- Эфедрин 3)Непрямого действия -Ингибиторы обратного захвата НА – Кокаин,Рибоксетин -Ингибиторы МАО – Маклобемид -Ингибиторы КОМТ – Энтакапон *Адреномиметики смешанного и непрямого действия – симпатомиметики(имитируют активность СНС) Адреноблокаторы Альфа-адреноблокаторы Неселективные -Фенталамин Механизм действия:в/д->снижение ОПСС->снижение АД Побочные эффекты: Тахикардия(рефлекторная через барорефлекс) в/к Тремор Альфа-1: Празозин,теразозин,Тамсулозин(УРОСЕЛЕКТИВНЫЙ-АЛЬФА1А) Эффекты: Гипотензия->рефлекторная тахикардия Гиполипидемический(Снижение ЛПНП,ТАГ,повышение ЛПВП) Облегчение мочеиспуская при ДГПЖ Побочные эффекты: Ортостатическая гипотензия Головная боль Тахикардия -Ретроградная эякуляция Показания:АГ,ДГПЖ Альфа-2: Йохимбин Бета-адреноблокаторы: 1)Неселективные(Бета 1 и 2)-1-ое поколение Пропранолол(Анаприлин),Тимолол *Краткосрочный эффект Бета-1->Снижение СВ Бета-2 ->вазоконстрикция->повышение ОПСС 2)2 поколение(кардиоселективные-Бета-1) Метопролол,атенолол,бисопролол *Долгосрочный эффект:Бета-1-снижение СВ 3)3-е поколение(+вазодилатация) Карведилол,Небивалол Бета-1->СВ не снижается(т.к в/д->ОПСС) Механизм действия:Блокируют Ca-каналы L-типа->снижение сокращения +стимуляция NO-синтазы->вазодилатация) Свойства: 1)Вазодилатация 2)Антикосидантный эффект(снижение ROS) 3)Метаболический эффект(Блок Бета-2 рецепторы в печени и жировой ткани->снижение мобилизации глю при гипогликемии и активности ТАГ-липазы->Снижение ЛПВП) 4)Дыхательная система. Пропранолол->снижение тонуса ГМ бронхов Побочные эффекты: 1)ССС-СН,брадикардия 2)Дыхательная ситсема->бронхоспазм 3)Метаболический эффект-задержка восстановления от гипогликемии,дислипидемия 4)ЦНС-депрессия,усталость Показания:АГ,аритмии,ИБС(снижают потребность в кислороде,снижают ДАД,антиоксидантная активность),ХСН,глаукома,эссенциальный тремор,страх публичных выступлений и тревожные расстройства Общие эффекты: 1)Влияние на ССС(Бета 1) Отрицательный инотропный,хронотропный,дромотропный,батмотропный 2)Снижение секреции ренина->снижение АД(Бета-1)
*Обратимое блокирование болевых ощущений(Подавляют ПД,блокируя Na-каналы в свободных нервных окончаниях). *Вводят поверхностно(кожа,слизистая) *Инфильтрация(в ткань) *Блокада нерва(около нерва-проводниковая/эпидурально) *Каин Сложные эфиры: *Кокаин(блокирует обратныйх захват катехоламинов и дофамина),бензокаин(приводит к метгемоглобинемии),новокаин,тетракаин Амидные:*Ингибируются цитохромом p450 в печени *Лидокаин,мепивакаин(токсичен для новорожденных),бупивакаин(эпидуральная анестезия при родах) Побочные эффекты: *В кровоток->угнетение ЦНС,тревога,судороги,снижение активности нейронов->угнетение дыхания *ССС->снижение сокрости ПД в кардиомиоцитах->брадикардия,в/д,снижение СВ,АД.
Хирургический наркоз – это обратимое угнетение ЦНС, характеризующееся потерей сознания, утратой болевой чувствительности, подавлением болевых и вегетативных реакций на травму, а также мышечным расслаблением. Эффекты:бессознательное состояние,седация,анальгезия,амнезия Фазы анестезии:индукция,поддержание Ингаляционные *Узкое терапевтическое окно->близко токсическая доза *Аккумулируется в жировой ткани->пролонгирование эффекта,связываются с альбуминами Оксид азота(NO2) *Прим малых дозах анальгетический эффект Побочный эффект: Гипоксия(необходим мониторинг сатурации) Противопоказан при пневмотораксе,непроходимости кишечника *Не вызывает злокачественной гипертермии Галотан(NMDA-,ГАМК+) *Дилатация дыхательных путей Побочные эффекты: В/д Угнетение дыхательной системы Угнтенеие ССС Повышение ВЧД Злокачественная гипертерммия Тяжелая гепатотоксичность Энфлуран(НЕЛЬЗЯ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ) Метоксифлуран(нефротоксичен) Десфлуран(раздражает дыхательные пути)
Хирургический наркоз – это обратимое угнетение ЦНС, характеризующееся потерей сознания, утратой болевой чувствительности, подавлением болевых и вегетативных реакций на травму, а также мышечным расслаблением. Эффекты:бессознательное состояние,седация,анальгезия,амнезия Фазы анестезии:индукция,поддержание Парентеральные(Повышение чувствительности ГАМК-рецепторов) *вводят в/в *Липофильны->ГМ->индукция->кровоток->печень->почки Тиопентал(барбитурат) Побочные эффекты: -Угнетение ССС-гипотензия,угнетение дыхания -Снижение ВЧД -Бронхоспазм Мидазолам(бензодиазепин) Побочные эффекты: -Амнезия -Угнетение дыхания Антидот-Флумазенил Пропофол *Нет бронхоспазма Побочные эффекты: -в/д -гипотензия -снижение метаболизма жирных кислоты -синдром инфузии пропофолом:брадикардия,СН,метаболический ацидоз,рабдомиолиз,жировая инфильтрация печени Этомидат Применение:ИБС,ЦВБ,гиповолемия Побочные эффекты:угнетение функции надпочечников Кетамин *Угнетает NMDA-рецепторы(глутаматэргические) Примениение:диссоциативная анестезия Побочные эффекты Повышение ВЧД Симпатика:Повышение АД,СВ,бронходилатация Галлюцинации
А)Мю-рецепторы (MOR) – бета-эндоморфины.(Анальгезия,эйфория,угнетение дыхания,миоз,угнетение перистальтики,физическая зависимость) Б)Дельта-рецепторы (DOR) – динорфины (Анальгезия,эйфория, физическая зависимость) В)Каппа-рецепторы (KOR) – энкефалины. (галлюцинации,миоз,седативный эффект,дисфория) Опиоидные анальгетики в большей степени влияют на мю-рецепторы, чем на дельта и каппа (мю > дельта=каппа). Полные агонисты (активируют все типы опиоидных рецепторов) Морфин. Механизм действия:морфин связывается с опиоидным рецептором→ угнетению действия аденилатциклазы и ↓концентрации цАМФ в клетках→К-каналы остаются открытыми→ гиперполяризация мембран→Ca-каналы не открываются→морфин тормозит распространение ноцицептивного импульса по волокну (из-за гиперполяризации) и снижает выброс нейромедиаторов боли+ морфин способен подействовать и на лимбическую систему→ Изменяется эмоциональное восприятие боли Эффекты: 1)Мощная анальгезия 2)Седация, эйфория (хотя у некоторых людей наоборот вызывает возбуждение) 3)Угнетение дыхательного центра 4)Подавление кашлевого рефлекса 5)Снижение моторики ЖКТ (парез, спазм сфинкеторов, запор) 6)Тошнота, рвота (стимуляция пусковой зоны четвертого желудочка мозга) 7)При БА: стимулирует бронхоспазм 8)Формирует зависимость Показания к применению: Выраженный болевой синдром, траматические боли, кардиогенный шок, отек легких (угнетение ДЦ, угнетение нервных реакций на отек). Противопоказания: низкая дыхательная активность, БА, купирование печеночных, почечных колик (усиливает боль за счет увеличения мышечного спазма в пораженном органе), беременность (проходит через ГЭП, вызывая гипоксию у плода). Компоненты зависимости от лекарственных средств: 1)Психологический 2)Физический (обусловливает развитие абстинентного синдрома). Передозировка морфином: рвота (возможна аспирация рвотными массами), потеря сознания, синюшность (пальцы, носогубный треугольник), миоз, аритмия дыхания, приапизм (за счет действия на сосуды). Медицинская помощь при передозировке: нолаксон – неселективный ингибитор опиодных рецепторов. Последствия: усиление проприоцепции, возникновение ломки. Опиоидная наркомания. Для опийной (героиновой, метадоновой) наркомании характерно наличие тяжелого абстинентного синдрома и быстрого «подсаживания» даже после непродолжительного приема опийных наркотиков. Чем больше суточные дозы наркотика, тем тяжелее проходит ломка. Она сопровождается такими симптомами: разлитая боль во всем теле; бессонница; артериальная гипертония; сильная тяга к наркотику; тошнота; диаррея; мышечные судороги; мидриаз; лихорадка и т.д. Лечение абстиненции или снятие ломки может проводиться разными способами в зависимости от состояния больного. Это может быть процедура УБОД (ультрабыстрая опийная детоксикация), которая проводится под наркозом. Пациент переносит ломку, находясь в бессознательном состоянии. При этом вводятся препараты (Налоксон, Налтрексон), которые блокируют действие опиатов на рецепторы, а также медикаменты, способствующие быстрому очищению крови от наркотиков. Также проводится плавное купирование ломки путем введения небольших доз опиатов на протяжении 5-10 дней, с постепенным уменьшением дозы. После устранения ломки приступают к дальнейшему лечению. Частичные агонисты (активируют преимущественно мю-рецепторы) Кодеин – противокашлевый препарат, обезболивающий. Плюсы: при своей дозировке не вызывает явной зависимости и висцеральных эффектов, действует на ДЦ иным образом, чем морфин. Минусы: подавляет ДЦ. Бупренорфин – долго действует (до половины суток), не рекомендуется при сердечной недостаточности, так как усиливает давление на ЛА и усиливает венозный возврат. Побочные действия: Головная боль, головокружение, потливость, сухость во рту, тошнота, рвота.Взаимодействие: Усиливает (взаимно) основные и побочные эффекты, а также токсичность ингибиторов МАОи средств, угнетающих ЦНС (транквилизаторов, нейролептиков и др.). Передозировка: Проявляется угнетением дыхательного центра. Лечение: вводят налоксон, а также симптоматические средства. Пути введения: В/в, в/м, сублингвально. Трамал – малоселективный агонист опиоидных рецепторов. Практически не вызывает зависимости. Противопоказания: не назначают совместно с морфином и препаратами его ряда (трамал совместно с опиатами вызывает абстинентный синдром, действуя как нолаксон). Антагонисты(блокируют все типы опиатных рецепторов) Налоксон. Предупреждает или купирует вызванные опиоидами эффекты, в т.ч. угнетение дыхания и гипотензию, а также дисфорический и психотомиметический эффекты агонистов-антагонистов. К налоксону не развивается толерантность и лекарственная зависимость. Показания: Острая интоксикация наркотическими анальгетиками: полными (морфин, тримеперидин, фентанил) и частичными (бупренорфин) агонистами и агонистами-антагонистами (пентазоцин, буторфанол, налбуфин и др.) опиоидных рецепторов; прекращение действия наркотических анальгетиков в послеоперационный период (для ускорения выхода из наркоза); алкогольная кома; восстановление дыхания у новорожденных после введения роженице опиоидных анальгетиков; диагностика опиоидной зависимости; артериальная гипотензия при септическом шоке (в составе комбинированной терапии).
Классификация НПВС: Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-1 Аспирин(75-150 мг/cут) Преимущественные ингибиторы ЦОГ-1 Кеторолак Кетопрофен Индометацин Напроксен Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 Диклофенак Ибупрофен Преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 Мелоксикам Селективные ингибиторы ЦОГ-2 Целекоксиб Ингибиторы ЦОГ-3(устранение болевого синдрома+жаропонижающее) Парацетамол НПВС (основные признаки препаратов данной группы) НПВС оказывают следующие эффекты: 1)Обезболивание 2)Противовоспалительный эффект 3)Жаропонижающее действие. К НПВС относятся: аспирин (ацетилсалициловая кислота), парацетамол, анальгин. Парацетамол + анальгин не действуют на воспаление (центральный эффект). Мишень для всех НПВС: фермент циклооксигеназа (ЦОГ). Всего ЦОГ насчитывается три. ЦОГ-1 – синтезируется в организме постоянно, играет положительную физиологическую роль. Регулирует образование в организме простаноидов. ЦОГ-2 – контролируется транспортными факторами, является медиатором воспаления. Свидетельствует о наличии патологического процесса (маркер). Аспирин использует в качестве дезагреганта (разжижает кровь): действует на агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования циклооксигеназы - метилирует остатки цистеина в ферменте. ЦОГ-3 – выделена у животных. Механизмы развития эффектов НПВС. Болеутоляющий эффект:1)Централизованное действие (оказывает влияение на ноцицептивные вещества в ЦНС) 2)Снижение синтеза Pg снижение чувствительности ноцицептеров и соответствующих им нейронов. Хорошо блокируют хронические боли, головные боли, значительно купируют острые боли травматического генеза (не все), нейропатические боли. Отличие обычной боли от нейропатической: при нейропатической боли отсутствует повреждение органа или ткани. Жаропонижающее действие: при смещении установочной точки гипоталамуса в сторону теплопродукции и тепловыделения НПВС сбрасывают ее обратно. Противовоспалительный эффект: ингибирование синтеза простагландинов, обеспечивающих дальнейшее развитие воспаления. (не действуют на цитокины, медиаторы воспаления). Побочные эффекты: 1)Поражения желудка и ДПК) – возникают изъязвления, геморрагии. Развиваются поражения за счет снижения синтеза Pg стенки желудка, которые играют факторы защиты желудочной стенки от факторов агрессии (соляной кислоты, pH, пепсина). НПВС действуют на желудок негативно при любом пути введения. Аспирин per os усугубляет поражение желудка (эрозивный гастрит). 2)Нарушения функции почек и печени. Гепатотоксический эффект: наиболее токсичный для печени препарат – парацетамол. Патогенез: при воздействии парацетамола гепатоциты испытывают нехватку глютатиона. Нефротоксический эффект: возникает обратимая почечная недостаточность. Чем длительнее прием НПВС – тем выше вероятность развития поражения почек. Нарушаются процессы фильтрации в клубочках. Увеличивают риск возникновения нефротоксического эффекта: хроническая почечная недостаточность, атеросклероз сосудов почки. 3)Аспириновая астма – характерна для всех НПВС. НПВС блокируют метаболизм архидоновой кислоты по циклоксигеназному пути. Простагландин E вызывает расширение бронхов, а простагландин F - бронхоспазм, поэтому нарушение равновесия между ними может приводить к бронхиальной астме. Накопление продуктов липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты - лейкотриена C , лейкотриена D и лейкотриена E - также способствует бронхоспазму. 4)Эффекты со стороны ССС: повышение АД, особенно при уже имеющейся гипертензии – обусловлено вмешательством в регуляцию сосудистого тонуса простагландинами сосудистой стенки, влиянием на РААС, центральными эффектами. 5)Система крови: аспирин снижает агрегацию тромбоцитов, остальные НПВС ее повышают (обратимо ингибируют ЦОГ). Побочные эффекты анальгина – апластическая анемия (снижение количества клеток по всем росткам). Отравление парацетамолом клинические проявления: включает анорексию, тошноту, рвоту и боль в правом верхнем квадранте живота. Может появиться боль в почках и панкреатит, иногда без признаков печеночной недостаточности. Через > 5 дней поражение печени проходит или прогрессирует до полиорганной недостаточности, что может привести к смерти. АНТИДОТ – АЦЦ(Ацетилцистеин) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||