фармакология. Теория. Фармакокинетика Грубо говоря, изучает, что организм делает с препаратом. Мнемоническое правило долбаеба а (В) Всасывание. А абсорбция р Распределение.
 Скачать 1.11 Mb.
|
Основные группы противогрибковых препаратов: природные и синтетические. Мишени и механизмы действия, спектры активности, побочные эффекты разных групп.Полиены(макролидные)-природные Механизм действия атакуют цитоплазматическую мембрану клеток грибков, формируют в ней гидрофильные поры и нарушают процессы трансмембранного транспорта →потеря ионов калия. Амфотерицин В из культур Streptomyces. Спектр действия Причина относительной селективности в отношении грибов – в большем сродстве амфотерицина к эргостеролу, который не обнаруживается в цитоплазматических мембранах животных (там его роль выполняет холестерин). Амфотерицин – противогрибковый препарат широкого спектра. Он считается стандартом эффективности для лечения системных микозов, в том числе вызванных Aspergillus и Candida. Он эффективен в отношении дрожжевых и дрожжеподобных грибов (Cryptococcus, Candida), дерматомицетов, плесневых грибков (Aspergillus), диморфных грибков (Histoplasma, Blastomyces, Coccidia) Амфотерицин усиливает противогрибковый эффект флюцитозина, данная синергетическая комбинация оказалась полезной в практике. Фармакокинетика плохо всасывается при назначении peros Его можно назначать в местных формах. Для системного введения применяют медленную внутривенную инфузию форм амфотерицина В, упакованных в лизосомы или другие липидные формы. Это улучшает фармакокинетику и снижает выраженность и без того тяжёлых побочных эффектов. Внутривенный амфотерицин В в комбинации с флюцитозином – ключевой препарат для лечения криптококкового менингита. Выводится преимущественно через почки. Побочные эффекты во время введения препарата у больных развиваются спазмы и гипертонус мышц, лихорадка, озноб, головная боль. У некоторых пациентов развиваются лихорадка и даже анафилактоидные реакции. Самый важный и самый типичный эффект – нефротоксичность Гипокалиемия развивается у 25% пациентов, в результате специфичного действия амфотерицина на мембраны клеток канальцев (идентично действию на грибы); она нередко требует терапии хлоридом калия. гипомагниемия. Нарушения КЩС и анемия могут дополнительно усугубить картину, терапия анемии может требовать введения эритропоэтина. Другие побочные эффекты – гепатотоксичность и тромбоцитопения. Препарат раздражает эндотелий вен и может вызывать локальные тромбофлебиты в местах введения. Субдуральное введение чревато нейротоксичностью, а местное – развитием сыпи на коже. Нистатин Фармакокинетика и клиническое применение Препарат 1,3-β-глюкан, и поэтому применяется только топически(местно). Таблетированные формы используются для лечения кандидозов ЖКТ, мази – кандидозов кожи и слизистых, свечи – кандидозов слизистых половых путей и нижних отделов ЖКТ. Побочные эффекты Вследствие фармакокинетики почти всегда – местные (сыпи, раздражение, аллергии). При приёме внутрь иногда – тошнота, рвота, диарея. Азолы(синтетические) Это группа противогрибковых препаратов широкого спектра, основанных на имидазольном ядре (клотримазол, эконазол, фентиконазол, кетоконазол, миконазол, тиоконазол, сулконазол, бифоназол) или триазольном ядре (итраконазол, позаконазол, вориконазол, флюконазол). Их также можно поделить на местные и системные препараты: Местные: клотримазол, бифоназол, миконазол. Системные: кетоконазол, флюконазол, итраконазол, вориконазол. Механизм действия ингибируют фермент класса Р450 3А – ланозин-14α-деметилазу, которая в норме конвертирует ланостерол в эргостерол→нарушение работы мембранных белков и ферментов→ приводит к нарушению репликации. Азолы нарушают формирование грибами Candida гифов, снижая их возможности к инвазии. Снижение содержания эргостерола в мембране приводит к снижению активности амфотерицина В. Спектры действия азолов Местные азолы (клотримазол, бифоназол, миконазол) активны в отношении дерматомицетов, дрожжеподобных грибов, а также некоторых коринебактерий и Грам+ кокков. Антибактериальные эффекты считаются минорными и не имеют серьёзного практического применения. Системные азолы имеют более широкий спектр действия: Кетоконазол Изначально – первый азол с возможностью назначения per os, но весьма токсичный. Спектр действия У кетоконазола включает дрожжевые и дрожжеподобные грибы, дерматомицеты, Фармакокинетика Хорошо всасывается в ЖКТ, широко распределяется в тканях и тканевых жидкостях Побочные эффекты Основная проблема – гепатотоксичность (редко, но может оказаться фатальной)(мониторинг функции печени). Возможны нарушения со стороны ЖКТ и зуд. ингибирование синтез стероидов коры надпочечников и тестостерона→ гинекомастии. Возможны лекарственные взаимодействия с другими препаратами. Циклоспорин и астемизол конкурируют с кетоконазолом за ферменты печени, поэтому в результате концентрации всех этих препаратов в крови могут вырастать. Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов и антациды снижают всасывание кетоконазола; рифампицин снижает концентрацию в плазме за счёт индукции метаболизирующих кетоконазол ферментов. Флюконазол (флуконазол) Широко используемый противогрибковый препарат группы азолов. Фармакокинетика Флюконазол хорошо всасывается в ЖКТ, а также может вводиться внутривенно. Побочные эффекты Побочные эффекты флюконазола обычно умеренные, чаще всего это тошнота, головная боль, боли в животе эксфолиативные поражения кожи (включая, иногда, синдром Стивенса-Джонсона), в основном у ВИЧ-инфицированных, получающих комбинированную терапию несколькими препаратами. В редких случаях у больных может развиваться гепатит. Итраконазол Препарат, активный в отношении ряда дерматофитов. Фармакокинетика При назначении peros после всасывания (степень которого варьирует) подвергается активной метаболизации в печени. Итраконазол очень хорошо растворим в липидах и почти нерастворим в воде. Побочные эффекты Самые опасные побочные эффекты итраконазола – гепатотоксичность и синдром Стивенса-Джонсона. Возможно развитие нарушений работы ЖКТ, головной боли, аллергических реакций. развитие лекарственных взаимодействий в результате ингибирования цитохромов Р450. Миконазол Этот препарат в основном используется топически Другие азолы Клотримазол, эконазол, тиоконазол, сульконазол – эти препараты применяются только в виде местных форм. Клотримазол нарушает транспорт аминокислот в клетки грибов за счёт своего действия на мембрану грибковой клетки. Его спектр действия довольно широк и включает, среди прочего, грибки рода Candida. Эти препараты иногда комбинируют с глюкокортикоидами. Прочие противогрибковые препараты Флюцитозин(синтетический) Это синтетический системный препарат, 5-фторцитозин, активный при приёме внутрь. Он имеет ограниченный, узкий спектр действия (в основном дрожжевые возбудители, Candida и Cryptococcus). Фармакокинетика Хорошо всасывается из ЖКТ, хотя вследствие тяжести состояния пациентов его чаще назначают внутривенно. Механизм действия Препарат захватывается грибными клетками с помощью фермента цитозинпермеазы, которая конвертирует его в 5-фторурацил→ 5-фтордеоксиуридин-монофосфат→ конкурентно ингибирует тимидилатсинтазу→Нарушается синтез тимидинмонофосфата, останавливается синтез ДНК. Дополнительно препарат метаболизируется в 5-фторуридинтрифосфат, который вызывает синтез дефектных РНК. Побочные эффекты нарушения со стороны ЖКТ, анемию, нейтропению, тромбоцитопению и алопецию Имеются сообщения о развитии лекарственного гепатита. Считается, что назначение урацила снижает токсичность в отношении костного мозга и при этом не влияет на фунгицидный эффект. Аллиламины(синтетические) Тербинафин Это высоколипофильное вещество, обладающее большим сродством к кератину кожи и ногтей. Тербинафин активен в отношении большого числа патогенных грибков, поражающих наружные покровы. Применяется как в местных, так и в системных формах. Механизм действия Тербинафин селективно ингибирует скваленэпоксидазу, нарушая таким образом синтез эргостерола для цитоплазматической мембраны. Помимо этого, накопление сквалена токсично для клетки. Фармакокинетика Препарат хорошо всасывается в ЖКТ и депонируется в больших количествах в коже, ногтях, жировой ткани. Спектр действия Тербинафин активен в отношении многих дерматомицетов, но не обладает надёжным действием в отношении многих дрожжей. Invitro активен в отношении Aspergillus, некоторых диморфных грибов. Побочные эффекты Развиваются примерно у 10% пациентов, получающих препарат, обычно умеренные и не склонные к прогрессированию. Среди них: нарушения со стороны ЖКТ, высыпания на коже, зуд, головная боль, головокружение. В редких случаях отмечаются боли в суставах и мышцах, ещё реже – гепатит (повышение АСТ и АЛТ), нейтропения. Нафтифин Препарат в целом подобен тербинафину, но применяется только в местных формах. Морфолины(синтетические) Аморолфин Морфолиновое производное, нарушающее синтез эргостерола у грибков, выпускается в виде лака для ногтей, активно и эффективно в отношении онихомикозов. Побочные эффекты – раздражения Эхинокандины(природные) В целом препараты фунгицидны в отношении Candida и фунгистатичны в отношении Aspergillus. В практике используются каспофунгин и микафунгин, на Западе – ещё и анидулафунгин. Механизм действия Эхинокандины нарушают синтез 1,3-β-глюкана, входящего в состав клеточной стенки грибов. При его отсутствии грибковая клеточная стенка начинает утрачивать целостность и лизироваться. Спектр действия Грибы рода Candida, плесневые грибки Aspergillus. Являются препаратами второй линии при лечении глубоких микозов. Побочные эффекты Сыпь на коже, тошнота, рвота, диарея, лихорадка, флебит при введении внутривенно, лекарственный гепатит (повышение АСТ, АЛТ, ЩФ). Каспофунгин назначается внутривенно, в основном для лечения кандидозов и инвазивных аспергиллёзов, в случае устойчивости возбудителя к амфотерицину В. Анидулафунгин в основном внутривенно, в основном для лечения инвазивного кандидоза. Микафунгин Также используется для лечения системных кандидозов, обладает более выраженной гепатотоксичностью. Гризеофульвин(природные) выделенный из культур Penicilliumgriseofulvum. Механизм действия Гризеофульвин нарушает митоз за счёт нарушения сборки микротрубочек цитоскелета. Спектр действия дерматомицеты, волосы и ногти. Фармакокинетика Препарат назначают внутрь. Он плохо растворяется в воде, а всасывание сильно зависит от лекарственной формы, в частности – от размера частиц препарата в ЖКТ. Гризеофульвин селективно захватывается кожей и концентрируется в составе кератина. Побочные эффекты Возможны аллергические реакции, сыпь, лихорадка. нарушения со стороны ЖКТ, головную боль, фоточувствительность, зуд, крапивницу. приводить к обострению волчанки или порфирии. снижает эффект варфарина, усиливает эффект алкоголя и может вызывать дисульфирам-подобную реакцию.Противопоказан беременным женщинам,тератогенное действие |