фармакология. Теория. Фармакокинетика Грубо говоря, изучает, что организм делает с препаратом. Мнемоническое правило долбаеба а (В) Всасывание. А абсорбция р Распределение.
 Скачать 1.11 Mb.
|
Аминогликозиды: механизм действия, представители класса, спектр действия, побочные эффекты, показания, противопоказания.Аминогликозиды Мишень: рибосомы бактерий Характер действия: бактерицидный – стрептомицин, неомицин, канамицин (I поколение), гентамицин, тобрамицин, нетилмицин (II поколение) и амикацин (III поколение). Механизм действия Ингибируют синтез белка в бактериях, нарушая взаимодействие кодон-антикодон между матричной РНК и тРНК (вероятно за счёт связи с 30S субъединицей рибосомы) →преждевременная терминация синтеза белка, а также ошибочное встраивание аминокислот в первичную последовательность белка. Транспорт аминогликозидов – системой активного транспорта полиаминов (которую, кстати, блокирует хлорамфеникол.Поэтому аминогликозиды практически не активны в отношении анаэробов. В целом бактерицидный эффект аминогликозидов усиливается антибиотиками, нарушающими клеточную стенку бактерий (например, пенициллинами). Спектр действия (лекция Н.В. Кудряшова) S – Staphylococcus aureus, Serratia spp. P – P. aeruginosa, Providencia spp., Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Yersinia pestis E – Enterobacter spp., Enterococcus faecalis, Escherichia coli C – Citobacter spp. T – Francisella tularensis R – Brucella spp. u M – Mycobacterium spp. (типичных и атипичных) При синегнойных инфекциях разумнее применять тобрамицин, амикацин, гентамицин, а при туберкулёзе – неомицин, амикацин, стрептомицин и канамицин. Показания к применению аминогликозидов (лекция Н.В. Кудряшова) Четыре препарата: гентамицин, тобрамицин, амикацин и неомицин – весьма похожи по своим свойствам, поэтому их клиническое использование сходно. Они показаны при: Инфекциях мочевыводящих путей (Enterobacteriaceae, устойчивые к другим препаратам); Внутрибольничной пневмонии (в комбинации с β-лактамами); Менингит (второй ряд после цефалоспоринов III поколения, субдурально); Перитонит (обычно вызван кишечной флорой); Бактериальный эндокардит (комбинация с пенициллинами или ванкомицином); Сепсис (особенно Pseudomonas aeruginosa); Местном применении. Стрептомицин используется при лечении бактериального эндокардита, туляремии, чумы и туберкулёза. Канамицин применяется почти только для лечения туберкулёза, потому что является самым токсичным аминогликозидом. Фармакокинетика Аминогликозиды – поликатионы, полярные при любом рН среды. Их обычно вводят парентерально (внутримышечно или внутривенно). Эти антибиотики не проникают в цитоплазму клеток. Они проходят через гемато-плацентарный барьер, но не проходят через ГЭБ. Высокие концентрации создаются в синовиальной и плевральной жидкостях, эндолимфе и перилимфе среднего уха. Время полужизни в плазме – 2-3 часа. Элиминация обычно полностью за счёт клубочковой фильтрации в почках, 50-60% дозы выводится в неизменном виде в течение 24 часов. При нарушенной функции почек препараты быстро накапливаются в организме и приводят к более быстрому и лёгкому развитию тех побочных эффектов, которые зависят от дозы (например, ототоксичности и нефротоксичности). Побочные эффекты Аминогликозиды – токсичные антибиотики, их побочные эффекты серьёзны, зависят от дозы, вероятность их увеличивается по мере увеличения длительности лечения. Главные эффекты – ототоксичность, нефротоксичность, нервно-мышечный паралич.
Хинолоны и фторхинолоны Мишень: топоизомераза IV и бактериальная ДНК-гираза Характер действия: бактерицидный Единственный хинолон, оставшийся в клинической практике – налидиксовая кислота (относится к I поколению). Это препарат узкого спектра, применяющийся для терапии инфекций мочевыводящих путей. На основе хинолонов были, путём фторирования молекулы, синтезированы фторхинолоны – класс синтетических антибактериальных препаратов широкого спектра. К нему относят ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин (I поколение, «Грам- поколение»), левофлоксацин, спарфлоксацин (II поколение, «респираторные фторхинолоны»), моксифлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацин (III поколение, «респираторные и антианаэробные»). Механизм действия препаратов Эти вещества ингибируют бактериальную ДНК-гиразу (в Грам- бактериях) и топоизомеразу IV (в Грам+ бактериях). ДНК-гираза «раскручивает» индуцированную РНК положительную суперспираль ДНК и создаёт негативную суперспираль. Это делает генетический материал клетки доступным для транскрипции и репликации. Фармакокинетика Хорошо всасываются в ЖКТ, поэтому часто назначаются внутрь. Препараты хорошо проникают в ткани и жидкости в целом, за исключением ЦНС, поскольку большинство плохо проходят через ГЭБ. Пефлоксацин и норфлоксацин создают в моче очень высокие концентрации, поэтому их ещё называют «уросептиками», хотя это название применяется также в отношении представителей других классов. Спектр действия фторхинолонов (лекция Н.В. Кудряшова) Фторхинолоны I поколения активны в отношении: семейство Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa Mycobacterium tuberculosis Neisseriagonorrhoeae Фторхинолоны II поколения активны в отношении: Streptococcus pneumonia Haemophilus influenzae Moraxella spp. «Атипичные возбудители»: Legionella spp., Chlamydia spp., Mycoplasma spp. Фторхинолоны II поколения активны в отношении: Неспорообразующие анаэробы Показания к применению (лекция Н.В. Кудряшова) Показания I поколения Внутрибольничная пневмония (узкий спектр в отношении частых возбудителей внутрибольничных инфекций); Инфекции мочевыводящих путей (преимущественная активность в отношении Грам- флоры, самых частых возбудителей в этом случае, хорошие концентрации в моче); «Диарея путешественников»; Интраабдоминальные инфекции (например, перитонит; как препараты второго ряда; инфекции преимущественно вызваны Грам- флорой). Туберкулёз (в составе комплексной терапии). Показания II поколения: Внебольничная пневмония (активны в отношении типичных возбудителей); Туберкулёз (вызванный атипичными микобактериями). Показания III поколения: Эмпирическая терапия тяжёлых инфекций; Сепсис. Побочные эффекты тендиниты (до 3%, воспаления сухожилий)(активирование матричные металлопротеиназы). Другой механизм – снижение пролиферации тендоцитов. Третий механизм – снижение миграции созревших тендоцитов. Относительно противопоказаны в педиатрической практике, кроме следующих случаев: бронхолёгочные осложнения муковисцидоза (инфекции Pseudomonasaeruginosa), кишечные инфекции антибиотикоустойчивыми Salmonellaspp. и Shigellaspp., осложнённые инфекции мочевыводящих путей. Нарушения со стороны ЖКТ довольно типичны. для перорального приёма). Нарушения со стороны ЦНС включают головную боль, головокружение. У предрасположенных лиц могут вызывать эпилептические припадки (фторхинолоны обладают определённым антагонизмом с ГАМК). Фотодерматозы.По этой причине пациентам рекомендуют ограничить пребывание на солнце и не пользоваться соляриями. Изменения со стороны печени включают повышение АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы; описаны даже случаи лекарственного гепатита. Увеличение интервала Q-T на ЭКГ. Описаны важные лекарственные взаимодействия препаратов, поскольку фторхинолоны ингибируют цитохромы Р450. Это приводит к нарушению метаболизации и изменению фармакокинетики препаратов, полагающихся на эту систему печёночных ферментов. Такое взаимодействие, чреватое развитием неблагоприятных эффектов, в первую очередь аритмии, характерно для случаев совместного назначения теофиллина и фторхинолонов. Сульфаниламиды Мишень: метаболизм фолиевой кислоты Характер действия: бактериостатический Сульфаметоксазол (обычно в комбинации с триметопримом как препарат ко-тримоксазол) и сульфасалазин (плохо всасывается из ЖКТ, используется для терапии болезни Крона и НЯК). Сульфадиазин серебра применяется в топических (местных) лекарственных формах, например для лечения инфицированных ожогов. Механизм действия Сульфаниламиды – структурные аналоги парааминобензойной кислоты (ПАБК, витамин В10), которая является эссенциальным субстратом в синтезе фолиевой кислоты у бактерий(фолиевая кислота нужна для синтеза ДНК и РНК). Сульфаниламиды конкурируют с ПАБК за фермент дигидроптероат-синтетазу, поэтому избыток ПАБК способен блокировать антибактериальный эффект этих препаратов. Побочные эффекты серьёзные побочные эффекты, развитие которых требует немедленно прекратить терапию: лекарственный гепатит, тяжёлые реакции гиперчувствительности (начиная от простой аллергии, заканчивая лихорадкой, анафилактической реакцией, синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидерамальным некролизом), подавление кроветворения, острая почечная недостаточность вследствие интерстициального нефрита или кристаллурии. Кристаллурия вызвана выпадением в осадок ацетилированных метаболитов сульфаниламидов в моче. Метгемоглобинемия, вызванная сульфаниламидами, может давать выраженный цианоз, но обычно реальная угроза здоровью намного меньше, чем кажется. Неспецифическими побочными эффектами являются тошнота, рвота, головные боли и депрессия
Гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК) и его производные Изониазид является наиболее активным лекарственным средством для лечения туберкулёза при соблюдении двух условий: переносимость изониазида и чувствительность микобактерий. Производными изониазида являются феназид (изоникотиноилгидразин железа), фтивазид, метазид. Механизм действия Его метаболиты ингибируют ферменты синтеза миколевых кислот, входящих в состав клеточной стенки микобактерий. Фармакокинетика -Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта -хорошо проникает во все ткани и жидкости организма, внутрь клеток -проникает в очаги казеозного некроза, свойственные туберкулёзу. Изониазид выводится преимущественно с мочой. Побочные эффекты Аллергические реакции. Иногда возникают лихорадка, высыпания на коже. Прямые токсические эффекты: периферические невриты, бессонницу, беспокойство, мышечные подергивания, задержку мочи и даже судороги и транзиторные психозы. гепатотоксичен. При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы изониазид может вызвать гемолитическую анемию (как нитрофураны, сульфаниламиды). Изониазид снижает метаболизм фенитоина, этосуксимида и карбамазепина, повышая их уровни в крови и усиливая токсичность. Рифампин (рифампицин) Механизм действия Рифампицин прочно связывается с ДНК-зависимой РНК-полимеразой и таким образом тормозит синтез РНК у бактерий и хламидий. На человеческую РНК-полимеразу препарат не действует. Побочные реакции Рифампин вызывает появление неопасного оранжевого окрашивания мочи, пота, слез и контактных линз. Редкими побочными эффектами являются кожные высыпания, тромбоцитопения, нефрит и нарушения функции печени. может нарушать реакцию образования антител и вызывать протеинурию Бенс-Джонса (протеинурия лёгкими цепями иммуноглобулинов). анемии и “гриппоподобного синдрома”. Рифампицин индуцирует печёночные ферменты и увеличивает метаболизацию варфарина, глюкокортикоидов, наркотических анальгетиков, пероральных сахароснижающих препаратов, дапсона (противолепрозный препарат), эстрогенов (может нарушать работу оральных контрацептивов и приводить к незапланированной беременности). Этамбутол Этамбутол является синтетическим препаратом, активным только в отношении размножающихся микобактерий. Механизм действия До сих пор точно неизвестен, две основные гипотезы: ингибирование синтеза РНК и нарушение синтеза клеточной стенки микобактерий. Действие обычно бактериостатическое. Фармакокинетика Этамбутол хорошо всасывается в ЖКТ.Препарат хорошо проникает в клетки, внутриклеточная концентрация в 2 раза выше внеклеточной. Приблизительно 20 % препарата выводится с калом и 50 % с мочой в неизмененной форме. Выведение замедляется при почечной недостаточности. Побочные эффекты Аллергические реакции на этамбутол отмечаются редко. Наиболее частыми побочными эффектами являются нарушения зрения: снижение остроты зрения, неврит зрительного нерва и поражения сетчатки. Нередко первыми его симптомами являются явления дальтонизма (нарушение различения красного и зелёного цветов), которые потом прогрессируют в общее снижение остроты зрения. Пиразинамид Механизм действия Вероятно, нарушение синтеза жирных кислот в микобактериях. Фармакокинетика Пиразинамид хорошо всасывается в ЖКТ и широко распределяется в тканях организма, проникая в очаги некроза, сквозь оболочки головного мозга. Выводится преимущественно почками, в основном за счёт клубочковой фильтрации. Побочные эффекты Главными побочными эффектами пиразинамида являются гепатотоксичность (1-5% пациентов), тошнота, рвота, лихорадка лекарственного происхождения и гиперурикемия, которая может привести к приступам подагры. Стрептомицин Антибиотик группы аминогликозидов, его свойства и характеристики описаны в соответствующем материале. Стрептомицин действует главным образом на внеклеточные туберкулезные палочки. Альтернативные препараты второго ряда для лечения туберкулеза в определенных ситуациях: 1) в случае устойчивости возбудителя к препаратам первого ряда (что встречается все чаще); 2) в случае недостаточного клинического эффекта от обычной терапии; 3) когда возможно квалифицированное ведение больного при возникновении токсических эффектов. Для большинства препаратов второго ряда дозировки, частота появления устойчивости возбудителя и отдаленные побочные эффекты полностью не установлены. Капреомицин Капреомицин - пептидный антибиотик, полученный из Streptomyces capreolus. Фармакокинетика Вводится только парентерально, внутримышечно и внутривенно. Побочные эффекты Наиболее серьезными токсическими эффектами являются поражения почек, приводящие к азотемии, а также поражение VIII пары черепных нервов, вызывающее глухоту и вестибулярные расстройства. Поэтому капреомицин нельзя комбинировать с другими ототоксическими средствами, например аминогликозидами (стрептомицин, канамицин). Циклосерин Циклосерин – антибиотик широкого спектра. Он нарушает синтез D-аланина за счёт ингибирования аланинрацемазы, и нарушает таким образом синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий. Активен в отношении «классического» возбудителя и некоторых атипичных микобактерий, обычно используется в терапии резистентных форм туберкулёза. Фармакокинетика Циклосерин разрушается в кислой среде. Обладает хорошей биодоступностью при приёме внутрь. Побочные эффекты Наиболее серьезными токсическими эффектами являются различные нарушения функций центральной нервной системы: головная боль, раздражительность, депрессия, психотические реакции. Некоторые из них могут устраняться феннтоином в дозе 100 мг/день перорально. Этионамид и протионамид -блокирующие синтез миколевых кислот. Побочные эффекты Нарушения ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, металлический привкус, отрыжка тухлым, гиперсаливация. Препараты гепатотоксичны. Возможны нарушения со стороны нервной системы: сонливость, бессонница, галлюцинации, депрессия. У женщин иногда развиваются нарушения менструального цикла. Аминосапициловая кислота (ПАСК) Механизм действия Видимо, задействованы два механизма: нарушение синтеза фолиевой кислоты (как сульфаниламиды) и нарушение синтеза микобактина, компонента бактериальной стенки микобактерий. Фармакокинетика ПАСК легко всасывается из ЖКТ. Препарат широко распределяется в тканях и жидкостях организма, кроме цереброспинальной жидкости. ПАСК быстро выводится с мочой, частично в виде активной ПАСК и частично в виде ацетилированных и других метаболитов. Побочные эффекты часто возникают желудочно-кишечные нарушения: анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастральной области, ощущение жара. Наблюдаются, но редко, нарушения функции почек, печени (лекарственный гепатит) и щитовидной железы (зоб с микседемой или без нее), а также метаболический ацидоз. Биомицин Этот антибиотик продуцируется некоторыми видами Streptomyces. Он представляет собой сложный основной полипептид, нейтральный сульфат которого легко растворим в воде. Фармакокинетика Препарат вводят внутримышечно два раза в неделю. Побочные эффекты Наиболее серьезные токсические побочные эффекты – это нарушение функции почек, а также поражение VIII пары черепных нервов, приводящее к вестибулопатиям и глухоте. Токсические эффекты выражены сильнее, чем у стрептомицина. Бедаквилин Механизм действия Бедаквилин угнетает синтез АТФ в микобактериях за счёт блока помпы микобактериальной АТФ-синтазы. Метаболизируется в печени, через окисление, активность метаболита слишком низкая по сравнению с исходным препаратом. Выводится в основном через кишечник, почки почти не участвуют в выведении вещества. Побочные эффекты Применение бедаквилина часто сопровождается развитием побочных эффектов. Заявлено о возможности развития головной боли (очень часто), тошноты, рвоты, диареи, повышении АЛТ и АСТ, болей в суставах, удлинения интервала Q-T. Прочие препараты В комплексной терапии туберкулеза также используются амикацин, канамицин, тетрациклины и фторхинолоны. Препараты, используемые при лепре Дапсон и другие сульфоны Наиболее широко применяемый препарат дапсон является диаминодифенилсульфоном. Механизм действия угнетает синтез фолиевой кислоты. Клинические особенности при начальной терапии часто рекомендуется комбинация дапсона с рифампицином. Дапсон может также применяться для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii/jirovecii у больных СПИДом Побочные эффекты незначительный гемолиз, Часто возникает метгемоглобинемия. Отмечаются явления со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота. Аллергические реакции представлены лихорадкой, крапивницей и различными высыпаними. При лечении дапсоном лепроматозной лепры часто развивается узелковая лепрозная эритема, Очень редко может развиваться потенциально фатальный синдром, напоминающий инфекционный мононуклеоз. Рифампицин Этот препарат в дозе 600 мг в сутки может быть исключительно эффективным при лепроматозной лепре. Клофазимин может использоваться в качестве альтернативы дапсону. Клофазимин также используется в комбинированной терапии инфекций, вызываемых М. avium-intracellulare у больных СПИДом. Механизм действия Механизм действия клофазимина неизвестен, но может заключаться в действии на ДНК. Он также обладает противовоспалительным действием, поэтому подходит пациентам, у которых дапсон вызывает воспалительные побочные эффекты. Побочные эффекты Наиболее заметным нежелательным эффектом является изменение цвета кожи и мочи от красно-коричневого до почти черного (черным окрашиваются лепрозные очаги). Иногда встречается непереносимость препарата при приеме внутрь. Возможны дозозависимые тошнота, головокружение, головные боли и нарушения со стороны ЖКТ. Амитиозон Амитиозон является тиосемикарбазоном, и используется как замена дапсона при его непереносимости больными. К препарату иногда возникает непереносимость при приеме внутрь, есть сообщения о частых нарушениях функции печени. В настоящее время этот препарат одобрен к использованию не во всех странах.
Антималярийные препараты 1)Производные хинолона -Хинин,Хинидин,Хлорохин,Мефхлорин,Примахин Механизм действия:Проникают внутрь плазмодия и накапливаются в пищевых вакуолях->связывают гем->гибель плазмодия Хлорохин *Широко используется *Эффективное шистозонтицидное средство(убивает плазмодия в эритроцитах) Побочные эффекты Головные боли,расстройства желудка,зуд,ретинопатия(Хлорохин) *Хинин и хинидин-цинхонизм,аритмия *Мефхлохин-депрессия,психоз,судороги *Примахин – гемолитическая анемия у людей с дефицитом G6PD;Противопоказаны во время беременности(гемолиз у плода) 2)Производные артемизинина -Артемизинин,артесунат,дигидроартемизинин Механизм действия:Связывают железо гема->образуют свободные радикалы,повреждающие паразита *Эффективны против всех видов плазмодиев *Препарат выбора при резистентности к Хлорхонину Побочные эффекты: -тошнота,рвота,диарея -Безопасны при беременности Сульфаниламиды Мишень: метаболизм фолиевой кислоты Характер действия: бактериостатический Сульфаметоксазол Механизм действия Сульфаниламиды – структурные аналоги парааминобензойной кислоты (ПАБК, витамин В10), которая является эссенциальным субстратом в синтезе фолиевой кислоты у бактерий(фолиевая кислота нужна для синтеза ДНК и РНК). Сульфаниламиды конкурируют с ПАБК за фермент дигидроптероат-синтетазу, поэтому избыток ПАБК способен блокировать антибактериальный эффект этих препаратов. Побочные эффекты серьёзные побочные эффекты, развитие которых требует немедленно прекратить терапию: лекарственный гепатит, тяжёлые реакции гиперчувствительности (начиная от простой аллергии, заканчивая лихорадкой, анафилактической реакцией, синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидерамальным некролизом), подавление кроветворения, острая почечная недостаточность вследствие интерстициального нефрита или кристаллурии. Кристаллурия вызвана выпадением в осадок ацетилированных метаболитов сульфаниламидов в моче. Метгемоглобинемия, вызванная сульфаниламидами, может давать выраженный цианоз, но обычно реальная угроза здоровью намного меньше, чем кажется. Неспецифическими побочными эффектами являются тошнота, рвота, головные боли и депрессия Тетрациклины Мишень: рибосомы бактерий Характер действия: бактериостатический. тетрациклин, окситетрациклин, демеклоциклин, лимециклин, доксициклин, миноциклин. Также появилась новая группа родственных антибиотиков-глицилциклинов, её представителем является тигециклин. Механизм действия Селективность действия в отношении бактерий обеспечивается преимущественно селективным активным транспортом тетрациклина именно в бактериальные клетки. проникает в клетку чувствительного микроорганизма→блокирует синтез белка (молекулы конкурируют с тРНК за сайт А бактериальной рибосомы). Это происходит за счёт связывания препарата с 30S субъединицей рибосомы.
Противоамебные средства: метронидазол, эметин, тетрациклины, хиниофон   Противоляблиозные средства: Лямблии и амебы поражают желудочно-кишечный тракт. Амебы вызывают тяжелую дизентерию (амебиаз) и поражения печени. Лямблии поражают начальный отдел кишечника, желчные протоки и желчный пузырь, вызывая холецистит. метронидазол, Тинидазол, Эметина гидрохлорид, фуразолидон, акрихин, аминохинол-тошнота, бессонница, шум в ушах, общая слабость. Противотоксоплазмозные средства: хлоридин, сульфадимезин, Пентамидина изетионат. Этот препарат чаще используют для лечения пневмоцистной пневмонии. Для лечения некоторых форм висцеральных лейшманиозов требуется более продолжительный или повторный курс терапии. Побочные эффекты Характерны болевые ощущения в месте инъекции, изредка развиваются асептические абсцессы и язвы. Из других реакций – сыпь, нейтропения, изменение показателей функции печени, уменьшение фолатов в крови, гиперкалиемия и гипокальциемия. Противопоказания и меры предосторожности Следует с осторожностью назначать пентамидин больным с гипотензией, гипертензией, с нарушением толерантности к глюкозе или клиническим диабетом, при недостаточном питании, анемии, тромбоцитопении, нарушением функции почек или печени. Противолейшманиозные средства Лейшманиоз — протозойное заболевание, которое передается с укусами москитов вида Phlebotomus и может протекать с образованием кожных узелков и хронических язв кожи (кожный лейшманиоз), либо к поражению внутренних органов (возбудитель — Leishmania donovani), преимущественно печени и селезенки (висцеральный лейшманиоз, или кала-азар). Натрия стибоглюконат Побочные эффекты Немногочисленные побочные эффекты могут появиться в начале терапии, но наиболее вероятны при кумуляции препарата. Чаще всего встречаются расстройства ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота), брадикардия, гипотензия, лихорадка и сыпь. Типичны также поражения печени, поджелудочной железы (обратимые лекарственный гепатит и панкреатит) Гемолитическая анемия, поражения почек и сердца обнаруживаются редко. При внутривенном введении у некоторых пациентов возникают кашель и загрудинные боли. Метронидазол Механизм действия Нитроимидазолы попадают в клетки возбудителей за счёт простой диффузии через мембраны. Внутри клеток амёб нитраимидазолы метаболизируются пируват-ферредоксин оксидоредуктазной системой. В норме эта система генерирует АТФ за счёт окислительного декарбоксилирования пирувата, а при метаболизации нитроимидазолов (восстановлении) она, как считают, генерирует токсические метаболиты и свободные радикалы. |