фармакология. Теория. Фармакокинетика Грубо говоря, изучает, что организм делает с препаратом. Мнемоническое правило долбаеба а (В) Всасывание. А абсорбция р Распределение.
 Скачать 1.11 Mb.
|
Цефалоспорины: классификация по поколениям, представители, механизм действия, спектры и показания, противопоказания, побочные эффекты, особенности спектров разных поколений.Цефалоспорины и цефамицины Мишень: клеточная стенка бактерий. Характер действия: бактерицидный. – β-лактамные антибиотики, выделенные из грибов. Классификация цефалоспоринов (лекция Н.В. Кудряшова, с изменениями)
Фармакокинетика per os, но многие предназанчены для парентерального (внутримышечного, нередко болезненного, и внутривенного) введения. хорошо распределяются в тканях, проходят через плаценту (подобно пенициллинам), а некоторые (цефотаксим, цефуроксим, цефтриаксон) проникают через ГЭБ. Элиминация в основном через почки, но 40% цефтриаксона элиминируется с желчью. Спектр действия и общие показания к цефалоспоринам (лекция Н.В. Кудряшова)
Побочные эффекты Реакции гиперчувствительности. Имеются сообщения о нефротоксичности (особенно у цефрадина), непереносимости алкоголя (цефоперазон, дисульфирамоподобная реакция). диарея, в том числе связанная с Clostridiumdifficile→ псевдомембранозного колита. транзиторное повышение АСТ и АЛТ. Нейротоксичность (судороги, тремор, энцефалопатия) – редкая,вызванная блоком ГАМК-рецепторов побочная реакция. Гемолитические анемии, тромбоцитопении по иммунному механизму развиваются у ряда реципиентов препарата. В редких случаях нарушается свёртываемость крови вследствие гипотромбинемии (цефалоспорины могут нарушать ферментативную реакцию восстановления витамина К в активную форму, а также подавляют кишечную флору, синтезирующую витамин К в ЖКТ) Клиническое применение цефалоспоринов (Rang & Dale’s Pharmacology) Для того чтобы обеспечить эффективность терапии, цефалоспорины должны назначаться при инфекциях, вызванных чувствительной к ним флорой. При этом по чувствительности возможны существенные различия между регионами, между инфекциями, возникшими вне и внутри лечебных учреждений. Возможные варианты показаний к цефалоспоринам: Септицемия (например, цефуроксим, цефотаксим); Пневмония, вызванная чувствительной флорой; Бактериальный менингит (например, цефуроксим, цефотаксим); Инфекции желчевыводящих путей; Инфекции мочевыводящих путей (особенно у беременных и у пациентов, не отвечающих на другие препараты); Синуситы (цефадроксил).
Карбапенемы Мишень: клеточная стенка бактерий. Характер действия: бактерицидный. имипенем, меропенем, этрапенем. Имипенем - очень широкий спектр антибактериального действия в отношении анаэробных и аэробных Грам+ и Грам- бактерий, включая синегнойную палочку. Препарат нередко назначают в комбинации с циластатином, который ингибирует инактивацию имипенема ферментами почек. Меропенем в целом похож по свойствам, но не метаболизируется в почках. Этрапенем имеет широкий спектр, но одобрен для использования только при небольшом перечне показаний. Большинство карбапенемов всегда назначаются парентерально. Побочные эффекты те же, что характерны для пенициллинов и цефалоспоринов. Чаще тошнота и рвота, аллергические реакции. При высоких концентрациях - нейротоксичность (судороги, имипенем/циластатин у детей). Редко развиваются гематологические осложнения, преимущественно тромбоцитопения. Монобактамы Мишень: клеточная стенка бактерий. Характер действия: бактерицидный. – азтреонам(устойчив к действию большинства β-лактамаз, при этом имеет необычный спектр для β-лактама, поскольку активен только в отношении Грам- бацилл, таких как Pseudomonasspp., Neisseriameningitidis и Haemophilusinfluenza, Enterobacteriaceae. В отношении Грам+ бактерий и анаэробов неактивен). Вводится только парентерально, время полужизни в плазме крови около 2 часов. Побочные эффекты В целом типичные для β-лактамов, но обычно азтреонам не вызывает аллергических реакций и не даёт перекрёстной аллергии с пенициллинами. Нейротоксичность (спутанность сознания, извращение вкуса, головокружение), гематологические осложнения (тромбоцитопения), гепатотоксичность (повышение АЛТ и АСТ, медикаментозный гепатит), диарея, псевдомембранозный колит. Показания Инфекции мочевыводящих путей, нижних дыхательных путей, полости таза, сепсис Грам- флорой, синегнойные инфекции Гликопептиды Мишень: клеточная стенка бактерий. Характер действия: бактерицидный. ванкомицин и тейкопланин. Блокируют диссоциацию «кирпичиков», из которых строится пептидогликан бактериальной стенки, со специфическим для них трансмембранным переносчиком, →нарушают синтез этой стенки. Они активны в основном в отношении Грам+ бактерий. Ванкомицин не всасывается из ЖКТ, поэтому для системного применения его вводят парентерально. Однако, ванкомицин принимают внутрь для лечения инфекции ЖКТ, вызванных Clostridiumdifficile (псевдомембранозный колит). Основное показание к назначению ванкомицина – инфекции, вызванные метициллин-резистентным Staphylococcusaureus (MRSA). Нередко это препарат последнего резерва при этих инфекциях, что должно внушать нам всем серьёзнейшие опасения, поскольку уже появились штаммы ванкомицин-резистентного S. aureus (VRSA). Ванкомицин также может спасать ситуацию у больных с другими тяжёлыми инфекциями, например стафилококковыми, при наличии аллергии на пенициллины и цефалоспорины. Фармакокинетика Для системного применения ванкомицин вводят внутривенно; время полужизни в плазме около 8 часов. Побочные эффекты Нежелательные эффекты включают лихорадку, сыпи, флебит в месте введения. Также отмечены ототоксичность и нефротоксичность. Аллергические реакции также описаны для гликопептидов.
Тетрациклины Мишень: рибосомы бактерий Характер действия: бактериостатический. тетрациклин, окситетрациклин, демеклоциклин, лимециклин, доксициклин, миноциклин. Также появилась новая группа родственных антибиотиков-глицилциклинов, её представителем является тигециклин. Механизм действия Селективность действия в отношении бактерий обеспечивается преимущественно селективным активным транспортом тетрациклина именно в бактериальные клетки. проникает в клетку чувствительного микроорганизма→блокирует синтез белка (молекулы конкурируют с тРНК за сайт А бактериальной рибосомы). Это происходит за счёт связывания препарата с 30S субъединицей рибосомы. Возбудители, чувствительные к тетрациклинам, и показания к применению (лекция Н.В. Кудряшова) Грам+ бактерии: Bacillusanthracis – лечение и профилактика сибирской язвы в составе комплексной терапии; Пропионибактерии (кутибактерии, вызывают угревую сыпь) – лечение инфекций кожи и мягких тканей; Грам+ кокки (Staphylococcusaureus, пневмококк, MRSA) – лечение инфекций кожи и мягких тканей, респираторных инфекций. «Атипичные» возбудители: Chlamydiaspp., Mycoplasmaspp. и т.д. – лечение ЗППП (хламидиозы), респираторные инфекций. Грам- бактерии: Haemophilusinfluenzae – лечение респираторных инфекций; Rickettsia – лечение риккетсиозов; Spirochitales – лечение сифилиса, болезни Лайма; Enterobacteriacea – лечение инфекций мочевыводящих путей, инфекций брюшной полости; Brucellaspp. – лечение бруцеллёза в комбинации с аминогликозидами или рифампицином; Vibriocholera – лечение холеры; Francisella tularensis – лечение туляремии; И т.д. Простейшие: Entamoeba histolytica (дизентерия) – лечение амёбной дизентерии; Plasmodiumfalciparum (малярия) – лечение малярии. Тетрациклины могут (иногда в комбинации с другими антибиотиками) для лечения: Инфекций, вызванных риккетсиями, хламидиями, бруцеллами, возбудителями сибирской язвы и болезни Лайма; В качестве препаратов второй линии у пациентов с микоплазмозами и лептоспирозами, имеющими аллергии на другие антибиотики; Инфекций респираторной системы (например, осложнений хронического бронхита, внебольничных пневмоний); Угревой сыпи; Избыточной секреции вазопрессина (например, при некоторых злокачественных опухолях лёгких), вызывающей гипонатриемию: демеклоциклин блокирует эффекты этого гормона по механизму, не имеющему никакого отношения к его антибактериальному эффекту. Фармакокинетика Тетрациклины обычно назначают внутрь, но их также можно назначать парентерально. Тетрациклины хорошо распределяются в организме и проникают через многие гистогематические барьеры (включая ГЭБ и плаценту), выделяются с грудным молоком. Они накапливаются во многих паренхиматозных органах, а также в костной ткани и в зубах. Выводятся тетрациклины в основном почками с мочой, но заметная часть выводится печенью с желчью. Побочные эффекты Частый побочный эффект – нарушения со стороны ЖКТ. (Изначально прямым раздражающим действием, затем присовокупляется изменение кишечной флоры,иногда развивается псевдомембранозный колит. Возможно развитие дефицита витаминов В. Возможно развитие суперинфекции. тетрациклины формируют комплексы с ионами кальция→ накапливаются в растущих костях и зубах, вызывая изменение цвета зубов, их гипоплазию, деформации костей.(нельзя назначать детям, беременным и кормящим матерям). Дополнительную угрозу беременным представляет гепатотоксичность, свойственная тетрациклинам. Демеклоциклин- фотодерматозы. Миноциклин иногда вызывает вестибулярные расстройства (головокружение, тошноту). Высокие дозы тетрациклинов - повреждение почек. Длительная терапия может приводить к нарушениям кроветворения. У пожилых лиц тетрациклины могут вызывать синдром псевдоопухоли головного мозга, вызванный повышением внутричерепного давления. Неантибактериальные эффекты тетрациклинов По данным литературы они ингибируют матричные металлопротеиназы (ферменты, разрушающие коллагены и другие белки межклеточного матрикса); нейтрализуют активные формы кислорода; обладают противовоспалительным действием. Клиническое значение этих эффектов пока неясно. Хлорамфеникол (левомицетин) Мишень: рибосомы бактерий Характер действия: бактериостатический (бактерицидный – H. influenzae). Хлорамфеникол изначально был выделен из культур Streptomyces. Он связывается с 50S субъединицей бактериальных рибосом и блокирует синтез белка за счёт нарушения реакции транспептидации (за счёт неё на рибосоме удлиняется цепочка растущего полипептида) и ингибирования пептидилтрансферазы (которую подавляет как у бактерий, так и у млекопитающих). Фармакокинетика При приёме внутрь хлорамфеникол всасывается полностью и быстро, максимальная концентрация в плазме достигается в течение 2 часов. Биодоступность препарата не зависит от приёма пищи. Его также можно назначать парентерально. Препарат хорошо распределяется в тканях и жидкостях тела, включая спинномозговую жидкость, проникает через ГЭБ. Низкую концентрацию создаёт в желчи. Время полужизни хлорамфеникола в плазме около 2 часов. Примерно 10% введённой дозы выводится почками в неизменном виде, остальное метаболизируется в печени и выводится в виде глюкуронидов с мочой. Спектр действия (Rang & Dale’s Pharmacology, лекция Н.В. Кудряшова) У хлорамфеникола широкий спектр, включающий Грам+ и Грам- организмы, риккетсии. Хлорамфеникол действует как бактериостатик в отношении почти всех чувствительных микроорганизмов, за исключением Haemophilusinfluenzae, которую препарат убивает. Среди чувствительных организмов: Грам+ кокки (особенно пневмококк Streptococcus pneumoniae); Грам- кокки (особенно менингококк Neisseria meningitidis); Грам- и Грам+ палочки: Enterobacteriaceae, Haemophilusinfluenzae, Brucellaspp., Bacillusanthracis, Corynebacteriumdiphtheriae, Bordetellapertussis, споро- и неспорообразующие анаэробы; Возбудители зоонозных инфекций, спирохеты, риккетсии; Актиномицеты. Резистентность к антибиотику обусловлена синтезом фермента хлорамфеникол ацетилтрансферазы, ген которой находится в плазмиде. Основные показания (лекция Н.В. Кудряшова) Несмотря на широкий спектр, токсичность хлорамфеникола ограничивает его применение. Он используется как препарат второй линии при брюшном тифе (после цефалоспоринов IV поколения), при бактериальном менингите (после цефалоспоринов III поколения), при риккетсиозах (после тетрациклинов). Побочные эффекты Дозозависимая гематотоксичность (обратимая) проявляется ретикулоцитопенией, лейкопенией, тромбоцитопенией, анемией – по сути дела панцитопенией (у некоторых пациентов развивается даже на низких дозах). Дозонезависимая гематотоксичность необратима и проявляется апластической анемией. Нейротоксичность (энцефалопатия) и кардиотоксичность вызваны тем, что хлорамфеникол нарушает синтез белков в митохондриях, что особенно тяжело сказывается на тканях, сильно зависящих от аэробного метаболизма – нервной ткани и миокарде. У новорожденных (и у людей с тяжёлым нарушением функции печени) препарат следует применять с большой осторожностью, с регулярным мониторингом концентрации хлорамфеникола в крови, поскольку при неадекватной инактивации и элиминации (печень еще или уже неспособна это делать) он приводит к развитию «серого синдрома» новорожденных («синдрома серого ребёнка», «grey baby syndrome»). Синдром сопровождается тошнотой и рвотой, диареей, вялой слабостью мышц, кардиотоксичностью, низкой температурой и характерным пепельно-серым цветом кожных покровов. Смертность при этом состоянии – порядка 40%. Помощь – гемосорбция или переливание крови.
Макролиды Мишень: рибосомы бактерий Характер действия: бактериостатический/бактерицидный «макролид» обозначает общую структуру – макроциклическое 14-, 15- или 16-членное лактонное кольцо, к которому присоединены один или несколько углеводных остатков (деоксисахаров). Основные члены этой группы: эритромицин, кларитромицин, азитромицин, спирамицин, джозамицин. Телитромицин используется ограниченно (выделяется в отдельную группу кетолидов). Механизм действия Макролиды нарушают синтез белка в бактериях за счёт нарушения рибосомальной транслокации (перемещения последней тРНК с растущей на ней полипептидной цепочкой из сайта А в сайт Р рибосомы). Препараты связываются с 50S субъединицей бактериальной рибосомы, так же как хлорамфеникол и клиндамицин, поэтому все эти препараты в любых комбинациях нарушают действие друг друга. Спектр действия (Rang & Dale’s Pharmacology) Антибактериальный спектр эритромицина очень похож на спектр пенициллина, поэтому препарат является безопасной и эффективной альтернативой у пациентов, имеющих аллергию на пенициллины. Спектр и показания макролидов (лекция Н.В. Кудряшова) 1) Грам+ кокки, гемофильная палочка, т.н. атипичные возбудители (легионеллы, хламидии, микоплазмы): инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов; инфекции кожи и мягких тканей; хламидиозы; легионеллёзы. 2) Bordetellapertussis: лечение и профилактика коклюша. 3) Corynebacteriumdiphtheriae: лечение дифтерии. 4) Campylobacterspp.: кампилобактерный гастроэнтерит у детей. 5) Helicobacterpylori: эрадикация возбудителя ЯБЖ и ДПК (кларитромицин в комбинации). 6) Mycobacteriumavium: микобактериальная инфекция у больных СПИДом. 7) Toxoplasmagondii: токсоплазмоз (спирамицин, можно у беременных). 8) Spirochetales: терапия сифилиса. Помимо этого – для круглогодичной профилактики ревматизма в случае непереносимости β-лактамов. Телитромицин применяют только при сочетании абсолютной необходимости применения макролидов с резистентностью флоры к ним. Фармакокинетика можно вводить внутрь и парентерально, но внутривенные инъекции могут вызывать местный тромбофлебит. При приёме внутрь пища может заметно снижать всасывание эритромицина, несколько снижает всасывание азитромицина, и почти не влияет на остальные макролиды (возможно, дело в плохой устойчивости ряда макролидов к действию кислоты в желудке). Они хорошо распределяются в большинство тканей (концентрация в клетках даже выше, чем концентрация в плазме), проходят плаценту, выделяются в грудное молоко, но не проходят через ГЭБ и гемато-офтальмический барьер и очень плохо – через гемато-артикулярный барьер в синовиальную жидкость. Время полужизни в плазме для эритромицина – около 90 минут, у кларитромицина – в три раза больше, а у азитромицина – в 8-16 раз больше. Макролиды захватываются и концентрируются фагоцитами – могут усиливать внутриклеточное уничтожение бактерий фагоцитами. Эритромицин частично инактивируется в печени, азитромицин более устойчив к инактивации, а кларитромицин превращается в активный метаболит, обладающий большей активностью против Haemophilusinfluenzae. Ингибирование системы цитохромов Р450 этими антибиотиками может влиять на фармакокинетику множества других препаратов(например между макролидами и теофиллином). Ключевой путь выведения из организма для большинства макролидов – с желчью. Азитромицин в значительном количестве выводится с калом. Побочные эффекты Типичные и неприятные нарушения нормальной работы ЖКТ обычно не представляют угрозы. (подавление нормальной флоры ЖКТ, взаимодействие с рецепторами кишечного гормона мотилина). эритромицин - аллергические реакции (сыпь, лихорадка),преходящие нарушениях слуха, при курсах лечения больше 2 недель, холестатической желтухе(гепатотоксичность. Нарушения ритма сердца - пролонгируют интервал QT. Этот кардиотоксический эффект обычно проявляется на фоне предшествующей патологии сердца, гипокалиемии, гипомагниемии, выраженной брадикардии, одновременного приёма антиаритмиков. Неантибактериальные эффекты макролидов Клиническое значение этих эффектов сложно точно оценить: 1) Снижение секреции слизи и ионов хлора в бронхах (заметен только при гиперсекреции). 2) Увеличение защитных свойств эпителиев. 3) Противовоспалительный эффект (снижение продукции цитокинов, молекул адгезии и активных форм кислорода). 4) Стимуляция активность макрофагов. Рифампин (рифампицин) Механизм действия Рифампицин прочно связывается с ДНК-зависимой РНК-полимеразой и таким образом тормозит синтез РНК у бактерий и хламидий. Фармакокинетика Препарат хорошо всасывается при приёме внутрь, хотя пища может снижать его биодоступность. В организме рифампицин хорошо распределяется в ткани, органы, биологические жидкости, проходит через ГЭБ, создаёт хорошую концентрацию в ликворе. Он проникает в клетки, в особенности в фагоциты и убивает внутриклеточные микробы. Рифампицин метаболизируется в печени, метаболит преимущественно выводится с желчью и мочой, имеет оранжевую окраску и окрашивает жидкости, в которых выделяются (в первую очередь заметно окрашивание слёзной жидкости, слюны, мокроты лёгких, пота). Показания:Туберкулез Побочные реакции Рифампин вызывает появление неопасного оранжевого окрашивания мочи, пота, слез и контактных линз. Редкими побочными эффектами являются кожные высыпания, тромбоцитопения, нефрит и нарушения функции печени. может нарушать реакцию образования антител и вызывать протеинурию Бенс-Джонса (протеинурия лёгкими цепями иммуноглобулинов). анемии и “гриппоподобного синдрома”. Рифампицин индуцирует печёночные ферменты и увеличивает метаболизацию варфарина, глюкокортикоидов, наркотических анальгетиков, пероральных сахароснижающих препаратов, дапсона (противолепрозный препарат), эстрогенов (может нарушать работу оральных контрацептивов и приводить к незапланированной беременности). |