фармакология. Теория. Фармакокинетика Грубо говоря, изучает, что организм делает с препаратом. Мнемоническое правило долбаеба а (В) Всасывание. А абсорбция р Распределение.
 Скачать 1.11 Mb.
|
Основные группы антигельминтных препаратов. Мишени и механизмы действия различных групп, спектры антигельминтной активности, побочные эффекты.Классификация гельминтозов Можно выделить две основные группы гельминтов круглых червей (нематоды) плоских червей. Подразделяется на трематод (сосальщиков) и цестод (плоских червей). Человек чаще всего является конечным хозяином паразита (в нашем организме происходит половое размножение гельминтов). Множество видов гельминтов имеют важное клиническое значение, и все они относятся к двум категориям – паразитам, обитающим в просвете ЖКТ, и паразитам, обитающим в других тканях. Антигельминтные препараты 1)Антинематодные Бензимидазолы Эта группа включает мебендазол, тиабендазол и албендазол, которые являются антигельминтными препаратами широкого спектра.Эффективность лечения – 60-100%. Механизм действия В клетках гельминтов связываются с β-тубулином(важным белком микротрубочек цитоскелета)→нарушают его полимеризацию → нарушение захвата глюкозы из внеклеточной среды. Фармакокинетика Только около 10% мебендазола всасывается при приёме его внутрь, жирная пища повышает всасывание. Препарат быстро метаболизируется, продукты метаболизма выделяются с мочой и желчью в течение 24-48 часов. Мебендазол принимают одной дозой (при острицах) или дважды в день в течение 3 дней. Побочные эффекты Мебендазол и албендазол редко вызывают побочные эффекты, но при их приёме у некоторых больных возникают нарушения работы ЖКТ. Нежелательные эффекты тиабендазола Самые частые – нарушения работы ЖКТ, хотя были описаны головные боли, головокружение, сонливость, сыпь, лихорадка, аллергические реакции. Мебендазол противопоказан беременным и детям до 2 лет. Пиперазин Активен в отношении нематод. Механизм действия Необратимо блокирует нервно-мышечную передачу у паразитов(засчёт «мимикрирования под» ГАМК в области ГАМК-зависимых хлорных каналов мышечных клеток нематод) →черви выталкиваются из кишечника нормальными перистальтическими движениями →покидают его живыми, с калом. Поэтому препарат комбинируют со слабительным(сенна). Фармакокинетика Назначают внутрь, и часть его (далеко не весь) всасывается. Абсорбированная фракция частично метаболизируется, остальное выводится в неизменном виде с мочой. Клиническое применение Назначается либо на однократный приём, либо на курс до 7 дней (обычно в более низкой дозировке). Побочные эффекты Среди побочных эффектов – нарушения работы ЖКТ, крапивница, бронхоспазм. У некоторых пациентов развивается головокружение, парестезии, нарушения координации. Пиперазин противопоказан беременным, а также больным с нарушениями функции печени и/или почек. Диэтилкарбамазин Этот препарат – производное пиперазина, активное при филяриатозах. Препарат слабо действует на микрофилярии invitro, что даёт определённую информацию о механизме действия. Механизм действия Лишает паразитов защиты от собственного иммунитета хозяина или нарушает метаболизм арахидоновой кислоты гельминтов. Фармакокинетика Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, хорошо распределяется в организме, но не в жировую ткань. Диэтилкарбамазин частично метаболизируется; препарат и его метаболиты выводятся почками с мочой. Время полужизни – около 8 часов. Побочные эффекты Встречаются часто. нарушения работы ЖКТ, боли в суставах, головная боль, астения. Типичны также аллергические и аллергоподобные эффекты. Препарат противопоказан при онхоцеркозе, поскольку при этой инвазии диэтилкарбамазин может дать очень серьёзные побочные эффекты. 2)Антиплатигельминтные(трематоды и цестоды) Празиквантел Празиквантел – препарат выбора для лечения многих шистосомозов. Также он активен при цистицеркозе. Механизм действия и спектр Действует на трематод и цестод. Нарушает гомеостаз кальция в клетках гельминтов. Связывается с сайтами связывания протеинкиназы С на потенциал-зависимых мембранных кальциевых каналах, значительно увеличивает поступление ионов кальция в клетку→ патологически длительное сокращению мускулатуры гельминтов →паралич →гибель паразита. Фармакокинетика Хорошо всасывается из ЖКТ. Большая часть дозы метаболизируется до неактивных производных через печень (высокая пресистемная элиминация),метаболиты выводятся с мочой. Побочные эффекты В терапевтических дозах имеет минимальные побочные эффекты. Празиквантел считается безопасным для беременных и кормящих Никлозамид Широко используется в терапии инвазий ленточными червями в комбинации с празиквантелом. Этот препарат принадлежит к семейству салициланилидов. Механизм действия Необратимо повреждает сколекс (головку) и проксимальный сегмент(препарат разобщает окисление и фосфорилирование в митохондриях паразита→способствуя утечке протонов через внутреннюю мембрану митохондрий→ нарушает синтез АТФ→ паразит выходит наружу с каловыми массами. Фармакокинетика Препарат практически не всасывается из ЖКТ. Побочные эффекты Тошнота, рвота, зуд, головокружение – все побочные эффекты достаточно редки, выражены слабо, преходящи. Левамизол Этот препарат эффективен при инвазиях обыкновенными аскаридами. Механизм действия Является агонистом никотиновых холинорецепторов L-субтипа,расположенных в мышцах нематод→сначала активирует, рецепторы, а потом вызывает блок проведения в нервно-мышечном синапсе→паралич гельминтов→ выводятся наружу с каловыми массами.. Фармакокинетика Препарат хорошо всасывается из ЖКТ. Левамизол широко распределяется в тканях и проходит через ГЭБ. Он метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся с мочой почками. Время полужизни – около 4 часов. Побочные эффекты У ряда больных он вызывает нарушения работы ЖКТ, психоневрологическую симптоматику. Среди примечательных побочных эффектов – развитие агранулоцитоза. Ивермектин – ключевой агент для лечения онхоцеркоза («речной слепоты»), и снижает первичную заболеваемость этой болезнью на 80%. Также ивермектин частично активен в отношении нематод, за исключением анкилостом. Ивермектин – полусинтетическое производное группы природных соединений авермектинов, которые были выделены из актиномицет. Механизм действия Связывается с глутамат-зависимыми хлорными каналами и повышает проводимость по хлору, и/или связывается с ГАМК-рецептором, и/или с новым аллостерическим центром на молекуле никотинового ацетилхолинового рецептора→ паралич мускулатуры гельминтов. Побочные эффекты Обычно редки, выражены слабо. Препарат почти всегда хорошо переносится – за исключением собак породы колли и производных от неё. У них препарат проявляет нейротоксичность, поскольку у предка этой породы есть мутация мембранного гликопротеидного транспортёра, выкачивающего ивермектин из нейронов.
Цитотоксические препараты. Они включают: Алкилирующие агенты и родственные препараты – они формируют ковалентные связи с ДНК и нарушают таким образом репликацию; Антиметаболиты – они нарушают работу тех или иных метаболических путей, вовлечённых в синтез ДНК; Цитотоксические антибиотики – вещества микробного происхождения, которые нарушают деление клеток млекопитающих; Растительные препараты (алкалоиды барвинка, таксаны, камптотецины) – большинство из них действует на микротрубочки цитоскелета и формирование веретена деления. Гормоны. В особенности стероиды и их антагонисты; Ингибиторы протеинкиназ, которые нарушают трансдукцию сигналов факторов роста, а также вмешиваются в другие опосредованные тирозинкиназами процессы, например адгезию клеток; Моноклональные антитела; Различные агенты. Цитотоксические вещества Алкилирующие агенты и родственные препараты соединения, способные формировать ковалентные связи с ДНК. подавляют кроветворение и вызывают выпадение волос и диарею. При длительном применении подавление гаметогенеза приводит к стерильности (в первую очередь у мужчин), а также повышается риск вторичных злокачественных новообразований. Хлорэтиламины -соединения близкие к «горчичному газу», Циклофосфамид –пролекарство, которое активируется в печени сильно действует на лимфоциты и может применяться как иммуносупрессант. вводят peros или внутривенно. Важные токсические эффекты – тошнота, рвота, подавление кроветворения и геморрагический цистит( может быть уменьшен за счёт увеличения потребления воды и применения– N-ацетилцистеина или месны). Производные нитрозомочевины кармустин, ломустин, нимустин. Эти вещества липофильны и проходят через ГЭБ, поэтому их применяют для лечения опухолей головного мозга и его оболочек. Производные метансульфоновой кислоты Бусульфан, миелосан применяются для лечения хронического гранулоцитарного лейкоза. Триазины и метилгидразины дакарбазин, темозоломид, прокарбазин. Побочные эффекты включают миелотоксичность и тяжёлые тошноту и рвоту. Темозоломид используется очень ограничено, только для лечения злокачественной глиомы. Прокарбазин ингибирует синтез ДНК и РНК, нарушает митоз в интерфазе. (при лимфоме Ходжкина). Соединения платины в химиотерапии солидных опухолей яичников и яичек. Цисплатин, Карбоплатин, Оксалиплатин –вводят внутривенно, медленно. сильно нефротоксичен, поэтому необходимо обеспечивать достаточное поступление воды и следить за диурезом. относительно низкая миелотоксичность, но он вызывает тяжёлые тошноту и рвоту.(«сетроны»,ондансетрон для купирования побочки) Тиннит, утрата слуха на высоких частотах, периферические нейропатии, гиперурикемия и даже анафилактические реакции. . 2)Антиметаболиты Антагонисты фолиевой кислоты метотрексат – также используется для терапии ревматических болезней Основной механизм работы антагонистов фолиевой кислоты – нарушение синтеза тимидилата. Фолаты состоят из трёх частей: птеридинового кольца, парааминобензойной кислоты и глутаминовой кислоты Метотрексат обычно назначают внутрь, можно вводить внутримышечно, внутривенно или эндолюмбально. Низкая растворимость в липидах, поэтому он плохо проходит через ГЭБ. Побочные эффекты подавляет костный мозг и повреждает эпителий ЖКТ. У некоторых пневмонит. нефротоксичен. Аналоги пиримидинов Фторурацил (флюороурацил) – это аналог урацила, который также нарушает синтез 2-дезокситимидилата. Обычно назначают парентерально. Основные побочные эффекты – повреждения эпителия ЖКТ и миелотоксичность. У некоторых больных развиваются мозжечковые расстройства. капецитабин и тегафур – которые метаболизируются в фторурацил. Аналоги пуринов – кладрибин, клофарабин, флюдарабин, пентостатин, неларабин, меркаптопурин и тиогуанин. 3)Цитотоксические антибиотики прямое действие на ДНК. Антрациклины и доксорубицин доксорубицни, идарубицин, даунорубицин, эпирубицин; митоксантрон (митозантрон). Цитотоксический эффект доксорубицина основной механизм цитотоксичности – действие на топоизомеразу II (ДНК-гиразу). Побочные эффекты: попадание препарата мимо вены или выход раствора из вены препарата может привести к локальному некрозу. кумулятивное дозозависимое повреждение миокарда-аритмии и СН. Нередко пациенты теряют значительную часть своих волос. Дактиномицин За исключением кардиотоксичности, дактиномицин вызывает все побочные эффекты, упомянутые ранее. Применяется в основном в терапии детских раков. Блеомицины Его самый опасный побочный эффект – развитие фиброза лёгких. Описаны также аллергические реакции. Кожные реакции у многих возникает гиперпирексия. Митомицин вызывает выраженную отсроченную миелосупрессию, может вызывать повреждение почек и фиброз лёгких. 4)Растительные производные Алкалоиды барвинка Главные члены семейства – это винкристин, винбластин, виндестин. связываются с тубулином и ингибируют его полимеризацию и сборку в микротрубочки, нарушают формирование веретена деления и вызывают остановку клеточного цикла в метафазе Побочные эффекты умеренно подавляет кроветворение, но нейротоксичен и часто вызывает парестезии, боли в животе и слабость. Таксаны Паклитаксел,доцетаксел и кабазитаксел. Механизм действия– стабилизация, «заморозка» микротрубочек в полимеризованном состоянии. Внутривенно капельно(для лечения рака молочной железы и рака лёгких). Побочные эффекты, которые могут быть очень тяжёлыми, включают подавление костного мозга, кумулятивную нейротоксичность. Реакции гиперчувствительности. Камптотецины иринотекан и топотекан Они связываются с топоизомеразой I и ингибируют её Побочные эффекты: описаны диарея и обратимое подавление костного мозга. Этопозид ингибирует топоизомеразу II. Побочные эффекты включают тошноту, рвоту, миелосупрессию, утрату волос. Гормоны Глюкокортикоиды преднизолон, имеют выраженный ингибирующий эффект на пролиферацию лимфоцитов. Глюкокортикоиды также уменьшают и облегчают некоторые побочные эффекты -тошноту и рвоту. Эстрогены Диэтилстилбоэстрол и этинилоэстрадиол до сих пор иногда используются в паллиативном лечении андроген-зависимых опухолей простаты. Гестагены мегестрол, норэхистерон, медроксипрогестерон- при терапии рака эндометрия. Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона аналоги гонадолиберина – госерелин, бусерелин, лейпрорелин, трипторелин –подавляют продукцию гонадотропных гормонов. Благодаря этому свойству эти препараты применяются для лечения запущенного рака молочной железы у пременопаузальных женщин и рака простаты. В лечении рака простаты может использоваться препарат этой группы – дегараликс. Аналоги соматостатина октреотид и лантреотид, применяются для уменьшения симптоматики, связанной с нейроэндокринными опухолями, включая гормон-продуцирующие опухоли ЖКТ: ВИПомы, глюкагономы, карциноидные опухоли и гастриномы. Антагонисты гормонов Антиэстрогены тамоксифен –при лечении опухолей молочной железы. Побочные эффекты. кардиопротекивный эффект, симптомы менопаузы гиперплазия эндометрия и увеличение риска тромбоэмболии. Антиандрогены флутамид, ципротерон и бикалутамид могут использоваться для монотерапии и комбинированной терапии опухолей простаты Моноклональные антитела Ритуксимаб для терапии некоторых типов лимфомы, включая неходжкинскую лимфому. вводят в виде внутривенной инфузии, Побочные эффекты гипотензию, лихорадку и озноб реакции гиперчувствительности. Реакция выброса цитокинов («цитокиновый шторм») Трастузумаб связывается с онкобелком HER2 Побочные эффекты сходны с побочными эффектами ритуксимаба. Бевацизумаб –для терапии колоректального рака -нейтрализует VEGF (васкулярный эндотелиальный фактор роста) и предотвращает ангиогенез. Препарат вводят внутривенно, обычно комбинируют с другими препаратами. Вводят путём прямой инъекции в глазное яблоко, чтобы замедлить прогрессирование острой макулодистрофии. Катумаксомаб Ниволумаб Ипилимумаб Ингибиторы протеинкиназ Иматиниб, низкомолекулярный ингибитор киназ. Иматиниб ингибирует гибридную тирозинкиназу BCR-ABL (Bcr/Abl, цитоплазматическую онкогенную киназу), находящуюся на «филадельфийской хромосоме». Лечение ХМЛ- В этих опухолях препарат останавливает пролиферацию клеток и приводит к их апоптозу. Фармакокинетика назначают внутрь. Метаболизация преимущественно в печени, Большая часть метаболита выводится с калом. Побочные эффекты нарушения работы ЖКТ (тошноту, боли, диарею), усталость, головные боли, сыпь. Различные агенты Кризатнаспаза Препарат фермента аспарагиназы, вводится инъекционно. Побочные эффекты – тошнота и рвота, подавление ЦНС, анафилактические реакции и повреждение печени. Гидроксикарбамид Гидроксикарбамид – гидроксимочевина – это аналог мочевины, который ингибирует рибонуклеотидредуктазу, нарушая трансформацию рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды. У гидроксикарбамида уже знакомый нам спектр побочных эффектов, из которых выделяется подавление костного мозга. Бортезомиб Талидомид тератогенный эффект талидомида,обладает множеством эффектов на транскрипцию генов, ангиогенез и функцию протеасом Побочные эффекты тератогенность периферическая нейропатия, приводящая к необратимой мышечной слабости и утрате чувствительности, повышение частоты тромбозов и инсультов. Производное талидомида – леналидомид – имеет менее выраженные побочные эффекты (считается), но в отличие от талидомида может вызывать подавление костного мозга и нейтропению. Модификаторы биологического ответа и прочие агенты – это препараты, усиливающие ответ организма хозяина. интерферон-α Альдеслейкин (рекомбинантный интерлейкин-2) Третиноин (форма витамина А). Контроль рвоты Рвота Особенно это осложняет терапию цисплатином и алкилирующими агентами: эффективны антагонисты серотониновых 5-НТ3 рецепторов, «сетроны» (ондансетрон и гранисетрон произвели революцию в терапии цисплатином). Другие противорвотные препараты, например, метоклопрамид, вводимый внутривенно в высокой дозе, оказались эффективны, особенно в комбинации с дексаметазоном или лоразепамом, У детей и молодых пациентов метоклопрамид часто вызывает экстрапирамидные побочные эффекты, поэтому у них может применяться дифенгидрамин (димедрол). |