фармакология. Теория. Фармакокинетика Грубо говоря, изучает, что организм делает с препаратом. Мнемоническое правило долбаеба а (В) Всасывание. А абсорбция р Распределение.
 Скачать 1.11 Mb.
|
Пероральные сахароснижающие препараты: основные классы, способность вызывать гипогликемию. Представители классов, их мишени и механизмы действия, основные и побочные эффекты, противопоказания.ВСЕ ЭТИ ПРЕПАРАТЫ ИСПОЛЬЗУЮТСЯ ПРИ СД 2 ТИПА. Производные сульфонилмочевины • Гликлазид • Глипизид • Глимепирид • Глибурид (глибенкламид) Механизм действия Связываются с SUR1 на β-клетках, приводя к закрытию К -каналов, АТФ деполяризации ++ и притоку Ca Физиологические эффекты Повышение секреции инсулина Недостатки • Гипогликемия • Набор веса • Необходимость титрования дозы Бигуаниды • Метформин • Метформин замедленного высвобождения Механизм действия • Улучшение сигналинга инсулина • Снижение активности дыхательной цепи • Изменяют кишечный глюкозолактатный метаболизм Физиологические эффекты • Снижение синтез глюкозы в печени • Улучшают чувствительность к инсулину • Повышают уровень ГПП-1 Недостатки • Побочные эффекты на ЖКТ • Много возможных противопоказаний, особенно при почечной недостаточности и гипоксемии Сердечно-сосудистая безопасность Снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний Ингибиторы α-глюкозидазы • Акарбоза • Миглитол • Воглибоза Механизм действия Ингибируют α-глюкозидазу в кишечнике Физиологические эффекты Замедляют переваривание углеводов и замедляют абсорбцию Преимущества Не влияют на вес Недостатки Побочные эффекты на ЖКТ Меглитиниды • Натеглинид • Репаглинид Механизм действия • Связывают SUR1 на β-клетках • Действуют быстрей и короче производных сульфонилмочевины Физиологические эффекты Повышение секреции инсулина Недостатки • Набор веса • Гипогликемия • Необходимость СМГК (меньше, чем для производных сульфонилмочевины) Тиазолидиндионы пиоглитазон и росиглитазон. Механизм действия Агонисты PPAR-γ Физиологические эффекты • Повышают чувствительность к инсулину • Снижают высвобождение свободных жирных кислот Преимущества • Низкий риск гипогликемии • Могут снижать артериальное давление • Возможный эффект на неалкогольный стеатогепатит Недостатки • Недоказанная безопасность при длительном приеме • Переломы • Набор веса • Отеки и сердечная недостаточность Сердечно-сосудистая безопасность • Отеки и повышение риска сердечной недостаточности • Спорные эффекты на сердечно-сосудистые заболевания • Пиоглитазон снижает риск наступления конечной точки Ингибиторы ДПП-4 • Ситаглиптин • Вилдаглиптин• Саксаглиптин • Линаглиптин • Алоглиптин Механизм действия Снижают активность ДПП-4, повышают уровень эндогенных инкретинов Физиологические эффекты Глюкозозависимое увеличение секреции инсулина и ингибирование секреции глюкагона Преимущества • Не влияют на вес • Низкий риск гипогликемии (за исключением) применения с производными сульфонилмочевины • Возможно повышение выживаемости β-клеток Недостатки • Неизвестна безопасность при длительном приеме • Увеличение риска панкреатита • Возможное увеличение риска нарушения функции печени вилдаглиптином Ингибиторы SGLT2 • Канаглифлозин • Дапаглифлозин • Эмпаглифлозин Механизм действия Ингибируют SGLT2 транпортеры в проксимальных канальцах почек Физиологические эффекты Повышают выведение глюкозы с мочой Преимущества • Снижают вес • Снижают артериальное давление • Низкий риск гипогликемии (если не используются вместе с инсулином или производными сульфонилмочевины) • Возможно устойчивое снижение уровня HbA1c Недостатки • Безопасность при длительном приеме неизвестна • Связь с инфекциями мочеполовой системы • Осмотический диурез, есть риск гипотензии и обмороков • Возможно повышение риска переломов • Небольшое повышение риска диабетического кетоацидоза аГПП-1 • Эксенатид • Лираглутид • Ликсисенатид • Албиглутид • Дулаглутид Механизм действия Активируют рецепторы ГПП-1 Физиологические эффекты • Глюкозозависимое повышение секреции инсулина и снижение секреции глюкагона • Снижение постпрандиальной секреции глюкозы • Усиление чувства насыщения Преимущества • Потеря веса • Низкий риск гипогликемии (кроме комбинации с производными сульфонилмочевины) • Возможно влияние на выживаемость β-клеток • Возможно стабильное понижение уровня HbA1c Недостатки • Инъекции • Побочные эффекты со стороны ЖКТ • Неизвестна безопасность при длительном приеме • Неподтвержденный повышенный риск панкреатита Аналоги амилина Прамлинтид Механизм действия Синтетический растворимый аналог амилина человека Физиологические эффекты • Снижает секрецию глюкагона • Усиливает чувство насыщения • Замедляет опорожнение желудка Преимущества • Снижение веса • Снижение дозы инсулина Недостатки • Инъекции • Неизвестна безопасность при длительном приеме • Повышение риска гипогликемии • Может использоваться только с прандиальным инсулином
Эстрогены. При первичном гипогонадизме эстроген стимулирует развитие вторичных половых признаков и ускоряет рост. У взрослых женщин с первичной аменореей циклический приём эстрогена в комбинации с гестагеном является «водителем ритма» искусственного менструального цикла. У половозрелых здоровых женщин эстроген (в комбинации с гестагеном) является контрацептивом. Во время или после менопаузы заместительная терапия эстрогеном предотвращает симптомы и уменьшает остеопороз. Механизм действия. Эстрогены связываются с рецепторами ядерного/цитоплазматического типа (группа 4)ERα и ERβ. После связывания комплекс гормон-рецептор взаимодействует с определёнными участками хромосом, с последующими геномными эффектами. Лекарственные формы. пероральные, трансдермальные, внутримышечные, имплантируемые, топические/местные. Они содержат природные (эстрадиол, эстриол) и синтетические (местранол, этинилэстрадиол, диэтилстилбестрол и т.д.) эстрогены. Побочные эффекты. нагрубание молочных желёз, тошнота, рвота, анорексия, задержка натрия и воды и следующие за этим отёки, повышенный риск тромбоэмболии. ,развивается картина регулярных, похожих на менструацию кровотечений. Эстрогены вызывают гиперплазию эндометрия, если не чередовать их в цикле с гестагенами. При назначении мужчинам эстрогены вызывают феминизацию. Назначение эстрогенов беременным может приводить к нарушению развития половых органов у их детей Модуляторы рецепторов эстрогенов. Ралоксифен – селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (SERM) – имеет антиэстрогенный эффект на молочную железу и матку, но эстрогенный на кости, метаболизм липидов и свёртываемост крови. Его используют для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза. Он также снижает заболеваемость раком молочной железы (разновидностью, которая экспрессирует рецепторы к эстрогену). Тамоксифен действует как антиэстроген на молочную железу, но как эстроген – на липидный профиль плазмы, эндометрий и костную ткань. Он вызывает умеренные побочные эффекты, подобные побочным эффектам эстрогена, что в целом увязывается с тем, что препарат – частичный агонист. Тамоксифен используется для профилактики и лечения рака молочной железы. Антиэстрогены. Антиэстрогены конкурируют за эстрогеновые рецепторы органов-мишеней с природными (эндогенными) эстрогенами. Кломифен ингибирует связывание эстрогенов с рецепторами в аденогипофизе, в результате нарушая работу механизма отрицательной обратной связи и остро увеличивая секрецию гонадолиберина и гонадотропных гормонов. Это стимулирует яичники и увеличивает их размер, повышает секрецию эстрогенов и индуцирует овуляцию. Препарат используется для лечения ановуляторного бесплодия. Клиническое применение эстрогенов. Эстрогены: Заместительная терапия: Первичная недостаточность яичников (синдром Тёрнера); Вторичная недостаточность яичников (менопауза) для лечения приливов, сухости эпителия влагалища и сохранения массы и плотности костей. Контрацепция. Рак молочной железы и простаты (почти ушло в прошлое). Антиэстрогены: Терапия эстроген-чувствительного рака молочной железы (тамоксифен). Индукция овуляции при лечении бесплодия (кломифен). Гестагены (прогестогены). прогестерон. Он секретируется жёлтым телом яичника во вторую половину менструального цикла и плацентой во время беременности. Прогестерон и подобные вещества действуют, как и все стероидные гормоны, на ядерные/цитоплазматические рецепторы. Лекарственные формы. Применяются две основные группы гестагенов: Природный прогестерон и его производные (например, гидроксипрогестерон, медроксипрогестерон, дидрогестерон). перорального, внутримышечного, интравагинального и ректального введения. Производные тестостерона (например, норэтистерон, норгестрел, этинодиол) могут назначаться внутрь. Эффекты. Фармакодинамические эффекты препаратов гестагенов такие же, как у гормона прогестерона. Фармакокинетические аспекты. Введённый с помощью инъекции прогестерон связывается с альбумином плазмы, а не с глобулином, связывающим половые стероиды. Часть прогестерона депонируется в жировой ткани. Прогестерон метаболизируется в печени, и продукты реакций первого этапа – прегнанолон и прегнанедиол – конъюгируются с глюкуроновой кислотой и выводятся почками с мочой. Побочные эффекты. угревая сыпь, задержка натрия и воды, изменение веса, депрессия, изменения либидо, неприятные ощущения в молочных железах, предменструальные симптомы, нерегулярные месячные и межменструальные кровотечения. Также повышается частота тромбоэмболий. Антигестагены. Мифепристон – частичный агонист рецепторов прогестерона. Он сенсибилизирует матку к действию простагландинов. Его назначают внутрь Клиническое применение гестагенов и антигестагенов. Гестагены: Контрацепция: В комбинированном пероральном препарате с эстрогеном; Чисто гестагеновые пероральные контрацептивы; Инъекционные или имплантируемые чисто гестагеновые пероральные контрацептивы; Импрегнированные гестагенами внутриматочные контрацептивы. Антигестагены: Медицинское прерывание беременности: мифепристон (частичный агонист) в комбинации с простагландином (гемепрост). |