фармакология. Теория. Фармакокинетика Грубо говоря, изучает, что организм делает с препаратом. Мнемоническое правило долбаеба а (В) Всасывание. А абсорбция р Распределение.
 Скачать 1.11 Mb.
|
|
Болезнь Паркинсона - нейродегенеративное заболевание, характеризующееся поражением экстрапирамидной системы и проявляющееся: 1) Тремором покоя; 2) Ригидностью преимущественно мышц-сгибателей; 3) Акинезией или олигобрадикинезией - двигательный рисунок бедный, движения не амплитудные; 4) Постуральными нарушениями - невозможностью удерживать определенную позу. (Мнемоника «ТРАП» по первым буквам) Паркинсонизм - синдром, при котором возникают проявления, схожие с болезнью Паркинсона. (вирусный энцефалит). Лекарственный паркинсонизм - тот же синдром, возникающий при длительном применении типичных нейролептиков. Патогенез: в основе заболевания лежит гибель дофаминергических нейронов в чѐрной субстанции среднего мозга. Дофамин работает в 4 основных путях (мезокортикальный, мезолимбический, нигростриарный, тубероинфундибулярный). В контексте болезни Паркинсона - нигростриарный путь. Гибель дофаминергических нейронов проявления Классификация противопаркинсонических средств: Все препараты снижают выраженность симптомов и повышают качество жизни. Но избавится от болезни не получится. Первый принцип лечения: восполнение недостатка дофамина: 1. Предшественники дофамина - Леводопа 2. Ингибиторы МАО-В - Селегилин, Разагилин 3. Нарушающие обратный нейрональный захват - Амантадин, Мемантин Второй: компенсировать функции дофамина: 4. Агонисты D2-дофаминовых рецепторов Эрголиновые (производные спорыньи): Бромокриптин Неэрголиновые: Пирибедил, Ропинирол, Прамипексол Третий: заблокировать холинергические рецепторы: 5. М-холинолитики центрального типа - Тригексифенидил (Циклодол) Предшественники дофамина Дофамин не проходит через ГЭБ→ дефицит дофамина восполняют метаболическими предшественниками. Леводопа - аналог L-ДОФЫ. С помощью специального белка препарат попадает в →декарбоксилазы→ дофамин→действует через D2- дофаминовые рецепторы неостриатума→ восполняется дефицит дофамина. До того, как препарат попадет в мозг,на него действует ДОФА-декарбоксилаза→ дофамин будет образовываться на периферии→не будет проходить через ГЭБ→↓ Активность. Поэтому применяют+ блокаторами периферической ДОФА-декарбоксилазы: карбидопой или бенсеразидом. Эффекты: Препарат эффективен преимущественно в отношении гипокинезии и ригидности Побочные эффекты: 1) Привыкание 2) Психозы 3) Тошнота (Дофамин стимулирует D2-дофаминовые рецепторы триггерной зоны рвотного центра в продолговатом мозге.) 4) Снижение АД (дофаминовые рецепторы сосудов) Ингибиторы МАО-B Угнетают распад дофамина. Как и другие ингибиторы МАО, они обладают антидепрессивным действием. Но эти препараты эффективны на ранних стадиях заболевания, когда еще есть небольшое количество дофаминергических нейронов, способных выделять медиаторы. Препараты применяются в комбинациях для снижения дозы леводопы. Агонисты D2-дофаминовых рецепторов умеют стимулировать рецепторы вместо дофамина. Происходит функциональная компенсация недостаточности нейромедиатора. Эрголиновые агонисты D2-дофаминовых рецепторов - производные спорыньи(галлюциногенные свойства). Препараты этой группы чаще вызывают тошноту и психозы. М-холинолитики центрального действия Влияют преимущественно на тремор Это препарат выбора для лечения синдрома паркинсонизма (в том числе и лекарственного). Побочные эффекты схожи с побочками атропина: сухость во рту, нарушение зрения, мочеиспускания и т.п
Показания: 1)Шизофрения Продуктивные или плюс-симптомы. Дефицитные или минус-симптомы. Развивается безэмоциональность, ангедония (утрата способности получать удовольствие), бедность речи, асоциальность. Ц 2)Галлюцинаторно-бредовые психозы Психоз – нарушение психической деятельности, при которой происходит несоответствие психической реакции человека и реальной ситуацией 3)Синдром психомоторного возбуждения 4)Нарушение поведения при психопатиях 5)Агрессивное поведение у наркологических и слабоумных больных 6)Гиперкинетические двигательные расстройства(Синдром Туретта) Дофаминовая теория В мезолимбической системе ↑дофамин →развиваются продуктивные симптомы. В мезокортикальном пути дофамин снижается→Кора не получает →негативные симптомы. Так ↓концентрации дофамина в нигростриарном пути приводит к развитию дискенезии и тремора. ↓концентрации в тубероинфундибулярном пути приводит к снижению тормозного влияния дофамина на клетки, вырабатывающие пролактин→гиперпролактинемия К типичным нейролептикам относятся: Производные фенотиазина - Хлорпромазин (Аминазин) Производные бутирофенона - Галоперидол - Дроперидол Производные тиоксантена - Хлорпротиксен Основной механизм действия типичных нейролептиков – блокада D2-дофаминовых рецепторов в центральных → угнетение продуктивной симптоматики, такой как бред и галлюцинации. Атипичные нейролептики Нейролептики 2 поколения: - Клозапин - Оланзапин - Кветиапин - Рисперидон Нейролептики 3 поколения: - Арипипразол Механизм действия: блокируют не только дофаминовые рецепторы, но и 5HT2a-серотониновые рецепторы→Активация ГАМК-рецепторов→↓Дофамина В мезокортикальном пути дофамин при шизофрении снижен→ вторичная негативная симптоматика. Основной эффект типичных нейролептиков – антипсихотический А также: адреноблокирующий, М-холинолитический, Н1-гистаминолитический эффекты. Седативный эффект Противорвотный эффект (блокада D2-дофаминовых рецепторов в триггерной зоне центра рвотного рефлекса). Побочные эффекты: А)Связанные с влиянием на дофамин: Экстрапирамидные расстройства. Эффект реализуется за счет снижения концентрации дофамина в нигростриарной системе. Дофамин тормозит двигательные ядра, в его отсутствие активность ядер→активность поперечно-полосатой мускулатуры повышается.→«лекарственный паркинсонизм», оно проявляется олигобрадикинезией (бедный двигательный рисунок), ригидностью преимущественно мышц-сгибателей, тремором покоя и постуральными нарушениями (невозможностью удерживать определенную позу). Дискинезия. Проявляется внезапно возникающими мышечными сокращениями. Является более «благоприятным» проявлением экстрапирамидных расстройств, хотя приятным это назвать трудно. 3. Злокачественный нейролептический синдром. В некоторых случаях повышение тонуса поперечно-полосатой мускулатуры может быть настолько сильно выражено, что человек теряет способность двигаться из-за спазма→ ↑температура из-за активной работы мышц вплоть до критических значений→ разрушение цитоплазматических мембран мышечных волокон и рабдомиолиз.→Гиперкалиемия→ брадикардия и аритмиия;↑миоглобина→ОПН Гиперпролактинемия, гинекомастия. Нейролептики блокируют дофамин →гиперпролактинемия→ в некоторых случаях это вызывает нарушение менструального цикла, гинекомастию, галакторею. Б)Побочные эффекты, которые не связаны с дофамином. 5. Риск развития метаболического синдрома. Нейролептики блокируют гистаминовые рецепторы→↑ аппетит 6. Атропиноподобные эффекты через блок М-холинорецепторов→ сухость слизистых, мидриаз, паралич аккомодации и т.п. Таким образом, типичным можно назвать нейролептик, который: 1. Устраняет только продуктивную симптоматику 2. Путем блокады D2-дофаминовых рецепторов в мезолимбическом тракте 3. С высоким риском развития экстрапирамидных расстройств. Атипичные нейролептики Нейролептики 2 поколения: - Клозапин - Оланзапин - Кветиапин - Рисперидон Нейролептики 3 поколения: - Арипипразол Механизм действия: блокируют не только дофаминовые рецепторы, но и 5HT2a-серотониновые рецепторы→Активация ГАМК-рецепторов→↓Дофамина Атипичный нейролептик: 1. Устраняют продуктивную симптоматику, некоторые могут устранять и негативную 2. Блокируют не только дофаминовые, но и серотониновые рецепторы 3. Имеет низкий риск развития экстрапирамидных расстройств Побочные эффекты: 1. Риск развития метаболического синдрома, который проявляется набором веса и ожирением, гипергликемией, гиперлипидемией 2. Гиперпролактинемия 3. Седативный эффект. 4. Угнетение адренорецепторов и гипотензия
Депрессия - это состояние, при котором у человека имеется патологически сниженное настроение и пессимистичная оценка себя и окружающего мира. Характера триада: 1. Сниженное настроение, которое проявляется суицидальными мыслями, пессимизмом, самообвинениями; 2. Сниженная психическая деятельность, которая ощущается больным как «пустота» в голове, «серость» мыслей; 3. Сниженная двигательная активность, в результате которой развивается медлительность, заторможенность. Антидепрессанты – препараты, устраняющие болезненно пониженное настроение и заторможенность психической деятельности. По механизму действия (фармакологически) их можно разделить на: 1. Ингибиторы обратного нейронального захвата медиаторов (ингибиторы реаптейка) - трициклики, СИОЗС, СИОЗСН, СИОЗН; 2. Ингибиторы распада нейромедиаторов – различные ингибиторы МАО 3. Препараты с разным типом действия (агонисты мелатониновых рецепторов, антагонисты серотониновых рецепторов, модуляторы NMDA) Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). К ним относятся флуоксетин, пароксетин, циталопрам, сертралин. Механизм действия: Блокируют белок-переносчик SERT, но делают это более селективно. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина (СИОЗСН), к которым относится венлафаксин, и селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) – мапротилин в большей мере влияют на норадреналин. Применение:тяжелые формы депрессии Ингибиторы МАО Механизм:Препарат ингибирует фермент и замедляет расщепление моноаминов→Накопление медиаторов Выделяют «старые» - гидразиновые и «новые» - селективные иМАО. К «старым» относятся ниаламид, ипрониазид. Эти препараты необратимо ингибируют фермент. «Новые» препараты, к которым относятся моклобемид и пирлиндол, являются обратимыми и селективными. Они ингибируют преимущественно МАО-А и влияют на обмен серотонина Из специфических побочных эффектов «Сырная реакция» - прямое следствие ингибирования МАО, она происходит, когда больной употребляет обычно безвредные амины (преимущественно тирамин), получающиеся при ферментации. Определенная диета. Пациентам нельзя употреблять сыры, копчености, вино, некоторые орехи, так как эти продукты содержат много тирамина. Тирамин – экзогенный моноамин, то есть в организме такого нет, он поступает с пищей. В норме он полностью инактивируется МАО кишечника(обладает мощным симпатомиметическим эффектом→↑ НА) нельзя совмещать с другими антидепрессантами, →↑серотонинового синдрома Трициклические антидепрессанты/трициклики/ТЦА К ним относятся амитриптилин, имипрамин, дезпирамин, кломипрамин. Таким образом, антидепрессантный эффект возникает из-за того, что ТЦА: 1. Блокируют белки-транспортеры и ингибируют обратный нейрональный захват; (ТЦА блокируют белки-транспортеры SERT и NET, в результате чего в синаптической щели возрастает количество медиаторов) 2. Снижают чувствительность пресинаптических ауторецепторов 3. Стимулируют постсинаптические рецепторы; ТЦА обладают выраженным антидепрессивным эффектом, однако обладают широким спектром побочных эффектов, связанных с их неселективностью. Побочные эффекты трициклических антидепрессантов (ТЦА) и селективных ингибиторов обратного захвата. А)Побочные эффекты, связанные с основным действием: 1. Серотониновый синдром Серотониновая интоксикация – в перспективе летальное осложнение из-за серьезных сбоев в работе ЦНС, рабдомиолиза и изменения кислотно-щелочного равновесия и ионного баланса. Поэтому лечить это нужно быстро. В качестве антагонистов серотониновых рецепторов можно применять атипичные нейролептики (оланзапин, рисперидон). Набор веса Большинство антидепрессантов повышают аппетит. Однако некоторые препараты наоборот обладают анорексигенным эффектом. Например, флуоксетин сильно снижает аппетит. Тошнота и рвота В желудке есть энтерохромафинные клетки со своими серотониновыми рецепторами, которые связаны с рвотным центром. Сексуальные расстройства прием антидепрессантов может привести к аноргазмии у мужчин и женщин, задержке эякуляции у мужчин Другие «дофаминовые» нарушения Снижение концентрации дофамина может еще привести к целому ряду побочных эффектов, например, к гиперпролактинемии и экстрапирамидным расстройствам. Но выражено это значительно слабее, чем у нейролептиков, для которых эти эффекты более характерны. Побочные эффекты, связанные с влиянием на другие медиаторные системы: 1. Влияние на адренергическую систему: в основном проявляется ортостатической гипотензией из-за блока α1- адренорецепторов. 2. Влияние на холинергическую систему: проявляется всем хорошо знакомыми атропиноподобными эффектами: сухостью слизистых, повышением внутриглазного давления, задержке мочеиспускания и т.п. 3. Влияние на гистамин: проявляется седацией. В некоторых случаях седативный эффект полезен, когда, например, пациент тревожный. 4. Влияние на ионные каналы: антидепрессанты могут нарушать ток ионов в возбудимых тканях. Это может привести к развитию судорог и аритмий при передозировке.
Anxiety – тревога, страх, боязнь. В медицинской литературе и речи обозначает патологическое, дезадаптирующее больного состояние, сопровождающееся страхом, беспокойством, тревогой. Различие между нормой и патологией нечёткое, поэтому границу проводят, когда симптомы состояния мешают обычной жизни и работе больного. Анксиолитический эффект – это избирательное торможение тревоги. Тревога – это вид патологически сниженного настроения в сочетании с ожиданием несчастья и чувством внутреннего напряжения. ПОКАЗАНИЯ: 1) Генерализованное тревожное расстройство. 2) Социальное тревожное расстройство. 3) Фобии (сильный страх каких-либо объектов или ситуаций – арахнофобия, агорафобия). 4) Панические атаки. 5) Посттравматическое стрессовое расстройство. 6) Обсессивно-компульсивное расстройство. Классификация: Бензодиазепины Седативные - Диазепам - Феназепам – Лоразепам(выраженное угнетение ЦНС, которое проявляется сонливостью, замедлением реакции, снижением психической и двигательной активности, мышечной слабостью). Препараты этой группы нельзя назначать людям, которым требуется повышенная концентрация внимания на работе Дневные - Медазепам - Тофизопам (в меньшей степени угнетают деятельность ЦНС и лишены выраженных побочных эффектов.) Механизм действия: Связывается с бензодиазепиновым сайтом ГАМК рецептора→изменение конформации рецептора→↑ сродство рецептора к ГАМК →↑ частота открытия хлорных каналов →хлор поступает в клетку →постсинаптическое торможение→Клетка становится невозбудимой Основные эффекты бензодиазепинов Снижение тревоги и агрессии Индукция сна Снижение тонуса мышц Противосудорожный эффект Антероградная амнезия Фармакокинетика бензодиазепинов Накапливаются в жировой ткани, метаболизируются в печени с образованием конъюгатов с глюкуроновой кислотой, которые выводятся с мочой. Побочный эффект -феномен отмены/отдачи 2. Небензодиазепиновые - Афобазол - Буспирон (Частичный агонист 5-НТ1а рецепторов (основной эффект связан с этим), связывается с дофаминовыми рецепторами. Основные побочные эффекты – тошнота, головокружение, головная боль, беспокойство - Мебикар Механизм действия: Небензодиазепины действуют избирательно→ отсутствуют анксиолитический, миорелаксирующий и противосудорожные эффекты. Они в меньшей степени изменяют структуру сна, у них ниже частота развития побочных эффектов. 3. Антидепрессанты. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, пароксетин, сертралин) Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин, дулоксетин) – эффективны при генерализованном тревожном расстройстве, фобиях, социальном тревожном расстройстве и посттравматических расстройствах. 4. Габапентин, прегабалин, тиагабин, вальпроат, леветирацетам – антиконвульсанты, эффективные при генерализованном тревожном расстройстве. 5. Атипичные нейролептики (оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипрасидон)при ряде форм тревожных расстройств, в том числе генерализованном и посттравматическом. 6. β-адреноблокаторы (пропранолол) – при лечении расстройств, в которых физические симптомы (тремор, тахикардия, потливость) создают больному проблемы.
Снотворные препараты Бессонница может быть преходящей (у людей, которые нормально спят, по причине джет-лага или работы в ночные смены), кратковременной (обычно из-за болезни или эмоционального состояния) и хронической (в основе которой депрессия, тревога, употребление наркотиков, боль, зуд или диспноэ). Классификация снотворных средств: Средства с ненаркотическим типом действия: Агонисты бензодиазепиновых рецепторов(«–зепам»): Собственно бензодиазепины - Нитразепам - Диазепам - Мидазолам - Флунитразепам Механизм действия: Связывается с бензодиазепиновым сайтом ГАМК рецептора→изменение конформации рецептора→↑ сродство рецептора к ГАМК →↑ частота открытия хлорных каналов →хлор поступает в клетку →постсинаптическое торможение→Клетка становится невозбудимой Эффекты: Анксиолитический или противотревожный эффект. Он означает избирательное подавление чувства страха и тревоги. Седативный. Снотворный. Все эти 3 эффекта будут характерны для всех препаратов и будут развиваться при любых дозах. Миорелаксирующий. То есть расслабление мускулатуры. Может возникать, так как в некоторых мотонейронах встречаются ГАМКрецепторы. Противосудорожный. (например, диазепам для купирования эпистатуса). Амнестический. ПРИ ПЕРЕДОЗИРОВКЕ АНТИДОТ Флумазенил Небензодиазепиновые активаторы бензодиазепиновых рецепторов - Залеплон - Золпидем - Зопиклон Механизм действия: Небензодиазепины действуют избирательно→ отсутствуют анксиолитический, миорелаксирующий и противосудорожные эффекты. Они в меньшей степени изменяют структуру сна, у них ниже частота развития побочных эффектов. 2. H1-гистаминолитики - Доксиламин Механизм действия: ↓активирующее действие гистамина на кору, ↑тормозные процессы. 3. Агонисты мелатониновых рецепторов - Мелатонин Применяется: при нарушении засыпания из-за смены часовых поясов, когда физиологически у человека нет нарушений сна. Средства с наркотическим типом действия: Барбитураты – Фенобарбитал Механизм действия: Связывается с барбитуратным сайтом ГАМК-рецептора→изменение конформации рецептора→↑ длительность открытия хлорных каналов→хлор поступает в клетку и развивается постсинаптическое торможение, клетка становится невозбудимой, тормозится передача импульсов Эффекты: Седативный Снотворный Миорелаксирующий Противосудорожный Амнестический Фармакокинетика. Фенобарбитал медленно, но практически полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность препарата составляет 80%. Максимальная концентрация в крови определяется через 1-2 ч после приема. Препарат равномерно распределяется в органах и тканях организма. Метаболизируется микросомальными ферментами печени. Выделяется из организма с мочой и желчью. Период полувыведения составляет 48-96 ч. Побочные действия: Со стороны ЦНС: Сонливость, Вялость. Заторможенность, Головная боль, Депрессия, Атаксия, Нистагм, Затруднение речи. Со стороны ЖКТ: Тошнота, Рвота, Снижение аппетита. Со стороны системы кроветворения: Агранулоцитоз, Тромбоцитопения, Мегалобластная анемия. Со стороны обмена веществ: Нарушения кальциевого обмена, Аллергические реакции: Кожная сыпь, Зуд. Передозировка: угнетение дыхательного центра Кома Психическая и физическая зависимость ПРИ ПЕРЕДОЗИРОВКЕ ПРОМЫВАНИЕ ЖЕЛУДКА,БЫСТРЫЕ ДИУРЕТИКИ,АНАЛЕПТИКИ Индукция сна бензодиазепинами Бензодиазепины уменьшают время засыпания и увеличивают продолжительность сна (у пациентов, которые спят меньше 6 часов за ночь). Клинический подход к использованию снотворных. 1) Перед назначением препарата должна быть установлена причина бессонницы. Частые причины – злоупотребление алкоголем и прочими веществами, соматические или психические нарушения (в особенности депрессия). 2) Трициклические антидепрессанты вызывают сонливость, поэтому можно одним выстрелом убить двух зайцев, если назначать их на ночь пациентам с депрессией и ассоциированной с ней бессонницей. 3) Оптимальные методы борьбы с хронической бессонницей часто немедикаментозные – адекватная физическая нагрузка, занятия спортом, отказ от дневного сна. 4) Бензодиазепины следует принимать только в течение короткого времени (меньше 4 недель) и только при тяжёлой бессоннице. Они могут быть полезны при преходящей бессоннице (джет лаг, перемена обстановки, грядущее оперативное вмешательство).
Нормотимики – препараты для лечения биполярного расстройства. Биполярное расстройство (ранее – маниакально-депрессивный психоз) – расстройство психики, при котором наблюдаются быстрая смена симптомов мании (гипомании) и депрессии; иногда наблюдается одновременное сочетание этих симптомов. Препараты для лечения БР (маниакальной фазы): 1) Соли лития. 2) Некоторые антиконвульсанты – карбамазепин, вальпроат, ламотриджин. 3) Некоторые атипичные нейролептики – оланзапин, рисперидон, кветиапин, арипипразол. Препараты лития. – карбонат лития Механизм действия: Li+ конкурирует с Na+ за ионные каналы→↓ электрической активности ненейронов; имеют очень узкое терапевтическое окно. Побочные эффекты: Влияние на нервную систему – тремор разной степени выраженности. Также прием лития может сопровождаться заторможенностью и мышечной слабостью(нарушение передачи нервного импульса из-за конкуренции Li+ и Na+ за ионные каналы) 2. Полиурия и полидипсия (↓способность почек концентрировать мочу,необходим контроль уровня креатинина). 3. Лейкоцитоз (вызывают усиленную пролиферацию клеток белой крови) 4. Кожные проблемы появление различных неспецифических высыпаний, обострению акне и псориаза. Могут приводить к выпадению волос. 5. Увеличение щитовидной железы 6. Тератогенный эффект (увеличивает риск развития врожденных аномалий сердечно-сосудистой системы) Передозировка литием Чаще всего первыми проявлениями интоксикации служат повышение глубоких сухожильных рефлексов и мышечные подёргивания. Передозировка может проявляться металлическим привкусом во рту, жаждой, выраженным тремором, дизартрией, атаксией, головокружением, мышечной слабостью, двигательной заторможенностью. Лечение В случаях, когда передозировка угрожает смертью, прибегают к почечному гемодиализу или гемоперфузиис активированным углём, но интоксикация редко бывает настолько значительной, чтобы возникла необходимость в этих процедурах. Кроме того, может потребоваться лечение аритмий и искусственное дыхание, а также предотвращение дальнейшего всасывания лития из ЖКТ. Антиконвульсанты Они более безопасны, чем литий, но не менее эффективны. Предполагается, что действие при БР связано с основным эффектом препаратов. Все они имеют общее действие – блокируют натриевые каналы. Есть тонкие различия эффектов, приводящие к особенностям действия препаратов. Вальпроат и карбамазепин эффективны при острых атаках мании и длительном лечении БР (карбамазепин может быть неэффективен в отношении депрессии). Ламотриджин эффективен для предотвращения рецидива мании и депрессии. Вальпроат можно назначать с литием. Атипичные нейролептики. Оланзапин, рисперидон, кветиапин, арипипразол – препараты второго поколения, разработанные для лечения шизофрении. Механизм действия – блок D2 и 5-НТ2а рецепторов, а также различное действие на другие рецепторы и медиаторы. Все эффективны при мании. Ряд эффективен и при депрессии. При депрессивной фазе часто комбинируются с литием или вальпроатом. Оланзапин дают в комбинации с флуоксетином (антидепрессант). Клиническое применение препаратов. 1) Литий (классический препарат) – профилактика и лечение мании; профилактика биполярного или монополярного расстройства (мания+депрессия, рецидивирующая депрессия). 2) Важные особенности лития: - малая терапевтическая широта и длительное действие - острые токсические эффекты: нарушения координации, нефрогенный несахарный диабет, почечная недостаточность - доза должна назначаться в соответствии с концентрацией в плазме - элиминация с мочой снижается при реабсорбции в проксимальных канальцах, диуретики усиливают реабсорбцию и токсичность - нарушения функции щитовидной железы и умеренные когнитивные нарушения при хроническом применении 3) Карбамазепин, вальпроат, ламотриджин: - профилактика и лечение мании у больных БР - лечение БР (вальпроат, ламотриджин) 4) Атипичные нейролептики – лечение мании. Седативные средства - группа лекарственных веществ, усиливающих процессы торможения в ЦНС. Классификация: 1. Растительного происхождения: Валерианы лекарственной корневища с корнями (экстракты или настойки), Валерианы лекарственной трава, Пустырника трава. 2. Синтетические: - Препараты брома: Натрия бромид - Комбинированные препараты, содержащие фенобарбитал (Валокордин). Механизм действия: восстанавливают нарушенное равновесие между процессами торможения и возбуждения, особенно при повышенной возбудимости ЦНС. Некоторые препараты могут оказывать противосудорожное и спазмолитическое действие. Показания к применению седативных средств: неврозы и другие невротические расстройства. Побочные эффекты обусловлены их фармакокинетикой. Они хорошо всасываются, но очень медленно выводятся→может приводить к хроническому отравлению(бромизм): проявляется общей заторможенностью, апатией, нарушениями памяти, повышенной сонливостью. раздражающее действие на кожу→ бромодермы (акне бромика) Раздражение слизистых может привести к поносу, кашлю, конъюнктивиту и т.п.
Диуретики Воздействуют на почки,увеличивая выработку мочи→выводят воду из организма Ингибиторы карбоангидразы(-золамид)-Ацетазоламид, Бринзоламид и дорзоламид Механизм: Связываются с карбоангидразой→↓Реабсорбции бикарбонатоа в проксимальных канальцах→↑бикарбоната и Na теряется с мочой→↑мочевыделения Применение 1.Пациенты с цистинурией и подагрой отёк+алкалоз. ↓pH крови→↑pH мочи 2.Отёк легких,асцит(↑мочевыделения) 3.Глаукома(высокое внутриглазное давление).Бринзоламид и дорзоламид в виде глазных капель ↓ продукцию влаги→↓внутриглазного давления 4.Горная болезнь- слабость,головокружение,тошнота и сонливость(↓pH→↑ЧДД и Объема дыхания) 5.Ночное апноэ Противопоказания: Цирроз(↓экскреции аммиака почками→гипераммониемия) Побочные эффекты Метаболический ацидоз(потери бикарбонатов→гиперхлоремия) Мочевые камни(↑экскреции фосфатов и кальция) Гипокалиемия(↑натрийуреза и ↑ секреции) Сонливость,парестезия(при больших дозах ацетазоламида) Осмотические Маннитол,глицерин изосорбид(редко) Механизм действия При в/в введении высасывает воду из клеток→↑почечного кровотока→↑скорости прохождения жидкости через нефрон→↓реабсорция Na и H2O Показания 1.Глаукома(↓внутриглазного давления) 2.Травма головы(↓ВЧД) 3.Рабдомиолиз и гемолиз Противопоказания: Почечная недостаточность Сердечная недостаточность Побочные эффекты 1.Отёк лёгких 2.Гипонатриемия(при ПН и СН) 3.Дегидратация→гипернатриемия,гиперкалиемия,т.к воды теряется больше Тиазидные и тиазидоподобные Принимают перорально Механизм действия Блокируют Na-Cl-контранспортер в дистальных канальцах→↓внутриклеточного Ca→↑реабсорбции Ca *Тиазиды – производные бензотиадиазина Хлортиазид и гидрохлортиазид *Тиазидоподобные-производные сульфонамида Метолазон,индапамид и хлорталидон Показания: 1.Гипертония(потеря воды→ ↓ объёма плазмы→ ↓СВ→ ↓АД) 2.Препараты второго ряда при отёках при СН и циррозе 3.Кальциурия(↑реабсорбции) для предотвращения камнеобразования 4.Остеопороз 5.Нефрогенный несахарный диабет(почки не реагируют на АДГ→почки не могут реабсорбировать воду→выведение огромного количества разбавленной мочи).Тиазиды→лёгая гиповолемия→↑Na и H2O в проксимальных канальцах→↓жидкости в дистальных канальцах. Побочные эффекты 1.Гипергликемия 2.↑ХС и ЛПНП 3.Гиперкальциемия и гиперурикемия(приведет к подагре) 4.Гипонатриемия 5.Гиповолемия 6.Гипокалиемический метаболический алкалоз 7.Аллергическая реакция Калийсберегающие(спиронолактон, амилорид,триамптерен) Механизм действия Действуют на дистальный каналец и собирательную трубочку Бывают двух видов: Прямые ингибиторы рецептора альдостерона(спиронолактон и эплеренон) Непрямые ингибиторы действия альдостерона(амилорид и триамтерен)Снижают уровень Na внутри клеток→↓Na-K-АТФ-азы *Оба класса: 1.↑экскреции Na ↑H2O потеря 2.↓экскреции H+ и К+ Показания: 1.Гипертония и отечные состояния(выведение Na и H2O→↓объёма плазмы и СВ→↓АД).Довольно слабые,используют в сочетании с другими диуретиками. 2.Гиперальдостеронизм(спиронолактон)при синдром Конна(первичный),при активации РААС(вторичный) из-за малого объёма плазмы. 3.Снижают смертность после инфаркта(↓скорость ремоделирования) 4.Подавление эффектов тестостерона(поликистоз яичников) 5.Амилорид(блокатор каналов ENaC) при синдроме Лиддла(задержка Na и потеря K) Побочные эффекты: 1.Гиперкалиемия(аритмии) 2.Метаболический ацидоз(задержка водорода) 3.Антиандрогенные эффекты(спиронолактон)-гинекомастия,импотенция 4.ОПН,камни в почках(триамтерен+индометацин) Петлевые Механизм действия: Действуют на петлю Генле(толстая восходящая часть петли),связываются с Na-K-2Cl-контранспортером(с Cl участком)→Na,K,Cl выводятся с мочой,т.к не могут реабсорбироваться→↑мочи Производные сульфамида Фуросемид(лазикс) Буметанид Торасемид Этакриновая кислота(феноксиуксусная кислота) Вводят в/в и перорально Применение: 1.Гипертония 2.Отёк лёгких,асцит 3.Гиперкалиемия 4.Гиперкальциемия 5.Острые отравления бромидом,фторидом,йодидом Противопоказания 1.Обезвоживание 2.Гиповолемия→гиперурикемия→подагра Побочные эффекты 1.Гипокалиемический метаболический алкалоз(много HCO3-,МАЛО H+) 2.Гипомагниемия 3.Гипокальциемия 4.Ототоксичность и потеря слуха(обратимо) 5.Аллергическая реакция→интерстициальный нефрит→повреждение почки
Прямые ингибиторы ренина Аликсирен *Связывается с активным участком рениновых ферментов->блокируется свзяывание Ангиотензиногена->снижение Ангиотензина 1 Показания:АГ устойчивая к терапии Побочные эффекты *Диарея *Боль в животе иАПФ *КаптоПРИЛ,ЭналаПРИЛ,ЛизиноПРИЛ. *Ингибируют АПФ->Снижение Ангиотензина 2 -> снижение в/к,альдостерона Применение:АГ,СН,ОИМ *Выводятся почками Побочные эффекты -Сухой кашель(повышение брадикинина->ангионевротический отек) -гипотензия -гиперкалиемия(снижение альдостерона) Блокаторы рецепторов ангиотензина(БРА) *Связываются с рецепторами АТ2 в надпочечниках->снижение в/к,снижение альдостерона *КандеСАРТАН,ВалСАРТАН,Лозартан Применение:АГ,СН,ИМ Побочные эффекты: -нет кашля и ангионевротического отека(в отличии от ИАПФ) -гиперкалиемия -гипотензия Показания:непереносимость ИАПФ Все выше перечисленные препараты ТЕРАТОТОКСИЧНЫ Замена на:Метилдопа
антагонисты β-рецепторов должны обладать отрицательным инотропным действием, снижать ЧСС и замедлять скорость проведения импульсов. блокада рецепторов миокарда без существенного угнетения гладкой мускулатуры кровеносных сосудов и бронхов (эти ткани содержат β2-рецепторы), чтобы не вызвать у предрасположенных больных сильно выраженного бронхоспазма и вазоконстрикции. Препараты, являющиеся частичными агонистами β-адренорецепторами (с так называемой внутренней симпатомиметической активностью) снижают ЧСС меньше, чем «чистые» БАБ, поэтому они могут лучше переноситься пациентами с брадикардией в покое. При кратковременном применении неселективных антагонистов β-рецепторов отмечается тенденция к ↑СВ, ↓ЧСС и ↓сократимости миокарда, а ↑ОПСС (благодаря блоку β2-рецепторов). Антагонисты β-рецепторов с внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол), или способные блокировать α-рецепторы (лабеталол), могут ↓ОПСС за счет взаимодействия с β2- и α1-рецепторами. а – также является α1-блокатором b – вводится исключительно внутривенно с – вызывает вазодилатацию, видимо через действие NO Использование в клинике ИБС ↓потребность миокарда в кислороде с помощью↓ЧСС,АД(постнагрузку) и сократимость миокарда. Негативный инотропный эффект-блокадой β-рецепторов сердца→↓ вход кальция в кардиомиоциты. β-блокаторы улучшают показатели выживаемости после острого ИМ и снижают число повторных инфарктов. АГ способность ↓СВ, ЧСС и незначительно ↓сократимость миокарда. при длительном применении препарата снижение секреции ренина и влияние на ЦНС. СН отрицательный инотропный эффект блокады β-адренорецепторов увеличение выживаемости при длительном назначении БАБ (карведилол, метопролола сукцинат, бисопролол). механизм: подавление кардиотоксического действия избытка циркулирующих катехоламинов.. Другие состояния, при которых БАБ клинически применяются, включают тахиаритмии и гипетрофическую кардиомиопатию. Побочные эффекты утомляемость в результате действия на ЦНС. 1. Блокада β2-рецепторов неселективными антагонистами (или большими дозами β1-селективных блокаторов) -бронхоспазм 2. Нарушение проведения в АВУ→ АВБ. 3. Блокада β2-рецепторов →артериальный вазоспазм,развитие синдрома Рейно,перемежающаяся хромота или развивается гангрена. 4. Резкая отмена может спровоцировать стенокардию или инфаркт миокарда («рикошетная ишемия»); это обусловлено увеличением числа β1-рецепторов во время адренергической блокады, за счет чего после отмены препарата сердце становится более восприимчивым к действию катехоламинов. 5. Нежелательное снижение уровня холестерина ЛВП и повышение триглицеридов происходят посредством неизвестного механизма. 6. β-Блокаторы способны нарушать восстановление после гипогликемии у больных сахарным диабетом при реакции на инсулин. Другие побочные эффекты включают бессонницу, депрессию, импотенцию. БАБ +недигидропиридиновыми БКК (например, верапамилом или дилтиаземом)→ ухудшать сократимость миокарда и проводимость в АВУ →сердечной недостаточности или АВ блокаде.
Блокаторы кальциевых каналов Общее свойство БКК –нарушают вход ионов Ca в клетку через потенциал-зависимые каналы клеточных мембран кардиомиоцитов и ГМК сосудов.Каналы L-типа отвечают за вход кальция, который поддерживает фазу 2 потенциала действия («плато»). Каналы T-типа- спонтанная деполяризация пейсмекеров в узлах. Кардиологические препараты представляют собой блокаторы каналов L-типа. Недигидропиридины(больше влияют на сердце) Верапамил Дилтиазем Дигидропиридины(ГМК) Нифедипин Никардипин Механизм действия блок кальциевых каналов →↓ внутриклеточных запасов кальция→ вазодилатация в сосудах и отрицательный инотропный эффект в сердце. ГМК кровеносных сосудов БКК способствуют расслаблению гладкой мускулатуры кровеносных сосудов за счет торможения поступления ионов кальция в клетку через потенциалзависимые каналы. Все органы, имеющие гладкую мускулатуру, включая ЖКТ, матку и бронхи, подвержены расслабляющему действию этих препаратов. Кардиомиоциты БКК блокируя входящий кальциевый ток→↓ сопряжению возбуждения и сокращения и ↓силу сокращений. БКК должны ↓частоту генерации импульсов в САУ и ↓проведение через АВУ. Этим свойством обладают не все БКК. Верапамил и дилтиазем обладают такой способностью, а нифедипин и другие производные дигидропиридина — нет. Клиническое применение БКК
Побочные эффекты: Дигидропиридины Рефлекторная тахикардия(при расширении сосудов→↑ЧСС) Покраснение,головокружение,периферические отёки Гиперплазия дёсен Недигидропиридины Противопказаны людям с брадикардией и СН,т.к могут вызывать брадикардию Запоры Гиперпролактинемия
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НИТРАТОВ Снижение тонуса венул - уменьшение преднагрузки – уменьшение работы левого желудочка сердца и СВ Уменьшение тонуса артериол – уменьшение после нагрузки (снижение АД, конечного диастолического давления в левом желудочке сердца и его объема, уменьшение напряжения стенок миокарда) Снижение потребности сердца в кислороде Улучшение кровотока в ишемизированной зоне миокарда - перераспределение венечного кровотока с увеличением перфузии субэндокардиальных участков Расширение коронарных сосудов Противопоказания закрытоугольная глаукома повышение внутричерепного давления, инсульт острый инфаркт миокарда (если есть гипотония и коллапс) Артериальная гипотензия, шок, коллапс ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ НИТРАТОВ головная боль снижение артериального давления (сердцебиение, умопомрачение, коллапс) покраснение кожи, чувство жара развитие толерантности нитратная зависимость синдром отмены Нитратоподобные средства 1. Нитропруссид натрия 2. Молсидомин (Диласидом, Корватон, Сиднофарм ) (синтез окиси азота без участия SH-групп) Молсидомин, действуя на периферические сосуды, уменьшает нагрузку на сердце, не оказывая непосредственного влияния на коронарные артерии. Увеличивая вместимость венозной системы, препарат в первую очередь уменьшает приток крови к сердцу. Это в конечном счете ведет к уменьшению нагрузки на сердце и тем самым к снижению потребности миокарда в кислороде. Уменьшение напряжения стенки левого желудочка сердца снижает внесосудистый компонент коронарного сопротивления, что способствует повышению кровотока в субэн-докардиальных отделах левого желудочка. Молсидомин улучшает эластичность аорты, благодаря чему снижается нагрузка сопротивлением на сердце. Под влиянием молсидомина возможны снижение АД, умеренная головная боль. Недостатком препарата является некоторое увеличение числа сердечных сокращений при физической нагрузке. Молсидомин можно использовать для лечения больных стенокардией при непереносимости нитратов, назначать в сочетании с бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Механизм действия при стенокардии -блокада b1-адренорецепторов сердца: уменьшение силы и частоты сердечных сокращений , соответственно, потребности сердца в кислороде снижение агрегации тромбоцитов и предупреждение тромбообразования увеличение длительности диастолы – улучшение наполнения кровью коронарных сосудов - улучшение перфузии ишемизированных участков миокарда уменьшение накопления ионов кальция - ослабление напряженности сердечной мышцы, улучшение метаболических процессов, увеличение синтеза АТФ при остром инфаркте миокарда - увеличение кровоснабжения ишемизированных участков сердца, уменьшение размеров инфарктного очага, предупреждение развития сердечных аритмий Блокада b2-адренорецепторов: Повышение тонуса неповрежденных коронарных сосудов - перераспределение крови в пользу ишемизированых участков Кардиоселективные: метопролол замедленного высвобождения, бисопролол, небиволол, карведилол Нежелательные эффекты бета-блокаторов Брадикардия, блокада сердца Сердечная недостаточность Артериальная гипотензия Слабость, утомляемость, сонливость, депрессия, снижение потенции Ухудшение кровообращения Угнетение функции щитовидной и поджелудочной желез Увеличение липидов низкой плотности Показания: Стенокардия Артериальная гипертензия Тахиаритмия Глаукома Противопоказания: Артериальная гипотензия, шок, коллапс Брадиаритмии Блокады сердца Сердечная недостаточность Бронхиальная астма Ангиопатии (сужение сосудов) Ивабрадин (Кораксан) антиангинальный эффект сопоставим с эффектом β-АБ. Рекомендуется больным при невозможности принимать β-АБ Добавление ивабрадина к бета-блокаторам улучшает прогноз. БЛОКАТОРЫ Ca2+-каналов Антиангинальным действием обладают обе подгруппы АК 1. Производные дифенилалкиламина (верапамил) 2. Производные бензотиазепина (дилтиазем) 3. Производные дигидропиридина (нифедипин, амлодипин, нимодипин) Препараты 1 и 2 группы преимущественно влияют на сердце (угнетают автоматизм синусового узла, проводимость по проводящей системе сердца), проявляют антиаритмическое, антиангинальное и гипотензивное действие. Производные дигидропиридина (группа нифедипина) - снижают артериальное давление и вызывают расширение венечных сосудов, вызывают рефлекторную тахикардию I поколение II поколение Дифенилалкиламины - действуют преимущественно на миокард Верапамил Галлопамил Фалипамил Бензотиазепины - действуют на миокард и на сосуды Дилтиазем Алтиазем РР 1,4-дигидропиридины - действуют преимущественно на сосуды Нифедипин Нитрендипин Нимодипин Амлодипин Риодипин Фелодипин Исрадипин Лацидипин Никардипин Нифедипин - коринфар - фенигидин - адалат не угнетает проводимость в миокарде, имеет слабое антиаритмическое действие Нежелательные эффекты антагонистов кальция Головокружение, головная боль, приливы жара, покраснение лица и шеи Отек стоп и голеней Артериальная гипотензия, тахикардия, обморок Толерантность к антагонистам кальция Запоры, дискинезия желчного пузыря Блокада сердца, брадикардия, сердечная недостаточнсоть Антагонисты ионов кальция – производные дигидропиридина ІІ поколения (амлодипин, исрадипин, никардипин) почти не вызывают тахикардию показаны для длительного лечения больных стабильной стенокардией не показаны при нестабильной стенокардии (длительный латентный период) Показания: Артериальная гипертензия Наджелудочковая тахиаритмия Противопоказания: Артериальная гипотензия, шок Сердечная недостаточность Блокада сердца, брадикардия | ||||||||||||||||||||||||||||