фармакология. Теория. Фармакокинетика Грубо говоря, изучает, что организм делает с препаратом. Мнемоническое правило долбаеба а (В) Всасывание. А абсорбция р Распределение.
 Скачать 1.11 Mb.
|
Антиаритмические препараты I класса: подклассы, представители, мишени и механизмы действия, основные и побочные эффекты подклассов.IA КЛАСС - Хинидин - Прокаинамид Механизм действия: Блокируют Na+-каналы и К+-каналы -> Снижают вход Na+ в фазу 0 – снижается проводимость(медленная деполяризация),удлинение фазы Снижают выход из клетки K+ в фазу 1,2 и 3 – увеличивают эффективный рефрактерный период (ЭРП) продолжительность потенциала действия (ПД)->удлинение QRS И QT,снижение ЧСС Эффекты: 1. Антиаритмический 2. Отрицательный инотропный 3. Отрицательный дромотропный 4. Атропиноподобный 5. Ганглиоблокирующий (для Прокаинамида) Показания: Наджелудочковые и желудочковые аритмии Противопоказания: СН(гипотензия)- отрицательный инотропный эффект Побочные эффекты: 1. Аритмогенный(скручивание QRS вокруг изолинии) 2. Атропиноподобный – сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания, мидриаз 3. СКВ(длительное применение прокаинамида) 4.Цинхонизм(Хинидин):головная боль,шум в ушах,нечеткое зрение IB КЛАСС: - Лидокаин - Фенитоин - Мексилетин Механизм действия: Блокируют Na+-каналы -> Снижают вход Na+ в фазу 0 – снижается проводимость Снижают вход Na+ в фазу 4 – снижают автоматизм Ускоряют выход K+ в фазу 2 и 3 – уменьшают ЭРП и ПД Эффекты: 1. Антиаритмический 2. Отрицательный дромотропный Показания: Желудочковые аритмии и аритмии после инфаркта миокарда,дигоксиновая интоксикация(лидокаин) Побочные эффекты: 3. Нейротоксический эффект(Лидокаин)->судороги 4.Тошнота,рвота IC КЛАСС - Пропафенон -Флекаинид Механизм действия: Блокируют Na+-каналы (миоциты,предсердия,желудочки)-> Снижают вход Na+ в фазу 0 – снижается проводимость Снижают вход Na+ в фазу 4 – снижают автоматизм В значительной степени удлиняют ЭРП Эффекты: 1. Антиаритмический 2. Отрицательный инотропный 3. Отрицательный дромотропный Показания: Неэффективность препратов IА и IB Побочные эффекты Аритмии(после ИМ) Пропафенон-металлический привкус во рту Антиаритмические препараты III класса: представители, мишени и механизмы действия, основные и побочные эффекты, показания и противопоказания.- Амиодарон - Соталол Механизм действия: Блокируют К+-каналы -> Снижают выход K+ в фазу 2 и 3(реполяризация) – увеличивают ЭРП продолжительность ПД,увеличение QT,снижение ЧСС Амиодарон-Блокирует К и Na каналы,Бета-рецепторы,Са-каналы L-типа Эффекты: 1. Антиаритмический 2. Отрицательный инотропный 3. Амиодарон ингибитор микросомальных ферментов печени и гликопротеина P Показания: Наджелудочковые и желудочковые аритмии(ФП,ТП), WPW-синдром. Побочные эффекты: 1. Отложение в роговице 2. Антитиреоидный(в составе иод) 3. Фотодерматоз, помутнение роговицы, фиброзный пневмонит 4.Серо-голубая пигментация кожи 5.Блокада сердца Кардиотонические препараты. Сердечные гликозиды: механизм действия и мишень, основные и побочные эффекты, показания, противопоказания, антидот при передозировке. Кардиотоники негликозидной природы.В названии многих СГ есть часть “диг-“, поскольку многие из них либо извлечены из, либо синтезированы из алкалоидов наперстянки Digitalispurpurea. Главный препарат этой группы – дигоксин. Механизм действия Два терапевтических эффекта СГ: повышение сократимости сердца при сердечной недостаточности (СН) – механический эффект; Ингибирование Na+-K+-АТФазы сарколеммы -> повышают внутриклеточную концентрацию Na -> уменьшение выведения из клетки ионов кальция ->больше ионов кальция закачивается в саркоплазматический ретикулум (СПР) -> во время ПД из СПР высвобождается большее количество кальция -> взаимодействует с миофиламентами->сила сокращения увеличивается. 2) удлинение рефрактерного периода в атриовентрикулярном узле (АВУ) у пациентов с суправентрикулярными аритмиями – электрический эффект. действие на АВУ(замедляют проведение и увеличивают рефрактерность). Дигоксин замедляет проведение и снижает эффективную пропускаемую частоту импульсов через АВУ. Ланатозид С (целанид) — гликозид наперстянки шерстистой, из которого образуется дигоксин. Целанид действует несколько быстрее и слабее дигоксина. Дигитоксин — гликозид наперстянки пурпуровой. Отличается медленным и длительным действием (t1/2 — 160 ч). Препарат назначают внутрь. При повторном систематическом приеме дигитокси-на возможна его материальная кумуляция. Уабаин (строфантин) и коргликон превосходят по активности препараты наперстянки, действуют быстрее и менее продолжительно. Иногда применяются при острой сердечной недостаточности; вводятся внутривенно медленно в растворе глюкозы. При назначении внутрь не эффективны. Клиническое применение СГ Дигоксин применялся как инотропный(увеличение силы сокращения сердца) агент для лечения СН, связанной со сниженной сократимостью желудочков. СГ не дают положительного эффекта при СН с нормальной ФВ. ХСН+фибрилляцией предсердий (ФП) При неэффективности терапии ИАПФ и бета-адреноблокаторов (БАБ). Дигоксин в качестве антиаритмического препарата(при ТП и ФП),но небезопасно. Противопоказания: Гипокалиемия, которая нередко вызвана параллельным приёмом диуретиков(ингибирует Na+-K+-АТФазу) гипомагниемия и гиперкальциемия. назначение других препаратов (например, амиодарона) может повышать концентрацию дигоксина в плазме за счёт изменений в элиминации и/или распределении последнего. Побочные эффекты: 1)Проаритмогенное действие ↓АВУ -АВ-блокада. УСТРАНЯЕТСЯ АТРОПИНОМ(М-ХОЛИНОБЛОКАТОР) Волокна Пуркинье и сократительный миокард(↑скорости деполяризации в фазу 4 (↑автоматизма))- Желудочковые тахикардии УСТРАНЯЕТСЯ АНТИАРИТМИКАМИ 1В КЛАССА(ЛИДОКАИН,ФЕНИТОИН)-блокаторы Na-канала→↓Автоматизма. 2)Нарушения со стороны ЖКТ: А)Тошнота,рвота(активация пусковой зоны рвотного центра) Б)Боли в животе(↑тонуса парасимпатики) 3)Неврологические нарушения(диплопия) 4)Гиперкалиемия(блокада Na-K-АТФ-азы в скелетной мускулатуре) Симпатомиметические амины (Кардиотоники негликозидной природы) Действуют на сердечные β1-адренорецепторы→повышает активность аденилатциклазы→↑внутриклеточную концентрацию цАМФ→ активирует специфические протеинкиназы→ запускают вход кальция в клетку за счёт фосфорилирования кальциевых каналов L-типа.→ выход кальция же из СПР→↑ силу мышечного сокращения Дофамин и добутамин обычно вводят внутривенно при острой СН (ОСН). Норадреналин, адреналин и изопротеренол назначают по особым показаниям. Дофамин – эндогенный катехоламин и предшественник норадреналина. Показание: лечение СН, сопровождающейся гипотензией и плохой перфузией почек. В низких дозах (менее 2 мкг/кг/мин) дофамин преимущественно активирует D рецепторы в сосудах почек и брыжейки->локальная вазодилатация и ↑ почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, способствуя восстановлению диуреза. Средние дозы дофамина (2-10 мкг/кг/мин)-положительное инотропное действие на β1-адренорецепторы сердца →увеличиваются ЧСС, сократимость сердца, УО→ ↑СВ. В высоких дозах (больше 10 мкг/кг/мин) стимулирует α-адренорецепторы→ вазоконстрикцию и ↑(ОПСС).Показание: шок. Основные побочные эффекты – 1)Ишемия;2)Тахикардия Добутамин – синтетический аналог дофамина, который стимулирует β1-, β2- и α-адренорецепторы. ↑сократимость ч/з активацию β1-рецепторов, но не повышает ОПСС, поскольку вазоконстрикция (α-адренорецепторы) уравновешивается вазодилатацией (β2-адренорецепторы). Главный побочный эффект – провокация тахиаритмий. Норадреналин – эндогенный катехоламин, синтезируется из дофамина в окончаниях симпатических нервов и в клетках мозгового вещества надпочечников. Действуя на β1-адренорецепторы имеет положительный инотропный(сократимость) и хронотропный эффекты(ЧСС). Действиуя на периферические α-адренорецепторы –в/к→ ОПСС →среднего АД. Показание: при«тёплом шоке», при котором сочетание нарушения сократимости сердца и периферической вазодилатации снижает АД. Побочные эффекты: ишемия миокарда (из-за усиления сократимости и повышения постнагрузки) и тахиаритмию. Адреналин Внутривенно в низких дозах он стимулирует β1-адренорецепторы и ↑сократимость сердца и скорость генерации ПД→↑ ЧСС, УО и СВ. Однако ↓ОПСС и АД. В более высоких дозах – мощный вазопрессор →положительные хронотропный, инотропный эффекты и в/к →↑системное АД. Показание:Остановка сердца. Самый частый побочный эффект – инициация тахиаритмий. Противопоказание:у пациентов, принимающих β-адреноблокаторы→может вызвать значительную гипертензию. Изопротеренол – «чистый» β-агонист, который действует почти исключительно на β-адренорецепторы. Препарат имеет положительное инотропное и хронотропное действие на сердце, повышая СВ. В периферических сосудах активация β2-адренорецепторов приводит к в/д и ↓ ОПСС→↓ АД. Показание: в качестве терапии перед имплантацией водителя ритма) у пациентов с систолической дисфункцией и низкой ЧСС при высоком ОПСС (ситуация, иногда возникающая после кардиохирургических вмешательств у пациентов, ранее получавших β-блокаторы). Противопоказание:Ишемия миокарда
Классификация гиполипидемических средств Блокаторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) Самые активные гипохолестеринемические средства, не увеличивают уровень ТГ: -аторвастатин и розувастатин. Механизм действия: •блокада ГМГ-КоА-редуктазы, участвующей в синтезе холестерина, •уменьшение образования ХС, •увеличение синтеза ЛП-рецепторов для ЛПНП, •повышенное извлечение из крови и снижение уровня ЛПНП. •Увеличение рецепторов к ЛПНП снижает в крови уровень их предшественников - ЛПОНП Показания: •дислипидемии IIА, IIБ, IV типа (гиперхолестеринемия и триглицеридемия) •Можно принимать при диабете, ожирении, подагре. Побочные эффекты •Мышечная система(миопатия,редко рабдомиолиз) •Печень (повышение АЛТ, АСТ – менее 1%) Секвестранты желчных кислот (в РФ не зарегистрированы) ионообменные смолы: холестирамин и колестипол гидрофильный полимер: колесевелам Механизм действия:связывают молекулы желчных кислот (желчные кислоты заряжены отрицательно) в тонком кишечнике и нарушают их нормальную реабсорбцию и энтерогепатическую циркуляцию=>истощение запасов ХС в гепатоцитах и стимулирует экспрессию рецепторов к ЛПНП=>концентрация ЛПНП в крови снижается. Также стимулируют синтез нового ХС в печени за счёт снижения концентрации ХС в клетках печени=>повышает продукцию ЛПОНП=>увеличение уровней ТГ в плазме Применение:препараты второй линии, у пациентов, не переносящих статины. Противопоказания:у больных с гипертриглицеридемией. Основные побочные эффекты – со стороны ЖКТ (вздутие живота, запоры, тошнота). Ингибиторы всасывания холестерина Эзетимиб- селективный ингибитор захвата ХС в щёточной каёмке эпителиоцитов тонкого кишечника. Он действует за счёт конкурентного ингибирования транспортёра, называющегося белок Нимана-Пика типа С1=>приводит к уменьшению синтеза хиломикронов, и меньше ХС доставляется из ЖКТ в печень. Снижение поступления ХС компенсаторно увеличивает экспрессию рецепторов к ЛПНП в гепатоцитах, что повышает клиренс ЛПНП из кровотока. В итоге уровень циркулирующих ЛПНП снижает. Побочные эффекты редки. Ниацин (никотиновая кислота) (в РФ не зарегистрирован) Механизм действия(несколько): 1)Ингибирует высвобождение жирных кислот из жировой ткани. В результате меньше жирных кислот транспортируется в печень, и синтез ТГ в гепатоцитах снижается. =>уменьшает секрецию ЛПОНП в кровоток, а как следствие – получается меньше ЛПВП. 2)Увеличивает клиренс ТГ из циркулирующих ЛПОНП за счёт увеличения активности липопротеинлипазы адипоцитов и клеток мышц. Итоговый эффект в данном случае – снижение уровней ТГ и ЛПНП в плазме. 3)Никотиновая кислота повышает уровни циркулирующих ЛПВП, как считают, благодаря снижению захвата соответствующего апопротеина (апоА1) и соответственно снижению клиренса частиц ЛПВП из кровотока. Этот механизм не нарушает захват и метаболизацию печенью ХС из ЛПВП. Несколько частых побочных эффектов. Эпизодические покраснения кожи и приливы(Pg) Побочные эффекты со стороны ЖКТ включают тошноту и обострение ЯБЖ и ДПК. Гепатотоксичность развивается у некоторых пациентов, проявляясь усталостью, слабостью и подъёмом печёночных трансаминаз (АлТ, АсТ). Cпособствует инсулинорезистентности и гипертриглицеридемии. Повышает уровень мочевой кислоты в плазме и может спровоцировать приступ подагры у предрасположенных пациентов. Миопатия является редким для никотиновой кислоты осложнением. Фибраты Производные фиброевой кислоты («фибраты») гемфиброзил и фенофибрат Показания:используются в основном для лечения выраженной гипертриглицеридемии. Механизм действия:взаимодействуют с рецептором, активируемым пероксисомным пролифератором-α (PPAR-α), ядерным транскрипционным фактором. =>приводит к снижению уровней триглицеридов, хотя бы отчасти в результате активации окисления жирных кислот и увеличения синтеза липопротеинлипазы=>приводит к увеличению катаболизма ЛПОНП, что может даже увеличить уровни циркулирующих ЛПНП. Вероятные побочные эффекты включают диспепсию, ЖКБ и миалгии. При комбинировании со статинами повышается риск рабдомиолиза. Фибраты усиливают эффекты варфарина, поскольку вытесняют его из связи с альбумином, и в этой комбинации может возникнуть необходимость снизить дозу антикоагулянтов. Фибраты также усиливают действие пероральных гиполипидемических препаратов.
ПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ГЕПАРИН НЕФРАКЦИОННЫЙ(НФГ) Механизм:Связываются с Антитромбином III→↑ингибирования Х и тромбина *необходим контроль АЧТВ(> 100 при норме 30-40) Антагонист гепарина – сульфат протамина ФРАКЦИОННЫЙ(НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ ГЕПАРНИ) Механизм:Связываются с Антитромбином III→↑ингибирования Х *Эноксапарин и далтепарин -Не требуют лабораторного контроля(не влияет на тромбин) *Фондапоринкус ПРИМЕНЕНИЕ: *ГЕПАРИН вводят в/в для кратковременной и немедленной антикоагуляции(тромбоз глубоких вен,предотвращение ТЭЛА, для поддержания экстракорпорального кровообращения во время операции на открытом сердце и во время гемодиализа) Побочные эффекты: -ГИТ(переход на дабигатран) -Кровотечения( контроль АЧТВ) -Риск остеопороза -взаимодействие с др.препаратами→↑антикоагуляции(аспирин,ибупрофен,варфарин),↓антикоагуляции при приеме дигоксина,антигистаминные,никотин.
Прямые ингибиторы тромбина(IIa) *Бивалирудин,лепирудин,дезирудин и аргатробан -вводятся в/в *Дабигатран -перорально Применение: *препараты второго ряда – тромбоз глубоких вен,ИМ,ТЭЛА *при гепарин-индуицированной тромбоцитопении(ГИТ)-Антитела к гепарину→тромбы→разрушение макрофагами→↓тромбоцитов→↑кровотечение *в комбинации с аспирином/клопидогрел→после операций на КА Побочные эффекты -диспепсия,гастриты -кровотечения при передозировке Антагонист – идаруцизумаб(инактивирует дабигатран) -реакция гиперчувствительности - отмена должна быть плавной,т.к→↑тромбозов и ИМ Прямые ингибиторы Ха фактора(-кса) *апиксабан и ривароксбана -принимаются перорально Применение: *лечение и профилактика тромбоза глубоких артерий,ТЭЛА,ИМ *альтернатива варфарина(эффект быстрее,меньше лекарственных взаимодействий) Побочные эффекты -неконтролируемые кровотечения -кровотечения(т.к метаболизируются р450) НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ВАРФАРИН *принимается перорально *длительный период полураспада(около 40 часов)→эффективен 2-5 дня. Механизм:действует на внешний путь коагуляционного гемостаза((Антагонист витамина К)→↓ 7,10,11,2 факторы свертываемости *Необходим контроль протромбинового времени(МНО) Норма ≤ 1.1 ВАРФАРИН 2< МНО < 3 Показания: *предотвращение образования тромбоза *искусственные клапаны Противопоказания: *беременность Побочные эффекты: -неконтролируемые кровотечения (МНО больше 3) – НЕОБХОДИМО ПЕРЕЛИТЬ СВЕЖУЮ ЗАМОРОЖЕННУЮ ПЛАЗМУ - другие ЛС препятствуют метаболизму(циметидин,омепразол,метронидазол,триметаприл,амиодарон- ингибируют цитохром p450) – МНО БОЛЕЕ 3 -ЛС,ускоряющие метаболизм(барбитураты,фенитоин,карбамазепин,гризеофульвин)- МНО МЕНЕЕ 2 -преодолевает трансплацентарный барьер→врожденные заболевания сердца и пороки развития мозга -некроз кожи(↓ витамин К зависимого антикоагулянтного белка – протеин C) ПРИ передозировке: *необходимо отменить *назначить концентрат протромбинового комплекса вместе с витамином К |