фармакология. Теория. Фармакокинетика Грубо говоря, изучает, что организм делает с препаратом. Мнемоническое правило долбаеба а (В) Всасывание. А абсорбция р Распределение.
 Скачать 1.11 Mb.
|
Препараты для противовирусной терапии ВИЧ-инфекции. Основные группы по мишени и механизму действия, их побочные эффекты. Понятие об оппортунистических инфекциях.Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Включает аналоги нуклеотидов и нуклеозидов (например, зидовудин и тенофовир, соответственно). Нуклеозидные аналоги фосфорилируются в нуклеотиды→ работают как «ложные субстраты», включающиеся в синтезирующиеся цепочки нуклеиновых кислот и обрывающие на этом месте их синтез. В клетках человека γ-ДНК-полимераза митохондрий также чувствительна к ингибированию этими агентами. Главная область применения этих препаратов – лечение ВИЧ-инфекции, но ряд из них имеет активность в отношении других вирусов (например, вируса гепатита В, который, не являясь ретровирусом, использует обратную транскриптазу для репликации). Зидовудин Зидовудин, он же азидотимидин, AZT – это первый препарат, который начали применять для специфической терапии ВИЧ. При назначении во время беременности и затем новорожденному, зидовудин снижает шанс передачи инфекции от матери к ребёнку больше чем на 20%. Фармакокинетика Обычно его назначают внутрь 2-3 раза в день, но есть формы для внутривенного вливания. Время его полужизни в плазме – около 1 часа, но время полужизни активного трифосфата – около 3 часов. Концентрация в спинномозговой жидкости равна примерно 60% концентрации в плазме. Большая часть препарата метаболизируется в неактивный глюкуронид в печени, 20% выводится с мочой в неизменном виде. Побочные эффекты К ним относятся нарушения работы ЖКТ (например, тошнота, рвота, абдоминальные боли), поражения крови (иногда, нейтропения или анемия), поражения ЦНС (бессонница, головокружение, головные боли). Ряд пациентов подвержен риску развития лактат-ацидоза (вероятно, вследствие токсического эффекта на митохондрии). Все вышеперечисленные эффекты свойственны всей группе препаратов, в той или иной степени. Другие препараты этой группы Неполный, конечно, список, но для клинического применения допущены: абакавир, адефовир, дипивоксил, диданозин, эмтрицитабин, энтекавир, ламивудин, ставудин, телбивудин, тенофовир. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Обладают способностью связываться с обратной транскриптазой рядом с её каталитическим сайтом и инактивировать фермент,также индуцируют, ингибируют или служат субстратами для печёночного семейства ферментов цитохромов Р450. Среди препаратов можно упомянуть эфавиренц, невирапин, а также родственные соединения этравирин и рилпиварин. Эфавиренц (время полужизни в плазме около 50 часов) назначают внутрь, один раз в день. Препарат на 99% связывается с белками, его концентрация в цереброспинальной жидкости – около 1% от плазменной. Тем не менее основные побочные эффекты – бессонница, кошмары, психозы. Эфавиренц тератогенен. Невирапин обладает хорошей биодоступностью peros, проходит через ГЭБ, метаболизируется в печени, выводится с мочой. Невирапин может предотвращать передачу ВИЧ от матери плоду/новорожденному. Типичнейший побочный эффект – сыпь. Ингибиторы вирусных протеаз Вирус-специфические ферменты-протеазы затем по определённым позициям нарезают полипротеины на части, которые становятся различными структурными и функциональными белками вирусов. Эти протеазы отсутствуют в клетках организма хозяина, поэтому являются удобной мишенью для препаратов. Для ВИЧ специфичны два таких белка, Gag и Gag-Pol. Дарунавир – типичный представитель группы, прочно связывающийся с активными центрами типичных ретропепсиновых протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ритонавир действует сходным образом, но заодно ингибирует цитохромы Р450, которые обычно метаболизируют ингибиторы протеаз. За счёт этого ритонавир потенциирует их активность; по этой причине его часто комбинируют с другими ингибиторами протеаз (например, лопинавиром). Побочные эффекты В целом они общие для группы и включают нарушения работы ЖКТ (тошнота, рвота, боли в животе), нарушения кроветворения (анемия, нейтропения), эффекты на ЦНС (бессонница, головокружение, головная боль), а также создают риск развития гипергликемии. Препараты действующие по другим механизмам Энфувиртид препятствует слиянию вириона ВИЧ с клетой-хозяином. Побочные эффекты включают гриппоподобную симптоматику, центральные эффекты – головную боль, головкружение, изменения настроения; также бывают нарушения со стороны ЖКТ, реакции гиперчувствительности. Ралтегавир действует за счёт ингибирования ДНК-интегразы ВИЧ, фермента, который встраивает вирусную нуклеиновую кислоту в геном клетки-хозяина и создаёт провирус. Ралтегавир применяют для лечения ВИЧ в составе комбинированной терапии, обычно в тех случаях, когда имеется резистентность к другим антиретровирусным агентам. Маравирок – наряду с CXCR4, CCR5 тоже является рецептором к цитокинам, экспрессирующимся на мембране клетки. Некоторые штаммы ВИЧ используют CCR5 для проникновения в клетки. У больных, инфицированных R5-штаммами ВИЧ, маравирок можно применять в составе комбинированной терапии вместе с «более традиционными» противоретровирусными препаратами. Это концептуально новое лекарственное средство. Оппортунистические инфекции – это большая группа разнообразных инфекционных болезней. Объединяет их то, что они возникают только при выраженном снижении иммунитета. Например:Саркома Капоши,туберкулез,кандидоз,пневмоцистная пневмония.
Ингибиторы ДНК-полимеразы Ацикловир Механизм действия Типично для представителей этой группы, ацикловир – производное гуанозина→ конвертируется в монофосфат вирусной тимидинкиназой. Вирусный фермент намного эффективнее фосфорилирует препарат, чем ферменты клеток человека, поэтому активация ацикловира происходит преимущественно в инфицированных клетках.→киназы клетки-хозяина трансформируют монофосфат→ трифосфат→нарушает работу вирусной ДНК-полимеразы, обрывая синтез полинуклеотидной цепи. Активная форма ацикловира в 30 раз сильнее ингибирует вирусный фермент, чем фермент клетки человека. Ацикловиртрифосфат инактивируется внутри самих клеток, вероятно за счёт действия клеточных фосфатаз. Фармакокинетика Ацикловир назначают внутрь, внутривенно или местно. При приёме внутрь всасывается только 20% дозы. Препарат хорошо распределяется в организме, достигает терапевтических концентраций в ликворе. Выводится почками, частично за счёт клубочковой фильтрации, частично – канальцевой секреции. Побочные эффекты нарушений функции почек при внутривенном введении; медленное введение уменьшает этот риск тошнота и головная боль. Очень редко проявляется энцефалопатия. Ингибиторы вирусной РНК-полимеразы – софосбувир. Софосбувир активен в отношении вируса гепатита С, очень сложной с точки зрения химиотерапии мишени. Рекомендуется применять его только в составе схем с другими противовирусными препаратами, применяющимися для терапии гепатита С (рибавирином, интерферонами, симепревиром, ледипасвиром и т.д.). Механизм действия Как и ацикловир, софосбувир активируется в поражённой клетке и превращается в трифосфат, который ингибирует белок NS5B – вирусную РНК-полимеразу – по механизму схожему с механизмом действия ингибиторов ДНК-полимераз. Ингибиторы нейраминидазы и ингибиторы разборки капсида прикрепление вирусного гемагглютинина к остаткам нейраминовой (сиаловой) кислоты на поверхности клетки-хозяина→Вирион входит в клетку за счёт эндоцитоза.→кислая среда засчёт поступления Н+ через ещё один вирусный белок – M2 ионный канал→ разборка нуклеокапсида→вирусная РНК проникает в ядро клетки хозяина и реплицирует→Новосинтезированные вирионы покидают клетку с помощью отпочковывания от мембраны. Вирусная нейраминидаза способствует этому, разрушая связь между внешней оболочкой вириона и сиаловой кислотой клетки-хозяина. Занамивир и осельтамивир активны в отношении вирусов гриппа А и В, и используются в ранней стадии болезни или когда вакцинация невозможна. Занамивир выпускается в виде порошка для ингаляций, осельтамивир – в формах для приёма внутрь. Побочные эффекты Осельтамивир вызывает нарушения в работе ЖКТ (тошнота, рвота, диспепсия, диарея), ингаляционные препараты реже вызывают эти эффекты. Занамивир типично вызывает сыпь. Амантадин Он же римантадин, блокирующий вирусные М2 ионные каналы, а следовательно – разборку нуклеокапсида и репликацию вируса. Он эффективен в отношении гриппа типа А, но не действует на тип В. Побочные эффекты Относительно редки, проявляются у 5-10% пациентов и обычно не серьёзны. Самые типичные: головокружение, бессонница, нечленораздельная речь. Биофармацевтические противовирусные препараты Иммуноглобулины Антитела к различным вирусам, циркулирующим в популяции. Эти антитела обычно имеют аффинитет к различным компонентам вирусной оболочки и мешают им прикрепляться к клеткам организма-хозяина. Если удаётся применить эти препараты до появления первых признаков и симптомов болезни, то такая терапия может значительно ослабить или даже предотвратить корь, краснуху, вирусный гепатит, бешенство, полиомиелит. Гипериммунные глобулины, специфические в отношении определённых вирусов, применяются при гепатите В, ветряной оспе, бешенстве. Паливизумаб представляет собой моноклональное антитело к поверхностному гликопротеину респираторного синцитиального вируса. Применяется у детей с высоким риском, для предотвращения инфицирования этим вирусом. Интерфероны Интерфероны связываются со специфическими ганглиозидными рецепторами на мембранах клеток. Они индуцируют синтез этими клетками ферментов, ингибирующих трансляцию вирусной мРНК в вирусные белки, таким образом препятствуя репликации вируса. Они обладают широким спектром действия и ингибируют репликацию большинства вирусов invitro. При внутривенном введении время полужизни интерферонов около 2-4 часов. Интерфероны не пересекают ГЭБ. Интерферон-α-2а - для лечения гепатита В и связанных со СПИДом сарком Капоши. Интерферон-α-2b - для терапии гепатита С. Побочные эффекты у интерферонов очень часты и напоминают симптомы гриппа (которые сами по себе опосредованы высвобождением цитокинов), включают лихорадку, слабость, головные боли, мышечные боли. При повторном применении вызывают хроническое недомогание. Среди других возможных побочных эффектов – подавление костного мозга, сыпь, алопеция, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, щитовидной железы, функции печени. Вакци́на — медицинский препарат биологического происхождения, обеспечивающий организму появление приобретённого иммунитета к конкретному антигену. Вакцина обычно содержит агент, который напоминает вызывающий заболевание микроорганизм, и часто производится из ослабленных или убитых форм микроба или одного из его поверхностных белков. Рекомендуют проводить плановую вакцинацию детей против[88]: вирусных гепатитов A и B, полиомиелита, эпидемического паротита, кори, краснухи, дифтерии, коклюша, столбняка, гемофильной палочки, ветряной оспы, ротавируса, гриппа, менингококковой инфекции и пневмония В медицине используют следующие способы введения вакцины[90]: Орально — через ротовую полость. Простота введения (глотание), так как не используется игла и шприц. Интраназально — вакцина вводится в носовую полость вакцинируемого, обычно с помощью спрея. Внутримышечно — вакцина вводится в мышцу. Вакцины, содержащие адъюванты должны вводиться внутримышечно, для снижения местных побочных эффектов. Подкожно — вакцина вводится в складку подкожной жировой клетчатки. Внутрикожно — вакцина вводится в самый верхний слой кожи. Скарификационно — накожно, через каплю вакцины производится царапание кожи. |