общая фармакология. Введение в фармакологию. Общая фармакология фармакокинетика и фармакодинамика
 Скачать 68.26 Kb.
|
1 2 Лекция №1 Тема: Введение в фармакологию. Общая фармакология: фармакокинетика и фармакодинамика. Вопрос №1 Введение в фармакологию Фармакология (греч. pharmacon – лекарство, logos – учение) - наука в взаимодействии лекарственных веществ с организмом и о путях изыскания новых лекарственных средств. Взаимодействие лекарственных веществ с организмом фармакологи изучают в основном в экспериментах на животных, используя различные методы исследования: фармакологические, физиологические, биохимические и т. д. Особенно ценный материал фармакологи получают, наблюдая действие лекарств в условиях клиники. Такие наблюдения относятся к области клинической фармакологии. В задачи фармакологии входит изыскание лекарственных средств, изучение действия лекарственных веществ на организм в норме и при патологии, разработка показаний для их лечебного и профилактического применения. Задачами клинической фармакологии являются: испытание новых фармакологических средств, разработка методов наиболее эффективного и безопасного применения лекарственных препаратов, клинические исследования и переоценка старых препаратов, информационное обеспечение и консультативная помощь медицинским работникам. Фармакология как базовая наука включает 4 основных раздела: 1. Фармакокинетика 2. Фармакодинамика 3. Фармакотерапия 4. Нежелательные реакции на лекарственные средства Выделяют также общую фармакологию, которая изучает общие закономерности взаимодействия лекарственных веществ с живыми организмами, и частную, рассматривающую конкретные фармакологические группы и отдельные препараты. Вопрос №2 Источники получения лекарственных веществ (сырьё растительного, животного, минерального, бактериального происхождения, синтез). Источниками получения ЛС являются источники: Растительного происхождения. Растения собирают в определенное время года, определенные части растений, в которых содержится наибольшее количество действующих начал (начал, оказывающих лечебное действие). Растение высушивают, отправляют на заводы, аптеки, где из них готовят лекарство. Например: кофеин – из листьев чая, атропин – из красавки. Минерального происхождения. Получают препараты путем обработки полезных ископаемых – сера, фосфор, соли, вазелин – из нефти, фенол – из каменного угля. Животного происхождения. Препараты получают из органов и тканей животных – натуральный желудочный сок, рыбий жир, инсулин, гематоген. Микробного происхождения. Это продукты жизнедеятельности микроорганизмов (пенициллин). Их назвали антибиотиками. Синтетического происхождения. Получены химическим путем – анальгин, стрептоцид и др. Получение специфических белков (белки, контролирующие коагуляцию крови), синтез моноклональных антител: мышиных, химерных, человеческих. Основными путями создания ЛС являются: 1. химический синтез (около 70% всех лекарственных средств); 2. получение ЛС из лекарственного сырья - растительного, животного, минералов, продуктов жизнедеятельности грибов и микроорганизмов; 3. биотехнология (клеточная и генная инженерия). Процесс создания новых ЛС регулируется международными стандартами! (см. презентацию). Разработка ЛС включает поиск новых фармакологически активных веществ или новых комбинаций фармакологически активных веществ, последующее изучение их свойств. В целях изучения эффективности и безопасности ЛС проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и иные доклинические исследования на животных. При наличии положительных результатов доклинических исследований эффективности и безопасности ЛС Министерство здравоохранения принимает решение о назначении клинических испытаний. Клиническое изучение нового ЛС проводится обычно в крупных клиниках с применением объективных методов регистрации фармакологических эффектов. Цель клинического испытания – оценить терапевтическую или профилактическую эффективность и переносимость нового ЛС, установить наиболее рациональные дозы и схемы его применения, а также сравнить эффективность и безопасность с уже существующими ЛС. Чаще всего используется метод «плацебо» (от лат. рlacebo – понравлюсь). Плацебо (пустышка) – это лекарственные формы, которые по внешнему виду, запаху, вкусу и другим свойствам похожи на испытуемое ЛС, но лекарственного вещества не содержат. Пациенты не знают, что им назначено – ЛС или плацебо. Однако наибольшей достоверности удается добиться при использовании «двойного слепого метода», при котором о применении плацебо не знают не только пациенты, но и лечащие врачи. Материалы клинических испытаний вновь поступают в Фармакологический комитет, который дает окончательное заключение о ценности ЛС и регистрирует его. Только после этого ЛС может применяться в медицинской практике. После регистрации начинается 4-й этап клинических испытаний. Клинические исследования новых ЛС предполагают соблюдение этических принципов. Необходимо добровольное согласие пациентов в письменной форме на участие в определенной программе изучения нового ЛС. Нельзя проводить испытания на детях, на беременных, на больных психическими заболеваниями. Применение «плацебо» исключено, если заболевание угрожает жизни больного. Для решения этих задач существуют специальные этические комитеты, которые рассматривают различные аспекты при проведении испытаний новых ЛС. Этапы исследования ЛС и критерии научного исследования см. презентацию. Вопрос №3 Основные этапы развития фармакологии. ( самостоятельное изучение! почитать по учебнику!) В своем примитивном виде лекарственная терапия существовала в первобытном обществе. Употребляя в пищу растения, человек знакомился со свойствами растений, в том числе и с их лекарственными свойствами. Лекарства были в основном растительного происхождения (египетские папирусы). Древнегреческий врач Гиппократ использовал для лечения целые лекарственные растения. Позднее медики пришли к выводу, что в лекарственных растениях содержатся действующие начала, которые можно отделить от ненужных (балластных) веществ. Римский врач II века нашей эры Клавдий Гален, широко применял извлечения (вытяжки) из лекарственных растений. Спиртовые вытяжки из лекарственных растений применяют до сих пор. Это настойки и экстракты. В память о Галене они названы галеновыми препаратами. Сейчас получают вытяжки из растительного сырья максимально очищенные от балластных веществ и их можно применять не только внутрь, наружно, но и вводить в ткани организма. Их называют новогаленовыми препаратами. Большое количество лекарственных средств растительного происхождения упоминается в сочинениях таджикского медика Авиценны (Абу-Али Ибн Сина). Многие из них используются до сих пор – камфара, спорынья, препараты белены, ревеня и другие. В X-XI веках нашей эры появились первые рукописи руководства по лекарствоведению на Руси. Они назывались «травники», «зелейники». Свободная торговля лекарственными растениями была запрещена на Руси Петром I в 18 веке. Их разрешали продавать только в аптеке. Кроме лекарств растительного происхождения применяли некоторые неорганические лекарственные вещества. Впервые их стал использовать в медицинской практике медик Парацельс. Это были соединения железа, серы, ртути, мышьяка и др. Он применял их в больших дозах. Одновременно с лечебным эффектом они вызывали токсическое действие (вызывали отравление). От лечения массивными дозами впервые отказался медик Ганеман. Он предложил резко уменьшить дозу лекарств. Учение Ганемана получило название – гомеопатия (лечение подобного подобным). Последователи Ганемана стали называться гомеопатами. Фармакология как наука стала развиваться 100 лет назад. В царской России фармакология развивалась очень медленно. Не проводились работы по изготовлению новых лекарственных препаратов. Химико-фармацевтическая промышленность находилась в зачаточном состоянии. Спрос на медикаменты удовлетворялся за счет импорта из Германии. В годы первой мировой войны и в гражданскую войну Германия прекратила поставку лекарственных средств России. Пришлось вступить в борьбу с лекарственным голодом в стране. Стала развиваться химическая промышленность, увеличилась сеть аптек. В 1920 г. в Москве создается первый в России химикофармацевтический НИИ. Этот институт изучал флору СССР и синтезировал лекарственные препараты. Новый институт предложил метод получения йода из буровых вод в местах добычи нефти в Баку. Этот метод позволил полностью освободиться от импорта йода. В СССР изучалась флора в лекарственном отношении. Это дало возможность использовать лекарственные растения в медицинских целях и освободиться от импорта некоторых растений и заменить их отечественными. Ипекакуана (родина Бразилия) была заменена на термопсис, который обладает точно такими же свойствами (отхаркивающими, рвотными). Наши ученые выделили из горицвета весеннего – строфантин, который применяется при сердечной недостаточности. Начали выделять чистые действующие начала растений. В стране стали широко культивироваться лекарственные растения, которые раньше привозились из-за границы. Для выращивания растений имеются специализированные совхозы. Более 30% лекарственных веществ получают из растительного лекарственного сырья. Начиная с 30-х годов нашего столетия (XX) фармакология вступила в свой «золотой век». Предпосылками для бурного развития этой науки явились крупные успехи в области органического синтеза, достижения биологии, совершенствование эксперимента. Развитие химии позволило синтезировать препараты. Синтез препаратов дает возможность освободиться от трудоемких процессов получения лекарственных веществ и дает возможность заменить импорт нашими лекарствами. Папаверин получают из опия, но у нас осуществлен синтез папаверина. Морфин синтезировать не удалось, но был синтезирован его заменитель – промедол. Растения раувольфия (род. Ява, Индия) содержит резерпин, который у нас синтезировали. В 1921 г. получен препарат инсулин для лечения сахарного диабета (раньше больные погибали от гипергликемической комы). В 1935 г. был введен в медицинскую практику стрептоцид – первый сульфаниламидный препарат широкого спектра действия. Вскоре были получены и другие препараты. Это позволило снизить смертность от септических заболеваний, дизентерии и др. инфекционных заболеваний. В 1940 г. создан антибиотик пенициллин. Началась новая эра в лечении инфекционных заболеваний. Сейчас число антибиотиков очень велико. Во все времена тяжелым неизлечимым заболеваниям был туберкулез. Миллионы людей гибли от туберкулеза. В 1943 г. синтезирован стрептомицин, в 1946 г. получены натрия парааминосалицилат (ПАСК), транквилизаторы – препараты, устраняющие чувство страха, тревоги, напряжения – седуксен, противоопухолевые средства, с помощью которых удается замедлить развитие опухолей, а иногда и полностью излечить. Прогресс в лечении ряда заболеваний достигнут после появления препаратов – глюкокортикоидов. Первый препарат – кортизон, затем появились гидрокортизон, преднизолон и др. Ими лечат ревматические артриты, ревматизм, экзему, бронхиальную астму и др. заболевания. До 50-60-х годов ХХ-го столетия очень плохо лечилась гипертоническая болезнь. В 1950 г. появились первые препараты для лечения этого заболевания – симпатолитики, адреноблокаторы. Успехи фармакологии способствовали и достижениям в области хирургии. Стали возможны операции на сердце, легких, по пересадке органов. До 1952 г. лечение психозов (шизофрении) было мало эффективно. В 1952 г. введен в лечебную практику аминазин. Препарат уменьшает двигательную и психическую активность больных. Изучая механизм действия лекарственных средств, фармакология опирается на биологию, нормальную и патологическую анатомию, микробиологию и другие науки. В развитии фармакологии большую роль сыграли работы академиков И.П.Павлова, Н.П. Кравкова, проф. Савича, Вершинина, Закусова, Аничкова и др. Академик Н.П. Кравков считается основателем советской фармакологии. Он разработал методику изолированных органов. Он создавал модели заболеваний органов и положил начало патологической фармакологии. Им впервые в мире был предложен внутривенный наркоз. Кравков занимался вопросами промышленной токсикологии. Теперь это самостоятельная наука. Профессор Вершинин разработал метод получения синтетической камфары. И.П. Павлов изучал сердечные гликозиды на изолированных органах, разработал метод получения натурального желудочного сока, изучал действие на кору головного мозга снотворных средств, бромидов, алкоголя. Микробиолог Сеченов – тема его диссертации «Действие алкоголя на организм». Н.И. Пирогов – клиницист, хирург. Изучал действие эфира на ЦНС, применяя его действие в массовом масштабе для обезболивания раненных при операциях в Крымской войне. Ввел ректальный эфиро-масляный наркоз. Инфекционист С.П. Боткин – изучал действие на сердце ландыша, горицвета. Целый ряд научно-исследовательских институтов изыскивают и внедряют в промышленное производство новые лекарственные препараты. Научно-исследовательская работа ведется и на кафедрах фармакологии мединститутов. На кафедре фармакологии Курского государственного медицинского университета ( заведующий кафедрой доктор медицинских наук профессор Маль Галина Сергеевна) с 1998 года по 2008 год сотрудниками кафедры выполнено около 100 доклинических испытаний, которые завершились внедрением в клиническую практику более 30 лекарственных препаратов, в том числе таких известных брендов, как пенталгин, арбидол, фосфоглив, дигестал, ремиприл, лактран и др. Вопрос №4 Фармакокинетика. Пути введения ЛС. Абсорбция лекарств. Основные механизмы абсорбции. Понятие о биодоступности. Фармакокинетика от греч. рharmacon – лекарство, kineo - двигать – раздел фармакологии, изучающий движение лекарственного средства в организме. От пути введения в организм зависит: - скорость всасывания и наступления эффекта; - выраженность эффекта; - продолжительность действия. Далее происходят процессы всасывания (или абсорбции), распределения, биотрансформации и выведения (экскреции). Важно подчеркнуть, что фармакокинетика оценивает все этапы движения вещества в организме количественно, используя математические модели, для как можно более полного понимания ответа на вопрос: в какой минимальной дозе лекарство способно вызвать максимальный по силе, ожидаемый врачом и пациентом эффект и принести при этом минимум вреда? Прежде, чем оценивать движение лекарства в организме, врач должен выбрать путь введения, способ назначения. К энтеральным путям введения относятся: - внутрь, через рот (лат.- per os) – пероральный; - под язык (лат. sub lingua) – сублингвальный; - через прямую кишку (греч. per rectum) – ректальный; - трансбуккальный (через слизистую щеки) и др. 1. Пероральный удобный, не надо стерилизовать, не нужен персонал неприемлем при неотложной помощи, нарушении акта глотания, потере сознания Основной механизм всасывания в тонком кишечнике - пассивная диффузия. Определяется градиентом концентрации веществ. Чем выше липофильность веществ, тем легче они проникают через клеточную мембрану. После всасывания в желудке и кишечнике лекарственные вещества через систему воротной вены поступают в печень, где частично связываются и обезвреживаются, поэтому фармакологический эффект резко ослаблен (дозы в 2-3 раза выше, чем при п/к или в/м введении). Из печени лекарство поступает в общий ток крови и оказывает действие на весь организм. Эффект наступает через 20-40 минут. Лекарство, принятое натощак действует быстрее. 2. Сублингвальный быстрое всасывание вследствие богатой васкуляризации слизистой рта. Всасывание в систему верхней полой вены, то есть поступление лекарств в общий кровоток минуя печень. Действуют быстрее и сильнее. 3. Ректальный если недоступен пероральный если надо действовать местно на слизистую прямой кишки Препараты быстро всасываются в венозную сеть бассейна нижней полой вены - 50% поступает в общий кровоток в обход печени. Сила действия на 1/3 - 1/4 выше, чем при пероральном приеме. Прямая кишка не вырабатывает пищеварительных ферментов, в ней всасываются только вода, соли, глюкоза, аминокислоты, низкомолекулярные пептиды. ЛС вводят в прямую кишку в виде лекарственных клизм (до 100 мл) и свечей. Доза должна быть меньше дозы внутрь на 1/3-1/4. Действие наступает быстрее. Парентеральные пути введения (минуя желудочно-кишечный тракт) Быстрое наступление эффекта. Сила действия выше, чем при пероральном приеме. Возможно назначение препаратов, не всасывающихся или разрушающихся в ЖКТ. Необходима стерильность и специально обученный медперсонал. ИНЪЕКЦИОННЫЕ 1. Подкожный Используют для введения инсулина, при неотложной помощи, при ожогах. Препараты быстрее всасываются из подкожной клетчатки передней стенки живота, шеи, плеча Растворы должны быть изотоническими. Вводят водные, масляные растворы, обязательно стерильные. ПОД КОЖУ НЕЛЬЗЯ вводить лекарства, раздражающие подкожную клетчатку (CaCl2 - НЕКРОЗ!). При введении водных растворов действие наступает через 10-15 минут. Можно использовать этот путь для оказания неотложной помощи. Масляные растворы действуют медленнее, вводят в подогретом виде. 2. Внутримышечный Препараты быстрее всасываются из дельтовидной мышцы плеча. Практически чаще инъекцию делают в наружный верхний квадрант ягодичной мышцы. Можно вводить водные, масляные растворы, взвеси. Вводят в верхний наружный квадрант ягодицы, т.к. в этом месте нет крупных сосудов. При введении взвесей и масляных растворов надо проверить, не попала ли игла в сосуд, т.к. они могут вызвать закупорку сосуда. При введении взвеси в мышце образуется «депо» - временный запас – вещества. Из «депо» лекарство постепенно поступает в ток крови (Bicillinum -1, -3, -5). Действие медленнее. 3. Внутривенный Наиболее быстрый. Сила действия препаратов в 5-10 раз выше, чем при пероральном. В короткий срок достигаются максимальные концентрации препарата в сердце, высокие в ЦНС, только потом - распределение в организме. Поэтому препараты вводят медленно и разводят. Стерильность! Недопустимо наличие пузырьков воздуха - воздушная эмболия. Инъекции особо опасных препаратов (сенсибилизация, идиосинкразия) производят в 2 этапа. Вначале - пробная доза (1\10 от общей), через 5 минут - остальное. Эффект наступает в момент введения. Вводят только водные растворы (на воде для инъекций). Вводят струйно, медленно, капельно. НЕЛЬЗЯвводить масляные растворы, взвеси. Этот путь введения используют для оказания неотложной помощи. 4. Внутриартериальный Когда необходимо создать большую концентрацию препарат в снабжаемом артерией органе. Стенки артерий (в отличие от вен) содержат значительные количества связанных катехоламинов (норадреналин, адреналин), которые при введении веществ с раздражающими свойствами могут освобождаться и вызвать стойкий спазм сосуда с некрозом снабжаемой ткани. 5. Субарахноидальный Для введения местных анестетиков или наркотических анальгетиков (спинномозговая анестезия), а также для химиотерапии менингитов (инфекций в мозговых оболочках труднодоступных для препаратов, вводимых другими способами). Если количество вводимого раствора больше 1 мл, через иглу предварительно выпускают такой же объем спинномозговой жидкости. 6. Внутрисердечный Адреналин при экстренной остановке сердца. Вводят в полость левого желудочка, сопровождают массажем сердца. Задача - восстановить работу синоатриовентрикулярного узла, ведущего ритм, - достигается проталкиванием препарата в коронарные сосуды, для чего необходим массаж. 7. Внутрикостный По скорости распределения в организме - как внутривенный (нельзя - взвеси, масляные растворы, пузырьки воздуха). В травматологии, при обширных ожогах. К НЕИНЪЕКЦИОННЫМ ПУТЯМ ВВЕДЕНИЯ относятся: интраназальный, интравагинальный, трансдермальный, в наружный слуховой проход, конъюнктивальный, ингаляционный и др. 1. Ингаляционный Используют для ингаляционного наркоза для воздействия на мускулатуру бронхов для лечения нагноительных процессов в бронхах и легких Ингаляции производят с помощью специальной аппаратуры: - стационарные аппараты, - спрей-баллончики. С током воздуха в дыхательные пути поступают лекарственные вещества. Глубина их проникновения зависит от размеров частиц. В легких происходит быстрая резорбция лекарств осуществляется очень тесный контакт воздуха с кровью огромная альвеолярная поверхность 2. Накожный Кожа в целом ведет себя как мощная липидная мембрана. гидрофильные вещества не всасываются кожей и действуют поверхностно, липофильные вещества проникают медленно. Всасывание через поврежденную кожу резко усиливается. Кожный барьер в разных участках тела неодинаково прочен и меняется с возрастом. У детей кожа более тонкая, липидорастворимые вещества всасываются гораздо легче, могут вызывать нежелательные общие реакции. На видимые слизистые оболочки (интраназальный, конъюнктивальный). Слизистая носа выстлана однослойным эпителием и богато васкуляризирована. Обладает высокой проникающей способностью для лекарств. Введение лекарственных препаратов в конъюнктивальный мешок используется для местной терапии. В естественные полости (в суставную сумку, в плевральную, перитонеальную, в гайморовы полости, в полость мочевого пузыря и матки). Выделяют несколько механизмов всасывания (абсорбции): Пассивная диффузия – способ всасывания ЛС, при котором лекарства проникают (диффундируют) через фосфолипидный слой клеточной мембраны (растворяясь в жирах) по градиенту концентраций (без затраты энергии, то есть пассивно, а не активно, от большего количества к меньшему). Из определения понятно, что ЛС тем лучше будет всасываться, чем более липофильным, то есть жирорастворимым оно будет. И, наоборот, более гидрофильное, ионизированное, диссоциированное на ионы, лекарство всасывается гораздо хуже или не всасывается вовсе. Таким образом, необходимо знать, липофильное ЛС или гидрофильное, а это во многом определяется является ли оно слабой кислотой или слабым основанием. У кислот и оснований разный показатель рК. Что такое рК? Это показатель рН среды, при котором 50% молекул вещества находится в ионизированном состоянии. рК постоянный, заранее врачу известный показатель, характеризующий ЛС. Таким образом, зная рН среды и рК вещества (табличный материал) можно по вычисленному логарифму определить степень ионизации лекарства, а значит степень его всасывания из ЖКТ и выведения почками при различных значениях рН среды. Рассмотрим примеры. Ацетисалициловая кислота – слабая кислота, ее рК 3,5, попадая в мощное кислое содержимое желудка (рН на высоте секреции 1,5-2,2) плохо диссоциирует на ионы, а значит, лучше всасывается. В 12 п к/ке рН = 5-6, значит степень всасывания уменьшается, а в тонком кишечнике рН вовсе 8. ЛС со свойствами кислот или оснований при рН крови, как правило, находятся в высокоионизированном состоянии, всасываются незначительно, и назначаются парентерально. Помимо липофильности самого ЛС имеет значение и рН среды, которое меняется в зависимости от ряда условий. Так, бактериальное воспаление вызывает сдвиг рН крови в кислую сторону, в очаге гнойного воспаления всегда кислое рН, при повышенной секреции в ЖКТ рН значительно сдвигается в кислую сторону. И, наоборот, при ряде состояний, например, дыхательном алколозе, сдвиг рН меняется в щелочную сторону. 2) Фильтрация Менее значимый способ абсорбции без затраты энергии, при котором через так называемые поры между клетками эпидермиса, эпителия слизистой ЖКТ, эндотелия капилляров размером 0,4-1,0 нм проходят еще более малые молекулы ЛС с массой 100-150 дальтон (вода, литий, этанол, мочевина). Фильтрация через поры зависит от гидростатического и осмотического давления. Данный механизм всасывания ЛС менее значим, так как большинство современных ЛС имеют большой молекулярный вес. 3) Активный транспорт – вид всасывания, при котором проникновение молекул ЛС осуществляется с помощью специальных носителей (белки- ферменты, транспортные белки, трансмиттеры) с затратой энергии. Так, например, происходит проникновение хлористого калия на аспарагинате магния при использовании энергии АТФ, именно по этому препараты калия – аспаркам и панангин содержат и магний. 4) Пиноцитоз – еще один вид абсорбции, при котором ЛС с молекулярной массой 1000 дальтон, могут войти в клетку только с помощью захвата их пузырьком (вакуолью), образованной из клеточной мембраны. Пузырек мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки, где путем экзоцитоза содержимое пузырька выводится наружу. Так всасываются вещества полипептидной структуры, цианокобаламин Вит В12 с внутренним фактором Касла. После прохождения через стенку ЖКТ ЛС поступают в кровоток портальной системы и печень. Некоторые вещества, поступая в печень, под влиянием ее ферментов подвергаются значительным изменениям. Биотрансформацию вещества при первичном прохождении через печень в процессе всасывания называют пресистемным метаболизмом или эффектом первичного прохождения. В этой связи существует и понятие биодоступности (F), которое отражает количество неизмененного вещества, достигшего плазмы крови, относительно исходной дозы препарата. При энтеральном введении величина биодоступности определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печень. Абсолютной биодоступностью считают биодоступность при введении препарата внутривенно, она равна 100%. Все другие пути введения (пероральный, внутримышечный) имеют определенные потери вещества до поступления в кровоток (резорбции), поэтому говорят об относительной биодоступности. Вопрос №5 Распределение лекарств в организме. Депонирование. После того, как ЛС всасалось, оно распределяется в организме животного. Распределение – это 2 этап движения ЛС в организме. И, так как животное – это не стакан с водой, распределяется лекарство чаще всего неравномерно, в одних органах и тканях его больше, в других меньше или нет совсем. При любом способе введения вещества попадают в кровь, а затем в органы и ткани. Большинство лекарственных веществ распределяется неравномерно. Это связано с наличием в организме биологических барьеров: 1) кожа; 2) слизистые оболочки; 3) плацента; 4) эпителий молочных желез; 5) гематоэнцефалический барьер; 6) гематоофтальмологический (препятствует проникновению веществ из крови в ткани глаза). 1 2 |