общая фармакология. Введение в фармакологию. Общая фармакология фармакокинетика и фармакодинамика
 Скачать 68.26 Kb.
|
1 2 Распределение лекарственных веществ зависит от сродства препаратов к тем или иным тканям. Имеет значение интенсивность кровоснабжения тканей. Значительное количество лекарственных веществ накапливается на путях выведения. Образуется «депо» лекарственных веществ: белки плазмы, соединительная ткань, костная ткань (тетрациклины), клетки крови (акрихин), жировое депо (средства для наркоза). Вопрос № 6. Биотрансформация лекарств, ее основные реакции. Третьим этапом движения ЛС в организме является биотрансформация, или превращение. Под биотрансформацией понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных веществ, способствующих их переводу в более простые, ионизированные и, следовательно, водорастворимые компоненты (метаболиты), которые легче выводятся из организма. Другими словами, какой бы структурой принятое лекарство не обладало, встречающийся с ним фермент переводит его в состояние, удобное для выведения из организма. Как правило, получающийся метаболит, более гидрофильный и легко выводится почками с мочой. Хотя некоторые ЛС, биотрансформируясь, образуют метаболиты, более активные по сравнению с вводимыми в организм веществами, подавляющее большинство ЛС инактивируется, разлагается до более простых, фармакологически менее активных и менее токсичных метаболитов. Выделяют 2 основных вида превращения лекарственных средств: 1. метаболическая трансформация 2. конъюгация Метаболическая трансформация – это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Это несинтетические реакции метаболизма, которые можно разделить в зависимости от локализации биотрансформирующих систем на: осуществляемые ферментами эндоплазматического ретикулума гепатоцитов – микросомальные реакции; и реакции, катализируемые ферментами другой локализации - немикросомальные. Микросомальные реакции окисления и восстановления ЛС происходят при участии монооксигеназных систем печени, основными компонентами которых являются цитохром Р-450 и никотинамидаденин- динуклеотидфосфолирированный восстановленный (НАДФН) при участи молекулярного кислорода. Если окисление связано, в основном, с микросомальными ферментами печени, то восстановление и гидролиз связан еще и с немикросомальными ферментами. Немикросомальная биотрансформация меньше значима, но то, что превращения ЛС происходит и в желудке, и в кишечнике, и в легких надо понимать. Такие часто употребляемые лекарственные средства, как аспирин и сульфаниламиды, превращаются в крови под влиянием ацетилхолинэстеразы. Окислению подвергаются эфедрин, аминазин, гистамин, кодеин. Восстановление, происходящее под влиянием нитро и азоредуктаз, превращает левомицетин, нитразепам и др. Сложные эфиры (новокаин, атропин, АХ, дитилин) и амиды (новокаинамид) подвергаются гидролизу при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфотаз и др. Коньюгация – это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к ЛВ или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Присоединение метильной группы, метилирование превращает гистамин, катехоламины, ацетилирование (вхаимодействие с остатком уксусной кислоты) трансформирует сульфаниламиды, глюкуроновая кислота изменяет морфин, оксазепам до более высокополярных, хорошо растворимых в воде и плохо в жирах, плохо проникающих в ткани и, в большинстве случаев, фармакологически неактивных метаболитов. Вопрос №7. Экскреция лекарств, основные пути экскреции. Элиминация и кумуляция лекарств. Последний этап взаимодействия ЛС с живым организмом является их выведение или экскреция. ЛС могут выводиться почками, печенью, ЖКТ, легкими, кожей, слюнными железами, потовыми железами, молоком матери. Но главнейшее из звеньев – это почки! Выведение ЛС почками определяется 3 процессами, осуществляемыми в нефроне: 1. пассивной клубочковой фильтрацией 2. пассивной диффузией через канальцы или реабсорбцией 3. активной канальцевой секрецией Неионизированные ЛВ, хорошо абсорбирующиеся, могут подвергаться фильтрации в почечных клубочках, но из просвета почечных канальцев они могут вновь диффундировать в клетки, выстилающие канальцы. Таким образом, только очень небольшое количество препарата появляется в моче. Ионизированные ЛВ, плохо абсорбирующиеся, экскретируются почти полностью путем клубочковой фильтрации, и не реабсорбируются. Пассивная диффузия – двунаправленный процесс, и ЛВ могут диффундировать через стенку канальцев в любом направлении в зависимости от их концентрации и рН среды (например, салицилаты). Значение рН мочи влияет на экскрецию некоторых слабых кислот и оснований. Так, слабые кислоты быстро элиминируются при щелочной реакции мочи, например, барбитураты и салицилаты, а слабые основания быстро экскретируются при кислой среде (фенамин). Поэтому при остром отравлении барбитуратами необходимо подщелачивать мочу, что достигается в/в введением растворов соды, последнее улучшает экскрецию барбитурата. Если же значение рН не соответствует оптимальному для экскреции ЛС значению, действие этих ЛВ может быть пролонгировано. При щелочной реакции мочи канальцевая реабсорбция слабых кислот минимальна, так как основная масса этих веществ находится в ионизированном состоянии в щелочной среде. Аналогичная ситуация в отношении слабых оснований при кислой реакции мочи. Выведение слабых оснований и кислот может быть ускорено, если высокий диурез поддерживается введением маннитола и диуретиков, а также корригируется значением рН мочи до оптимального применительно к данному препарату. При патологии почек способность их экскретировать ЛВ снижается! В результате, даже при использовании обычных доз препаратов, уровень их в крови повышается и пролонгируется действие. В связи с этим требуется корректировка дозового режима. Если имеется патология элиминирующих ЛС органов и систем, может происходить накопление ЛС в организме или его кумуляция (аккумулятор -накопитель). В таких случаях нужно уменьшать вводимую дозу и (или) выбирать прерывистый режим назначения. Вопрос № 8. Фармакодинамика. Взаимодействие лекарств с рецепторами (понятие об агонистах и антагонистах) Если ФК изучает то, что организм делает с лекарством, то ФД изучает все то, что лекарство делает с организмом. ФД рассматривает: 1. механизмы действия ЛС 2. фармакологические эффекты 3. локализацию действия ЛС Механизмы действия ЛС подразделяются на рецепторные и нерецепторные. Рецепторные механизмы действия ЛС встречаются гораздо чаще. Рецепторы – макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Избирательная чувствительность ЛС к рецептору означает тот факт, что ЛС может за счет сродства или аффинитета связываться с данным рецептором. Если после взаимодействия с рецептором ЛС вызывает определенные биохимические и физиологические изменения в организме, то говорят о наличии внутренней активности у ЛС и возникновении фармакологического эффекта. ЛС могут взаимодействовать за счет аффинитета с рецептором и реализовывать свою внутреннюю активность, в этом случае ЛС является агонистом. Если же вещество имеет способность только связываться с R, то есть обладает аффинитетом, но при этом неспособно вызывать фармакологические эффекты, то оно вызывает блокаду рецептора и называется антагонистом. Препараты, имеющие то же сродство к R или более слабое, но обладающее менее выраженной внутренней активностью, называются частичными агонистами или агонистами-антагонистами. Эти препараты, используемые одновременно с агонистами, снижают действие последних вследствие их способности занимать рецептор. Например, атропин блокирует рецепторы и препятствует действию ацетилхолина, то есть является его антагонистом. Если ЛВ воздействует только на определенные виды рецепторов, достаточно специфичные, тогда такое действие называют избирательным, или селективным, а рецептор в силу схожести его пространственной структуры (соответствия молекуле ЛВ) в этом случае называют комплементарным. В настоящее время рецепторные представительства, подтипы плодотворно изучаются и на этой базе создаются новые классы высокоэффективных и безопасных лекарственных средств. Вторая группа механизмов связана с ЛС, которые в силу своих физико- химических свойств, действуют не через рецепторы, а, например, на специфические ферменты (ингибиторы АПФ), или оказывают физико-химическое воздействие на мембраны клеток, например фторотан на нервные клетки. Нерецепторные механизмы действия ЛС встречаются гораздо реже. Вопрос № 9. Механизм действия лекарств (миметический, блокирующий) ЛВ могут действовать подобно или противоположно эндогенным медиаторам. Если ЛВ действует подобно медиатору (АХ, НА), такое вещество называется миметиком (от лат. Mim – подражаю, пантонима, мимикрия), например, холиномиметик, адреномиметик. ЛВ, препятствующее взаимодействию медиатора с рецептором, называется блокатором (холиноблокатор, адреноблокатор, гистаминоблокатор и т.д.). Встречающийся в литературе термин «литик»-устаревший, являющийся синонимом блокатора, означает растворение, то есть как бы исчезновение эффекта эндогенного медиатора. Вопрос №10. Виды действия лекарственных веществ. Виды фармакотерапии. Местное действие – действие лекарственных веществ по месту приложения, при этом отсутствие системного эффекта. Недостаток - препарат может всосаться, особенно при нарушении целостности кожных покровов может оказать рефлекторное действие. Общее или резорбтивное действие – действие лекарственных веществ на весь организм после всасывания в кровь. Рефлекторное действие – действие лекарственных веществ по рефлекторной дуге. Раздражение с рецепторов передается в ЦНС, а из ЦНС к органам и тканям. Прямое действие проявляется в тканях при непосредственном контакте с лекарством. Действие, которое является следствием прямого, называется косвенным. Разновидностью косвенного действия является рефлекторное. Избирательное (селективное) действие – действие, которое проявляется в изменении функции определенного органа или системы. Общеклеточное (неизбирательное) действие – проявляется неспецифично в разных органах и системах. Обратимое действие – проходит бесследно, и функция возвращается к первоначальному состоянию. Средства для наркоза, вяжущие средства. Необратимое действие – частичная или полная гибель тканей и к норме не возвращается. Прижигающее действие. Основное – такое действие лекарства, на которое рассчитывает врач при его применении. Нежелательное: - побочное; - аллергическое; - токсическое. Побочное действие – это реакции организма, возникающие одновременно с основным лечебным эффектом. Эти реакции не опасны для жизни, а иногда используются как основное действие. Аллергическое действие - это способность ЛС вызывать к ним же повышенную чувствительность за счет активации реакции антиген-антитело. Токсическое действие – это реакции, которые возникают при поступлении в организм очень больших доз ЛС, что приводит к т.н. абсолютной передозировке. Прямые токсические реакции называются так потому, что ЛВ прямо, непосредственно токсически действуют на какую-либо функциональную систему. Например, антибиотики аминогликозидного ряда (стрептомицин, канамицин, гентамицин) проявляют нейротоксичность, оказывая нежелательное влияние на орган слуха (ототоксичность) и вестибулярный аппарат ЛС могут оказывать прямые гепатотоксичные реакции. Например, фторотан, средство для наркоза, при повторном введении в короткие сроки может оказывать выраженный токсический эффект вплоть до острой жировой дистрофии печени. Прямые токсические эффекты могут проявляться и нефротоксичностью. При назначении тех же аминогликозидных антибиотиков требуется постоянный контроль за выделительной функцией почек. Следующий пример прямой токсичности – ульцерогенный, или язвообразующий эффект, который развивается при применении ГКС, НПВС, резерпинсодержащих антигипертензивных средств. Примером прямой токсичной реакции является и нежелательное влияние ЛС на эмбрион – эмбриотоксичность, в более поздний период беременности – фетотоксичность. Вообще, способность ЛС оказывать повреждающее действие на дифференцировку тканей и клеток, что может приводить к рождению детей с разными аномалиями, называется тератогенностью. Лекарственные средства в период их создания обязательно исследуются на такие отрицательные свойства как мутагенность – способность повреждать зародышевую клетку, особенно ее генетический аппарат, и канцерогенность, способность ЛС стимулировать злокачественный рост клеток Нежелательные реакции при использовании ЛС могут проявляться развитием лекарственной зависимости, или наркомании, что составвляет медицинскую проблему и нами не рассматривается. Другим видом прямого нежелательного проявления действия самого ЛС являются нарушения, связанные со сдвигами в иммунобиологической системе больного при приеме высокоактивных ЛС. Например, при использовании антибиотика широкого спектра действия может развиться кандидоз дисбактериоз ГКС и иммуносупрессоры могут быть причиной наслоения вторичной инфекции, чаще оппортунистической природы (ЦМВ, пневмоцистоза). Виды фармакотерапии. Гомеопатия. Фармакотерапия – раздел фармакологии, изучающий терапию больного лекарственными препаратами 1. Этиотропная – направленная, на устранение причины заболевания. Например, лечение антибиотиком бензилпенициллином пневмонии, лечение направлено на подавление жизнедеятельности микроорганизма – стрептококка пневмонийного, т.е. причину болезни. 2. Патогенетическая фармакотерапия – вид терапии, направленный на устранение или подавление механизмов развития болезни. Большинство применяемых в настоящее время ЛС составляют именно патогенетическую фармакотерапию, например, антигипертензивные, противоаритмические, антисекреторные и пр. 3. Симптоматическая терапия направлена на устранение или ограничение отдельных проявлений болезни, симптомов. Например, жаропонижающие купируют лихорадку, противокашлевые подавляют кашель, обезболивающие снимают боль и др. 4. Заместительная терапия применяется для восполнения естественных биогенных веществ, например, инсулинотерапия при сахарном диабете 1 типа, витамин Д при рахите, кровезаменители при геморрагическом шоке и пр. 5. Профилактическая фармакотерапия проводится с целью предупреждения заболеваний. Например, применение ремантадина для профилактики гриппа, противотуберкулезных средств после контакта с больным с открытой формой туберкулеза. От фармакотерапии нужно отличать химиотерапию. Под химиотерапевтическим средством понимают ЛС, оказывающее свое действие на возбудителя заболевания после резорбции в организме животного. Речь идет не о 2 участниках ЛС и Ж, а о трех – ЛС, Ж и микроорганизм. Очень коротко о таком виде лечения как гомеопатия. Термин гомеопатия происходит от 2-х греческих слов “homois” – подобный и “patos”- страдание, болезнь. Основатель учения о гомеопатии немецкий ученый Самуэль Ганеман, который в 1810 г. в своей знаменитой книги изложил основные принципы гомеопатии. Назовем 2 из них: 1. Лечение подобного подобным. Ганеман заметил, что для излечения одной хронической патологии иногда природа использует присоединение другой. Стремясь подражать природе, он и предложил желтуху лечить желтым, краснуху красным. Это очень убогое понимание гомеопатии. На самом деле гомеопаты, лечат через обострение, считается, что рецидив выясняемой ими истинной причины вызывает напряжение собственных защитных сил организма, которые и исцеляют. 2. Второй основной подход – это лечение супермалыми дозами, разведение ЛС исчисляются несколькими порядками – 10 в пятой, в десятой, восемнадцатой и более степени (миллионные и более доли грамма). Ганеман выдвинул умозрительную теорию «малые дозы отличаются особой духовной силой, большей активностью и способностью проникать в пораженные органы и ткани». Однако через десятилетия француз Жак Беквенист доказал, что молекулы воды обладают «памятью» на присутствие данного вещества, вызывая определенный физиологический эффект. Так что в будущем возможно будет доказано являются ли молекулы воды источниками информации, и тогда мы найдем разумное толкование немалым успехам гомеопатического лечения. Вопрос 11. Доза. Виды доз. Доза – количество лекарственного вещества, принятая больным. Обозначается в граммах или долях грамма. Рассчитывается на 1 кг массы тела. В зависимости от дозы меняются: скорость развития эффекта длительность выраженность характер эффекта Дозы бывают: а) разовая – количество лекарственного вещества на 1 прием б) ударная – равна 2 разовым дозам. Создает концентрацию вещества в крови. в) суточная – количество вещества на сутки. г) курсовая – количество вещества на курс лечения. д) минимальная терапевтическая – наименьшее количество лекарственного вещества, проявляющего фармакологический эффект е) средняя или терапевтическая доза – доза, применяемая для лечения ж) высшая или максимальная - доза, которую превышать нельзя з) токсическая доза - доза, вызывающая отравление и) летальная доза – доза, вызывающая смерть Интервал между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозой называется широтой терапевтического действия. Вопрос 12. Изменения действия лекарственных веществ при их повторных введениях. При повторном применении лекарственных веществ действие их может ослабевать, т.е. развивается привыкание. Требуется большая доза для получения того же эффекта. Особым видом привыкания является тахифилаксия – ослабление эффекта при частых повторных введениях препарата через малые промежутки времени. Она быстро проходит. Иногда привыкание сопровождается пристрастием (лекарственная зависимость) – трудно преодолимое стремление к повторному приему препарата. Оно сопровождается патологически хорошим настроением, отсутствием отрицательных эмоций – эйфорией. Вещества, вызывающие эйфорию называются наркотиками, а пристрастие к наркотикам – наркоманией. Наступает расстройство здоровья, психики. Лечение трудное. Прекращение введения препарата при наркомании вызывает абстиненцию (ломка) - тяжелое состояние, которое помимо тяжелых психических изменений проявляется серьезными нарушениями, связанными с расстройством функций многих систем, вплоть до смертельного исхода. При повторных введениях иногда наблюдается повышенная чувствительность организма к лекарственному веществу. Такое состояние повышенной чувствительности называется сенсибилизацией. Оно относится к аллергическим реакциям. Врожденная повышенная чувствительность к лекарственным веществам называется идиосинкразия. Когда выделение вещества отстает от выведения, то при повторных применениях наблюдается накопление веществ – кумуляция. В результате кумуляции усиливается терапевтический эффект и возможно отравление. Когда в организме задерживается лекарственное вещество, то такая кумуляция называется материальной (длительно действующие препараты – сердечные гликозиды, гр. наперстянки, бромиды, стрихнин). Это может быть причиной токсических эффектов. Поэтому их надо дозировать с учетом кумуляции. Если же кумуляция не сопровождается накоплением вещества, а идет накопление эффекта, то такая кумуляция называется функциональной Нарушение обезвреживания в печени и ухудшение выделения (заболевания почек) тоже может привести к накоплению – относительная передозировка. Феномен отмены может выражаться в двух (по сути противоположных) вариантах: 1. В основном при длительном применении гормональных средств. Состоит в стойком подавлении функции собственных желез. Вводимый извне гормон делает ненужной работу собственной железы, и она подвергается атрофии. Резкая отмена гормона (чаще всего кортикостероиды) вызывает острую кортикоидную недостаточность с шокоподобным синдромом при сильных стрессах, травмах, операциях. Лучшая профилактика - постепенная отмена препарата. 2. Феномен отдачи = «рикошета» Реакция организма в ответ на внезапное прекращение приема лекарств. По направленности противоположна предыдущей. Суть - в растормаживании регуляторного процесса или отдельной реакции, подавленных ранее лекарственным веществом. В результате происходит как бы суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по сравнению даже с долечебным уровнем. Клинически важные последствия резкой отмены препаратов касаются: сердечно-сосудистой системы (гипотензивные средства, особенно клонидин, блокаторы в-рецепторов, нитраты длительного действия), нервной системы (все депрессанты - т.е. снотворные, седативные, алкоголь, противоэпилептические, противорпаркинсонические, трициклические антидепрессанты). Лучшая профилактика - постепенная отмена данного препарата. Зависимость от лекарственных средств. Длительный прием препаратов с психотропным действием может формировать у больного психическую и даже физическую зависимость. Психическая лекарственная зависимость. Вызывают средства, создающие ощущение психического комфорта. Отказ от них вызывает ощущение дискомфорта, психического напряжения. Стремление избавиться от этих ощущений заставляет вновь принимать то же лекарство, причем обычно в нарастающих дозах. Фактически это проявления синдрома отдачи. Физическая лекарственная зависимость. Более выраженная степень зависимости. Отмена препарата вызывает тяжелое состояние, которое кроме психических изменений, проявляется соматическими нарушениями (синдром абстиненции). Индуцирование заболевания из-за длительных метаболических изменений, вызываемых препаратами. Повреждение специфических клеток или нарушение их функций: Замедление произвольных движений (блокаторы рецепторов дофамина). Повреждение сетчатки (фенотиазины). Развитие рака (при лечении эстрогенами и иммунодепрессивными препаратами). Вопрос 13. Комбинированное действие лекарственных средств. По данным медицинской статистики для лечения «среднего» больного в стационаре ему назначают одновременно от 5 до 10 лекарственных средств. СИНЕРГИЗМ – это однонаправленное конечное действие двух или нескольких веществ. Суммация - простое сложение однонаправленных эффектов. Потенцирование - взаимодействие приводит к взаимному усилению конечного эффекта, превышающему сумму эффектов каждого из препаратов. Это позволяет понизить дозировку каждого из препаратов. АНТАГОНИЗМ – это взаимное ослабление конечного фармакологического эффекта. Используется: - только для коррекции побочных реакций для лечения отравлений лекарственными препаратами - антидотное действие. Антагонизм бывает физический, химический, физиологический (функциональный). Физический – адсорбция активированным углем алкалоидов и других веществ. Химический – вещества вступают в реакцию прямо или косвенно и в результате образуются недеятельные соединения, уничтожается действие одного из них введением другого: кислота – щелочь (нейтрализация), морфин – KnO4 (окисление) На химическом антагонизме основана дача антидотов при отравлениях. Физиологический (функциональный) – противоположное изменение функций органа или системы. Наркотические, снотворные средства – бемегрид, кофеин, атропин – пилокарпин. Синергоантагонизм Одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, другие ослабляются. Фармацевтическое взаимодействие Взаимодействие препаратов в процессе изготовления, хранения или смешивания в одном шприце. Сопровождается: снижением или исчезновением фармакотерапевтической активности появлением новых свойств (иногда токсических) Фармакологическое взаимодействие Происходит после введения ЛВ в организм больного. В результате могут изменяться фармакологические эффекты препаратов, введенных одновременно. Различают фармакокинетический вид взаимодействия – взаимодействие ЛВ на этапах всасывания, распределения, метаболизма, выведения, а также фармакодинамический вид взаимодействия – в процессе реализации фармакологического действия ЛВ. 1 2 |