Взаимодействие ароматических карбонильных соединений с N-нуклеоф. Взаимодействие ароматических карбонильных соединений с nнуклеофилами Строение аминов
 Скачать 146.77 Kb.
|
|
Глава 1. Взаимодействие ароматических карбонильных соединений с N-нуклеофилами 1.1. Строение аминов Салициловый альдегид о-НОС6H4CHO — бесцветная жидкость с резким и навязчивым фенольным запахом и жгучим вкусом. Принадлежит к простейшим ароматическим оксиальдегидам. Данный амин - это ключевой прекурсор для разнообразных хелатирующих агентов.  Рисунок 1.1 – Структура салицилового альдегида В карбонильной группе >C=O-связь между углеродом и кислородом сильно полярна ввиду смещения к атому кислорода как -, так и -электронов данной связи. Но в бензальдегиде карбонильная группа связана с ароматическим кольцом. Ввиду этого по отношению к нему альдегидная группа в молекуле бензальдегида является сильным электроноакцептором как за счёт индуктивного, так и за счёт мезомерного воздействия. Мезомерный эффект имеет место ввиду перекрывания рz-орбиталей карбонильного атома углерода и атома углерода бензольного кольца. Как итог, электронная плотность на кольце понижена, и особенно в о- и п-положениях.  Рисунок 1.2 – Принцип действия мезомерного эффекта В итоге молекула бензальдегида плоская, все атомы углерода расположены в состоянии sp2-гибридизации, углы примерно 120. При смещении электронной плотности с бензольного кольца случается экранирование карбонильного атома углерода, и бензальдегиду сложнее вступать в свойственные для альдегидов реакции нуклеофильного присоединения, чем алифатические альдегиды. Итак, результатом подобного распределения электронной плотности является уменьшение реакционной способности бензальдегида как по отношению к электрофилам в сравнении с бензолом, так и по отношению к нуклеофилам в сравнении с алифатическими аналогами. Анисовый альдегид, п-метоксибензальдегид — органическое вещество, производное бензальдегида и метоксибензола (анизола). Бесцветная маслянистая жидкость с пряным запахом, похожим на запах цветов боярышника.  Рисунок 1.3 – Структура анисового альдегида П-Аминобензойная кислота— органическое соединение, аминокислота, производное бензойной кислоты, часто встречается в природе. В твёрдой фазе — бесцветные кристаллы.  Рисунок 1.4 – Структура П-Аминобензойной кислоты 1.2 Красящие свойства аминов Некоторые из соединений аминов вызывают рак мочевого пузыря, канцерогенность других ароматических аминов предполагается, что аргументировано их красящими свойствами. 4-Аминодифенил ранее применялся в роли антиоксиданта в производстве резины; как промежуточный краситель, а также для определения сульфатов. Сейчас применяется исключительно в исследовательских целях в модельных системах при изучении мутагенеза и канцерогенеза. Производство 4-аминодифенила запрещено в Европейском Союзе с 1998 г. Производится в Китае, Индии, США, откуда поставляется в другие страны в количествах, необходимых для осуществления научных исследований. Может присутствовать в качестве загрязнителя 2-аминодифенила в некоторых косметических красителях, красках для волос и фунгициде дифениламине, в табачном дыме. Обладает мутагенным действием. При разных способах введения различным экспериментальным животным вызывает опухоли мочевого пузыря. Повышенный риск рака мочевого пузыря обнаружен у производственных сотрудников и в случае применения многих химических продуктов, содержащих 4-аминодифенил. Наиболее выраженное повышение данного риска выявлено у сотрудников, подвергавшихся влиянию исключительно 4-аминодифенила.Классифицирован МАИР как доказанный канцероген для человека и отнесен к группе 1. Аураминприменяется как краситель для бумаги и чернил, реже – для окрашивания тканей и кож, в лабораторной практике - для окрашивания биологических препаратов, для подкрашивания дыма. Профессиональное воздействие имеет место при окрашивании бумаги и в смежных производствах. Производство аурамина запрещено в Европе и США, производится, главным образом, в Индии и Китае. Есть убедительные доказательства канцерогенной опасности производства аурамина, у работников которого выявлен повышенный риск рака мочевого пузыря. Для экспериментальных животных доказана канцерогенность технического аурамина. Аурамин отнесен к возможным канцерогенам для человека (группа 2В), его производство - к доказанным канцерогенам для человека (группа 1). Бензидин интенсивно применялся с середины позапрошлого столетия как основа для производства многих красителей, особенно азокрасителей, для шерсти, хлопка и кож. Ранее бензидин и его соли использовали в криминалистике для обнаружения крови; в резиновой промышленности, в производстве клеев и пластмасс; для обнаружения перекиси водорода в молоке, при печатании ценных бумаг, для количественного определения никотина. Производство бензидина для широкого применения было запрещено различных странах: США, Канаде, странах ЕС, Японии, Республике Корея. В некоторых странах он выпускался в малых количествах для диагностических и лабораторных целей. В РФ его производство запрещено. Некоторые красители, применяемые в лабораторной практике для окраски гистологических препаратов, способны содержать бензидин в качестве загрязнителя. Из красителей, синтезированных на основе бензидина, самыми известными и чаще всего использующимися Прямой коричневый 95, Прямой синий 6 и Прямой черный 38. Их канцерогенная активность проявляется после метаболических превращений, ввиду чего образуется бензидин. У красильщиков и художников по шелку, контактирующих во время работы с бензидиновыми красителями, повышен риск рака мочевого пузыря. Различные опыты на животных разных видов при разном способе введения показали высокую канцерогенную активность бензидина. Он повышал частоту опухолей печени, молочных желез, цымбаловых желез. У собак пероральное введение бензидина вызывало развитие рака мочевого пузыря. Бензидин является доказанным канцерогеном для человека (группа 1). Красители, метаболизирующиеся до бензидина, также являются канцерогенами для человека (группа 1). 4-Хлор-орто-толуидин интенсивно применяется в производстве азокрасителей для окраски шелка, хлопка, ацетата, нейлона. 4-Хлор -орто-толуидин и его соли сильных кислот используются в синтезе хлоридиформа, применяющегося в качестве акарицида и инсектицида. Смертность среди рабочих по производству органических красителей (включая экспозицию к 4-Хлор -орто-толуидину) от рака разных локализаций чуть повышена. Необходимо сказать о том, что частота рака мочевого пузыря у лиц, имевших продолжительный контакт с данным агентом, существенно выше, чем у сотрудников, не занятых в производстве азокрасителей. Но доказательства канцерогенности 4-Хлор -орто-толуидина и его солей сильных кислот являются ограниченными. Убедительные доказательства его канцерогенности получены в опытах на животных. При пероральном введении мышам имело место существенное увеличение частоты гемангиосарком и гемангиом у животных обоего пола. Признан вероятным канцерогеном для человека. По классификации МАИР отнесен к группе 2А. Маджента. Данный термин объединяет смесь из четырех ключевых составляющих, включающих Основной Фуксин, или Основной Красный 9, Маджента I,II и III. Основной фиолетовый 14 (Маджента I) применяется в красках для волос и косметических продуктах, не предназначенных для контакта со слизистыми оболочками. Основной Красный 9 применяется как краситель в красках для живописи. Маджента имеет антисептические свойства и применяется в дерматологии с 1920-х годов под названием «Жидкость Кастеллани». Фуксин активно применяется в лабораторной практике для окрашивания биологических препаратов. Профессиональное воздействие фуксина имеет место при его производстве, окрашивании тканей, бумаги и в лабораторной практике. В производстве мадженты возможна экспозиция к ароматическим аминам. Эпидемиологические данные свидетельствуют о канцерогенной опасности производства мадженты, у работников которого повышен риск рака мочевого пузыря. Убедительных данных, касающихся канцерогенности для человека самого красителя, нет. По оценке экспертов МАИР производство мадженты отнесено к канцерогеноопасным (группа 1). 4,4’-Метилен бис (2-хлоранилин) (МОСА) относится к ароматическим аминам. Структурно похож на бензидин. В свободном состоянии в природе не встречается. Применяют в качестве вулканизатора при производстве изоцианатсодержащих полимеров, вулканизации эпоксиуретановых смол. В лабораторной практике используется как модельное вещество в опытах на канцерогенность. Профессиональная экспозиция к нему возможна в его производстве, получении и использовании полиуретановых пластиков, производстве резиновых изделий с полиуретановыми пластиками, лабораторной практике. Доказательства канцерогенности для человека неадекватные (хотя описаны случаи профессионального рака мочевого пузыря у рабочих, производящих это соединение), а для экспериментальных животных достаточные. При добавлении МОСА в корм у мышей и крыс возникали опухоли различных локализаций, у собак – опухоли мочевого пузыря. Признан доказанным канцерогеном для человека. По классификации МАИР отнесен к группе 1. 2-Нафтиламин в свободном состоянии в природе не встречается, но образуется при пиролизе азотсодержащих органических продуктов; обнаружен в каменноугольной смоле, дыме отопительных систем и сигарет (1мкг/50 сигарет). Применяют как промежуточный продукт при производстве красителей. Ранее использовался в производстве резины, шин, резинотехнических изделий в качестве антиоксиданта. В настоящее время запрещено его производство и использование в ряде стран ЕС и других странах. Производится в Бельгии, Германии, Гонг Гонге, КНР, Швейцарии и США в количествах, необходимых для научных исследований. Используется только в научно-исследовательских целях в лабораторной практике. Многочисленные эпидемиологические исследования показали наличие причинной связи между производственным воздействием 2-нафтиламина и раком мочевого пузыря у работников. Доказанный канцероген для человека и животных (группа 1). Орто-Толуидинв низких концентрациях обнаружен в воде водоемов и сточных водах, в овощах, эфирных маслах черного чая, табачном дыме, грудном молоке, анестетике прилокаине. Внепроизводственное воздействие о-толуидина возможно при использовании красок для волос, курении табака, применении прилокаина. о-Толуидин применяют: как промежуточное соединение в синтезе азокрасителей, сернистых красителей и красителей трифенилметанового ряда; как исходное вещество в синтезе аминотолуолсульфокислот; как промежуточный продукт в производстве фармацевтических препаратов, антиоксидантов, фотореагентов; Эпидемиологические исследования позволили сделать вывод о постоянстве связи между воздействием о-толуидина и риском рака мочевого пузыря. Введение о-толуидина экспериментальным животным вызывало у них развитие опухолей различных локализаций. Признан доказанным канцерогеном для человека, отнесен к группе 1. Парикмахеры. Современные краски для волос подразделяются на перманентные (краски длительного действия), полуперманентные и краткосрочные. На перманентные краски приходится 80% рынка. Они включают бесцветные промежуточные продукты (пара- и мета-замещенные ароматические амины), которые в химической реакции с перекисью образуют краску. Краски для темных волос включают самые высокие концентрации красящих ингредиентов. По результатам экспериментов на грызунах использование некоторых красящих ингредиентов было снижено в 1970-е годы. Были осуществлены разнообразные эпидемиологические исследования среди парикмахеров и косметологов. Незначительное, но непрерывное повышение риска рака мочевого пузыря имеет место у мужчин-парикмахеров. Эксперты МАИР оценили подобные данные как ограниченное доказательство канцерогенности данной экспозиции для человека и отнесли ее к вероятно канцерогенной (группа 2А). Анализ эпидемиологических данных по персональному использованию красок для волос не привел к однозначной оценке в отношении канцерогенной опасности для пользователей. Подобная экспозиция определена как неклассифицированная в отношении канцерогенной опасности для человека (группа 3). 1.3 Реакции нуклеофильного присоединения по карбонильной группе Стехиометрия реакций нуклеофильного присоединения реагента:NuH к карбонильному соединению представляется следующим уравнением  Рисунок 1.5 – Стехиометрия нуклеофильного присоединения реагента Атака нуклеофильного реагента на карбонильный атом углерода ведет к разрыву p -связи карбонильной группы. Возникающий в данном случае интермедиат претерпевает последующие превращения, приводящие к появлению продуктов нуклеофильного присоединения. Реакции нуклеофильного присоединения по карбонильной группе могут быть реализованы при кислотном, основном катализе или некаталитически. В некаталитической реакции реализуется механизм:  Рисунок 1.6 – Некаталитическая реакция При кислотном катализе собственно нуклеофильной атаке предшествует протонирование субстрата.  Рисунок 1.7 – Кислотный катализ При основном катализе функция катализатора состоит в образовании ввиду кислотно-основного взаимодействия с реагентом более сильного нуклеофила, успешно атакующего карбонильный углерод.  Рисунок 1.8 – Основной катализ 1.3.1 Кислотно-каталитическая реакция образования ацеталей и полуацеталей  Рисунок 1.9 – Кислотно-каталитическая реакция образования ацеталей и полуацеталей Механизм образования полуацеталей согласуется с общим механизмом кислотно-каталитического нуклеофильного присоединения по карбонильной группе  Рисунок 1.10 – Общий механизм кислотно-каталитического нуклеофильного присоединения Чем больше частичный положительный заряд на карбонильном атоме углерода, тем легче он атакуется нуклеофильной частицей, поэтому электроноакцепторные заместители повышают реакционную способность альдегидов и кетонов, а электронодонорные снижают. Вторичная реакция образования ацеталей является типичной кислотно-каталитической реакцией образования простого эфира 1.3.2 Образование гидратов альдегидов  Рисунок 1.11 – Реакция образования гидрата альдегида Механизм этой реакции подобен механизму образования полуацеталей. Положение равновесия зависит от структуры альдегидов и условий реакции. 1.3.3 Взаимодействие с гидросульфитом (бисульфитом) натрия  Рисунок 1.12 – Взаимодействие с гидросульфитом натрия Катализатор в этой реакции не требуется, поскольку гидросульфит – анион в ионной паре соли является довольно эффективным нуклеофильным агентом. Продукты присоединения гидросульфита с карбонильным соединением – хорошо кристаллизующиеся вещества, нерастворимые в водном растворе гидросульфита натрия. Ввиду этого их применяют для отделения карбонильных соединений от веществ, с которыми гидросульфит натрия не вступает в реакции. При нагревании с раствором соды или щелочей полученные аддукты разлагаются с образованием сульфита натрия и регенерацией карбонильного соединения.  Рисунок 1.13 – Реакция образования сульфита натрия и регенерации карбонильного соединения Необходимо также сказать о том, что в реакцию с гидросульфитом натрия вступают лишь альдегиды и метилкетоны. 1.3.4 Замещение кислорода карбонильной группы на галогены Галогенирующими агентами по отношению к альдегидам и кетонам выступают галогениды фосфора, серы и т.д. При взаимодействии с этими реагентами, которые являются сильными электрофилами, происходит активация карбонильного соединения, сопровождающаяся нуклеофильной атакой галогенид–аниона на карбонильный углерод.  Рисунок 1.14 – Реакция замещения кислорода карбонильной группы на галогены 1.3.5 Взаимодействие с реактивами Гриньяра В результате взаимодействия с углеродсодержащими нуклеофилами наращивается углеродный скелет карбонильного соединения, благодаря чему эти реакции имеют широкое применение в синтетической органической химии. Такими нуклеофилами служат: реактивы Гриньяра, циановодородная кислота, различные соединения с выраженными CH-кислотными свойствами.  Рисунок 1.15 – Реакции взаимодействия с реактивами Гриньяра Поскольку в молекуле реактива Гриньяра углеводородный радикал имеет карбанионный характер, то он выступает в роли нуклеофильного агента по отношению к карбонильному углероду субстрата.  Рисунок 1.16 – Образование углеводородного радикала 1.3.6 Образование циангидринов Реакция катализируется основаниями, потому что в слабой циановодородной кислоте концентрация активных нуклеофильных частиц — цианид-ионов — очень низка. Медленной стадией является присоединение цианид-иона.  Рисунок 1.17 – Реакции образования ацетонциангидрина и ацетальдегидциангидрина В этих реакциях значение основного катализа состоит в галогенировании эффективного нуклеофила.  Рисунок 1.18 – Реакции галогенирования эффективного нуклеофила Продукты реакции, циангидрины, имеют практическое значение, связанное с получением мономеров для производства синтетических волокон и пластмасс – метакрилонитрила, метакриламида, метилметакрилата, акрилонитрила, акриламида, метилакрилата  Рисунок 1.19 – Реакции образования циангидринов 1.3.7 Реакции нуклеофильного присоединения азотистых оснований К данным реакциям целесообразно отнести следующие: а) образование иминов (азометинов) – оснований Шиффа  Рисунок 1.20 – Образование иминов б) образование оксимов  Рисунок 1.21 – Образование оксимов в) образование гидразонов  Рисунок 1.22 – Образование гидразонов г) синтез семикарбазонов  Рисунок 1.23 – Синтез семикарбазонов Все эти реакции протекают по единому механизму, причем кислотный катализ не только ускоряет первичный акт нуклеофильного присоединения, но и способствует эффективному отщеплению воды на дальнейших этапах. Обозначив азотистое основание NH2X, можно представить общий механизм их взаимодействия с карбонильными соединениями при катализе кислотой HY.  Рисунок 1.24 – Взаимодействие нуклеофильных соединений с карбонильными Присоединение нуклеофила к карбонильному соединению протекает через биполярный ион и ведет к появлению неустойчивого гем-аминоспирта, подвергающемуся далее дегидратации в конечный продукт. Подобное протекание реакции альдегидов и кетонов с соединениями, включающими аминогруппу, аргументирует их общее название как реакций присоединения — отщепления. Скорость данных реакций присоединения-отщепления находится в зависимости от pH среды. При достаточно существенных показателях pH медленной (скорость-определяющей) стадией является отщепление воды от протонированной формы гем-аминоспирта. В процессе роста кислотности среды концентрация катиона увеличивается, и протекание реакции замедляется. При небольших показателях pH скорость-определяющей стадией является взаимодействие карбонильного соединения с нуклеофилом, что связано с тем, что в сильнокислой среде нуклеофил XHN2 существует в виде неактивного аммониевого иона XNH3+. Соответственно, оптимум процесса в такой ситуации приходится на pH приблизительно равное 4. 1.4 Опасное действие и влияние на организм Производство и промышленное использование определенных ароматических аминов способны оказывать крайне существенные и порой необратимые опасности. Но сейчас подобные опасности (риски) почти в полном объеме исследованы ввиду научно-технического прогресса, ввиду чего очевидно имеет место закономерность к замене определенных веществ и создания специальных мер защиты. Помимо всего прочего, актуальна дискуссия о вероятности воздействия ароматических аминов на здоровье человека, являясь элементами конечного продукта или выделениями в ходе химических реакций, идущих при применении их производных, или – специфичная ситуация - как итог метаболического разложения в организме сложных производных. Ключевой риск абсорбции заключается в соприкосновении с кожей: практически все ароматические амины растворимы в липидах. Данный факт крайн важен, поскольку в ходе производства на предприятии его зачастую не принимают во внимание. Помимо абсорбции через кожу есть риск проникновения подобных веществ в организм через дыхательные пути. Это способно иметь место при вдыхании паров - несмотря на то, что немало ароматических аминов обладает низкой летучестью при комнатной температуре. Крайне опасны в подобном плане соли аминов, например сульфаты и хлоргидрат, имеющие крайне невысокую летучесть и растворимость в липидах. С практической точки зрения при соприкосновении с ними риск профессиональных заболеваний ниже, но их общая токсичность такая же, как в соответствующих аминов, ввиду чего вдыхание пыли данных солей и соприкосновение с кожей обязаны считаться опасными. Потенциальную опасность таит попадание через пищеварительный тракт, при нереализации установленных санитарных норм, или несоблюдении персоналом правил личной гигиены (например, курение). Многие из ароматических аминов являются горючими, ввиду чего они представляют пожарную опасность. Продукты их горения способны обладать высокой степенью токсичности. 1.7 Применение ароматических аминов Ароматические амины являются обширным классом химических веществ, являющихся ценными как с технической, так и с промышленной точки зрения. В результате тетразотирования бензидина и соединения с нафтионовой кислотой образуется известнейший краситель - красный «Конго». Ароматические амины применяются, главным образом, как промежуточные звенья в производстве красителей и пигментов. Существенный класс красителей - это азокрасители, образующиеся как итог процесса диазотирования, когда первичный ароматический амин реагирует с HNO3 при избытке неорганической кислоты, по итогам чего появляется диазогруппа (-N=N-); она далее соединяется с фенолом или амином. Иной значимый класс красителей, трифенилметаны, также образуются из ароматических аминов. Данные вещества служат не только промежуточными звеньями при производстве красителей, но и применяются в фармакологии и в фотографии, в меховой и текстильной промышленности. О-аминофенол применяется для окраски меха и волос. Вместе с тем он используются в роли проявителя в фотографии и промежуточного звена при выпуске различных лекарств. р-Аминофенол применяется для окраски текстиля, волос, меха и перьев. Вместе с тем он включен в состав фотографических проявителей, фармацевтических препаратов, антиоксидантов и присадок к маслам. 2,4-диаминоанизол формирует базу для окисления при окраске меха. О-толуидин, П-фенилендиамин, дифениламин и т.д. вместе с тем применяются как антиоксиданты при выпуске резины. Дифениламин вместе с тем применяется в фармакологии, при создании взрывчатки и как пестицид. Н-пентил-2-нафтиламин увеличивает скорость процесса вулканизации, а также является стабилизатором для силиконовых эмалей и смазочным веществом. Он включен в состав ракетного топлива, растворов для гальванического лужения и красителей. 2,4-диаминотолуол и 4,4'-диаминодифенилметан представляют собой ключевые промежуточные звенья в процессе выпуска эфиров изоциановой кислоты, базового сырья для получения полиуретанов. Ключевое использование бензидина состоит в производстве красителей. Данное, включающее 2 диазогруппы, соединение наряду с прочими промежуточными звеньями принимает участие в возникновении различного рода цветов. В резиновой промышленности в настоящее время его не используют. Аурамин включен в состав типографских красок, а также выступает в роли антисептика. О-фенилендиамин включен в состав фотографических проявителей и красок для волос; н-фенилендиамин применяется как фотографический химикат и краситель для меха и волос. П-фенилендиамин вместе с тем повышает скорость процесса вулканизации и включен в состав антиоксидантов бензина. М-фенилендиамин интенсивно используется в процессе выпуска красителей, каучука, тканей и пр. Вместе с тем он применяется в процессе выпуска резины, принимает участие в реакциях ионного обмена, включен в состав обесцвечивающих средств, уретанов, текстильных волокон и пр. Помимо всего прочего, он применяется как активатор для фиксирования металлического корда и резины в процессе выпуска шин. Ксилидин используется как добавка к бензину, выступая вместе с тем в роли сырья в процессе производства красителей и лекарств. Меламин применяется для производства форм для литья, для выпуска устойчивых к смолам ткани и бумаги, и в клеях для склеивания древесины, фанеры и в покрытиях для пола. Помимо всего прочего, они интенсивно используются в ходе органического синтеза и дубления кож. О-толидин является качественным реактивом для идентификации золота. Анилины применяется главным образом как промежуточные звенья в процессе выпуска красителей и пигментов. Определенные соединения являются при этом промежуточными звеньями в ходе выпуска фармацевтических препаратов, гербицидов и пр. Анилин интенсивно используется в процессе выпуска синтетических красителей. Он вместе с тем включен в состав типографских красок и красителей для тканей, применяется при выпуске смол, лаков, фотографических химикалий, взрывчатки, гербицидов. Анилин интенсивно используется в роли вулканизатора каучука, антиоксиданта и антиозонового средства. |