Токсический эффект. Яд вещество, вызывающее отравление или смерть при попадании в организм. Интоксикация (отравление)
 Скачать 351.5 Kb.
|
|
ЛЕКЦИЯ №2 Классификация ядов. Общая характеристика токсического действия. Формирование токсического эффекта. Физико-химические характеристики токсических веществ. Применение при решении вопросов биохимической и аналитической токсикологии. Яд – вещество, вызывающее отравление или смерть при попадании в организм. Интоксикация (отравление) (intoxicatio; ин- + греч. toxikon яд) - патологическое состояние, вызванное общим действием на организм токсических веществ эндогенного или экзогенного происхождения. Абсолютных ядов в природе не существует, то есть нет таких химических веществ, которые способны приводить к отравлению при любых условиях. Токсическое действие химического вещества зависит от: его дозы (токсической); физических и химических свойств; условий применения (путь введения, наличие и качество пищи в желудке); состояние организма человека (пол, возраст, болезнь, вес, генетические факторы и др.) присутствия других веществ, вместе с которыми вводится яд в организм. При этом действие ядов может усилиться – проявляется синергизм (например, барбитураты или алкалоиды с алкоголем), или ослабляться. Отравление – это «химическая травма» Классификация веществ, вызывающих отравление. Химическая классификация: Органические Неорганические Элементорганические. 2. Практическая классификация: Промышленные яды: органические растворители (дихлорэтан, четыреххлористый углерод), топливо(пропан, бутан), красители (анилин, индофеноловые соединения), хладоагенты (фреоны), химические реагенты (метанол, уксусный ангидрид), пластификаторы (диметилфталат). Пестициды –инсектициды, зооциды, фунгициды, бактерициды и т.д. Лекарственные средства Бытовые токсиканты – пищевые добавки, средства санитарии, личной гигиены, средства ухода за одеждой, мебелью, автомобилями и др. Биологические растительные и животные яды Боевые отравляющие вещества (зарин, иприт, фосген и др.) 3. Гигиеническая классификация: Чрезвычайно токсичные (DL50 при введении в желудок < 15 мг/кг Высокотоксичные (DL50 15 -150 мг/кг) Умереннотоксичные (DL50 151 -5000 мг/кг) Малотоксичные (DL50 > 5000 мг/кг) 4. Токсикологическая классификация:
5. Классификация по «избирательной токсичности»:
6. Классификация веществ, вызывающих отравление при ХТА. I. Токсические вещества органической природы. 1. Группа токсикологически важных веществ, изолируемых дистилляцией («летучие яды»): синильная кислота, спирты, этиленгликоль, алкилгалогениды (хлороформ, хлоралгидрат, четыреххлористый углерод, дихлорэтан), формальдегид, ацетон, фенол, уксусная кислота. 2. Группа токсикологически важных веществ, изолируемых экстракцией и сорбцией: лекарственные средства (барбитураты, алкалоиды, синтетические лекарственные вещества – 1,4-бензодиазепины, производные фенотиазина, фенилалкиламины); наркотические вещества (каннабиноиды, эфедрон); пестициды (ФОС, хлорорганические – гептахлор, гексахлорциклогексан, производные карбаминовой кислоты – севин). Группа токсикологически важных веществ, изолируемых минерализацией: «металлические яды» - соединения Ва, Pb, Mn, As, Cu, Sb, Bi, Hg и др. Группа токсикологически важных веществ, изолируемых экстракцией водой: кислоты (серная, азотная, соляная), щелочи (гидроксиды натрия, калия, аммония), нитраты и нитриты. Группа токсикологически важных веществ, требующих особых методов изолирования: соединения фтора. Группа веществ, не требующих особых методов изолирования: вредные пары и газы, оксид углерода. II. Токсикологические вещества неорганической природы. Полный (общий, ненаправленный) судебно-химический анализ проводится обязательно на вещества 1,2 групп из веществ органической природы и 1 группу из веществ неорганической природы, т.е. на группы «летучих», «лекарственных» и «металлических» ядов и пестициды. Доза – количество вещества, введенное или попавшее в организм (отнесенное как правило, единице массы тела человека или животного) и дающее определенный токсический эффект. Доза токсическая - доза, вызывающая в организме патологические изменения, не приводящие к смертельному исходу. Токсические дозы занимают диапазон доз от минимальной токсической до минимальной смертельной. Доза токсическая минимальная (MTD) - это пороговая доза в отношении эффекта, выходящего за пределы нормальных физиологических реакций. Доза смертельная минимальная (MLD) - доза, вызывающая за фиксированный период времени гибель единичных, наиболее чувствительных подопытных животных; принимается за нижний предел дозы смертельной. Доза смертельная средняя (DL50) - доза, вызывающая за фиксированный период времени гибель 50% подопытных животных. Доза смертельная абсолютная (DL100) - доза, вызывающая за фиксированный период времени гибель не менее, чем 99% подопытных животных. размерность мг/кг, мкг/кг, моль/кг (СИ). Формирование токсического эффекта включает 4 стадии: доставка токсиканта к органу- мишени; взаимодействие с эндогенными молекулами –мишенями и другими рецепторами токсичности; инициирование нарушений в структуре и/или функционировании клеток; восстановительные процессы на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях. Биотрансформация ксенобиотика с образованием токсичных продуктов называется метаболической активностью или летальным синтезом. Биотрансформация, сопровождающаяся снижением содержания токсиканта в организме, называется детоксикацией. Мишени для токсикантов – практически все эндогенные соединения: 1. Макромолекулы, находящиеся либо на поверхности, либо внутри отдельных типов клеток (чаще всего это внутриклеточные ферменты). 2. Нуклеиновые кислоты (особенно ДНК) 3. Белки 4. Клеточные мембраны 5. Ферменты (мишень в основном для токсического метаболита), т.к. сам фермент ответственен за синтез этого метаболита. на молекулярном уровне токсичность – это химическое взаимодействие между токсикантом и молекулой-мишенью. Взаимодействие химических веществ с рецепторами токсичности. Механизм - лиганд-рецепторный Рецептор токсичности (Пауль Эрлих 1900 г) – это химически активная группировка, в норме участвующая в метаболизме клетки, к которой способна присоединится молекула ксенобиотика. «Оккупационная» теория Кинетическая теория Неспецифические взаимодействия максимальный токсический эффект наблюдается при полном заполнении рецепторов токсикантом «Оккупационная» теория Tox + R ↔ Tox –R К – константа равновесия; [Tox] – равновесная концентрация токсиканта (молекулы, иона, радикала); [R] – равновесная концентрация рецептора (молекулярного, клеточного); [Tox-R] – равновесная концентрация продукта взаимодействия. Кинетическая теория максимальный ответ на токсическое воздействие определяется скоростью и механизмом связывания токсиканта с рецептором. Классы токсикантов, взаимодействующих с рецепторами: антагонисты (ингибирует действие нативных субстратов (эндогенных соединений), блокируя их связывание с рецепторами ), агонисты, частичные агонисты (активируют рецепторы, взаимодействуя с ними, и дают токсический эффект, равный или превышающий эффект нативного субстрата). - «токсикомиметики» Внутренняя активность токсиканта (R/Nзан) - способность давать токсический эффект (ответ организма R) при минимальном заполнении рецепторов (Nзан). Математическая зависимость между ответом и дозой (концентрацией) R – ответ при дозе токсиканта D; Rmax- максимально возможный ответ на воздействие; D50- доза токсиканта, вызывающая ответ, равный половине максимального. ТОКСИЧНОСТЬ КСЕНОБИОТИКА Адсорбционные свойства Физико-химические свойства биологической среды Устойчивость вещества –энергия Гиббса Проницаемость клеточных мембран Кислотно-основные свойства Растворимость Липофильность Диффузионная способность Окислительно-восстановительный потенциал Поверхностная активность Физико-химические свойства ксенобиотика Способность к электрической диссоциации (ионизации) Способность к комплексообразованию Физико-химические характеристики токсиканта и биологической среды, влияющие на механизмы токсичности. 1. Влияние растворимости ксенобиотика в биологических средах на его токсичность. а) Межфазные переходы тв↔ж, диаграммы рН-растворимость. б) Межфазные равновесия ж1↔ж2, коэффициент распределения. в) Влияние кислотно-основной природы ксенобиотиков и рН биосред на межфазные равновесия ж1↔ж2. г) Влияние окислительно-восстановительного потенциала Е0 и рН среды на токсичность ксенобиотика. Диаграммы рН-потенциал для биосред и токсикантов. 2. Корреляция структуры ксенобиотика и его токсичности. Топологические индексы. а) Межфазные переходы тв↔ж, диаграммы рН-растворимость в) Влияние кислотно-основной природы ксенобиотиков и рН биосред на межфазные равновесия ж1↔ж2 рКа =14 - рKb для кислот: для оснований: НА ↔ Н+ + А-. при рН= рКа [A-] = [HA]. ВН+↔ В + Н+ рН= рКа [ВН+] = [В]. моча ( рН 4,8-7,4), плазма крови (рН 7,35-7,45) желудочный сок (рН 1,5-1,8). г) Влияние окислительно-восстановительного потенциала Е0 и рН среды на токсичность ксенобиотика. Диаграммы рН-потенциал для биосред и токсикантов. |