Задержка_полового_развития_у_детей. Задержка полового развития
 Скачать 85.6 Kb.
|
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ Задержка полового развития — это отсутствие вторичных поло-вых признаков у детей, достигших верхнего возрастного предела нор-мального пубертата. Главный признак задержки полового развития у девочек — от-сутствие телархе к 13 годам и/или менархе к 15 годам. Если половое раз-витие начинается своевременно, но в течение 5 лет не наступают менстру-ации, говорят об изолированной задержке менархе. Главный признак задержки полового развития у мальчиков — отсутствие увеличения объема яичек > 4 мл (или длины яичек > 2,4 см) к 14 годам. Появление вторичного оволосения (лобкового и аксиллярного) не является достоверным критерием полового созревания. Оволосение в этих областях может быть результатом андрогенной активности надпочечников и наблюдается у пациентов даже с выраженными формами гипогонадизма. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЗПР отмечается у 0,6–2,0 % детей в европейской популяции. Большинство пациентов имеют функциональные нарушения, связанные с конституциональным (семейным) поздним началом пубертата. У 0,1 % подростков в основе задержки полового созревания лежит патология ги-поталамо-гипофизарной системы (гипогонадотропный гипогонадизм) или половых желез (гипергонадотропный гипогонадизм). КЛАССИФИКАЦИЯ Различают следующие типы ЗПР: Функциональная ЗПР: – конституциональная; – при хронических системных заболеваниях; – при недостаточном питании и неадекватных энергозатратах. Гипогонадотропный (вторичный) гипогонадизм: врожденные формы: – изолированный дефицит гонадотропных гормонов; – множественный дефицит гормонов гипофиза; – гипоплазия надпочечников и гипогонадотропный гипого-надизм у мальчиков (мутация гена DAX1); – дефект рецептора рилизинг-фактора ЛГ; – множественные сочетанные дефекты развития (синдром Пра-дера–Вилли, синдром Лоренса–Муна–Барде–Бидля); приобретенные формы: – опухоли гипоталамо-гипофизарной области (краниофарин-гиомы , аденомы гипофиза, супраселлярные глиомы); – инфекционные поражения ЦНС (менингит, энцефалит); – облучение ЦНС. Гипергонадотропный (первичный) гипогонадизм: врожденные формы: – хромосомные аномалии (синдром Шерешевского–Тернера, синдром Клайнфелтера); – анорхизм; – дефект рецептора ЛГ и ХГЧ (вызывает синдром резистентных яичников у девочек и гермафродитизм или гипогонадизм у мальчиков); – нарушения стероидогенеза в гонадах (дефект ферментов Р450с17, StaR-протеина, клиническая картина гипогонадизма у девочек, гермафроди-тизма у мальчиков); приобретенные формы: – инфекции (эпидемический паротит, краснуха); – травма, перекрут яичка или яичника; – облучение, противоопухолевая терапия; – аутоиммунный процесс. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ЗАДЕРЖКА ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ В основе конституциональной ЗПР лежат функциональные наруше-ния центральных механизмов, активирующих основное звено начала пу-бертата у детей — циркадный ритм секреции гонадолиберина. Она составляет от 60 до 80 % всех форм задержки полового созрева-ния. Этот вариант ЗПР преобладает у мальчиков, соотношение мальчиков девочек составляет 9 : 1. Этиология. Конституциональная ЗРП чаще всего носит семейный характер. В 70 % случаев у родителей пациентов отмечается задержка по-лового созревания (в 37 % — у обоих родителей, в 30 % — у матери, 33 % — у отца). Отягощающими фоновыми факторами функциональной ЗПР явля-ются патология беременности и родов, низкие антропометрические пока-затели ребенка при рождении, неблагоприятная социальная и семейная обстановка, алкоголизм и наркомания у родителей. Задержкой роста и полового созревания могут сопровождаться хро-нические системные заболевания. К ним относятся болезни органов пище-варительной системы с синдромом мальабсорбции (целиакия, хрониче-ский панкреатит, гепатит), хроническая болезнь почек, пороки сердца, хронические бронхолегочные заболевания, эндокринопатии (гипотиреоз, сахарный диабет, гиперкортицизм, включая ятрогенный, и др.). ЗПР отмечается при дефиците массы тела в результате несбаланси-рованного питания, недостаточной энергетической ценности потребляемой пищи (нервная анорексия, диеты, голодание), при алиментарном ожи-рении. Нефизиологическое превышение энергозатрат (гимнастика, балет и др.) может сопровождаться задержкой полового созревания. Патогенез. Многочисленные этиологические факторы влияют на основное звено начала процесса полового созревания, нарушая импульс-ную секрецию гипоталамического гонадолиберина. Рассматривают не-сколько механизмов формирования ЗПР. Одним из потенциальных факторов ЗПР у детей с нарушением пита-ния (при дефиците массы тела, ожирении) является нейрогормональный медиатор — лептин. Его основная функция заключается в контроле аппе-тита и потребления пищи. В определенных концентрациях, достигаемых при достаточном развитии жировой ткани, лептин оказывает стимулиру-ющее воздействие на секрецию ГнРГ. Дефицит массы тела, ее несоответ-ствие необходимой критической, обеспечивающей высокую концентра-цию лептина, приводит к задержке полового созревания. Так, у детей с нервной анорексией уровень лептина резко снижен, что обусловливает уменьшение концентраций ЛГ и ФСГ. У большинства пациентов с ожире-нием, несмотря на высокие показатели лептина, наблюдается феномен лептинорезистентности, что может проявляться снижением секреции го-надотропных гормонов. большинстве случаев ЗПР у детей сочетается с задержкой роста. Это позволяет предположить, что в основе конституциональной задержки полового созревания лежат первичные нарушения в системе «гормон ро-ста – ИФР-1». Недостаточная секреция СТГ и ростовых факторов приво-дит к поздней активации импульсного выброса ГнРГ. Низкая тканевая продукция ИФР-1 может нарушать процессы стероидогенеза в яичниках и семенниках. Еще одним возможным фактором ЗПР является полиморфизм форм ЛГ, обладающих измененной биологической активностью и высоким сродством к клеточным рецепторам. У детей с выявленным полиморфиз-мом ЛГ пубертат начинается в нормальные сроки для данной популяции, но развитие вторичных половых признаков происходит более медленно. Дети с мутантными формами ЛГ имеют более низкую скорость роста, уменьшенные концентрации ИФР-1 и его связывающего белка. Клиника. Основным симптомом задержки полового созревания у мальчиков является допубертатный объем яичек (до 4 мл), у девочек — отсутствие развития молочных желез. К дополнительным признакам ЗПР относятся отсутствие: у дево-чек — распределения жира по женскому типу, менструальной функции; у мальчиков — мутации голоса, развития оволосения на лице, формирова-ния мужской архитектоники тела, а также недостаточная активность пото-вых и сальных желез. Лобковое и аксиллярное оволосение слабо выраже-но вследствие поздней активации синтеза андрогенов надпочечниками. 8 Page 8 of 26 Важным признаком функциональной ЗПР является отставание в ро-сте (на момент обращения коэффициент стандартного отклонения роста может быть меньше на 2–2,5, чем показатели генетического роста). Отме-чается умеренная задержка роста с первых лет жизни. В период, предше-ствующий пубертатному (в 9–10 лет), темпы роста начинают прогрессив-но снижаться до 3–4 см в год. Характерно отставание костного возраста от паспортного на 2–3 го-да. Показатели костного и ростового возраста (при котором имеющийся рост соответствует 50 перцентилям) ребенка соответствуют друг другу. Пропорции тела у детей с конституциональной ЗРП не нарушены. В неко-торых случаях при длительной задержке полового созревания могут фор-мироваться евнухоидные пропорции тела. ГИПОГОНАДОТРОПНЫЙ (ВТОРИЧНЫЙ) ГИПОГОНАДИЗМ Отсутствие или снижение способности секретировать гонадолибе-рины гипоталамусом или ЛГ и ФСГ гипофизом приводят к развитию ги-погонадотропного гипогонадизма. В его основе лежат врожденные или приобретенные аномалии ЦНС и гипоталамо-гипофизарных структур, приводящие к изолированному повреждению гонадотропной секреции, множественному выпадению тропных функций гипофиза, дефектам раз-вития многих органов и систем, сочетающимся с гормональными наруше-ниями. ВРОЖДЕННЫЕ ФОРМЫ Изолированный гипогонадотропный гипогонадизм. Под этим названием объединяют группу заболеваний, которые характеризуются по-ниженными сывороточными уровнями ЛГ и ФСГ, нормальными концен-трациями других гормонов аденогипофиза и проявляются гипогонадиз-мом. Причиной развития данной патологии является преимущественное поражение гипоталамуса, реже аденогипофиза. При семейных формах (аутосомно-рецессивный тип наследования) в 20 % случаев причиной считаются инактивирующие мутации генов рецеп-тора ГнРГ и гена GPR54, кодирующего рецептор, расположенный на по-верхности ГнРГ-нейронов гипоталамуса. Изолированная недостаточность одного из гонадотропных гормонов встречается редко, вызвана она мутациями в генах , кодирующих β-субъ-единицы ЛГ или ФСГ. Отмечен половой диморфизм заболевания. Мутации, приводящие к дефициту ФСГ, у женщин проявляются гипогонадизмом, у мужчин — только азооспермией и бесплодием. Мутации, приводящие к дефициту ЛГ, у мужчин сопровождаются выраженным гипогонадизмом 9 Page 9 of 26 (синдром Паскуалини, синдром фертильного евнуха), у женщин — бес-плодием. Синдром Кальмана. Данный синдром — самый распространенный вариант изолированного гипогонадотропного гипогонадизма с аносмией. Он чаще встречается у мальчиков (1 случай на 5–10 тыс. мужчин в попу-ляции). Заболевание имеет три варианта наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный.  Синдром Кальмана обусловлен пороками развития переднего мозга, частности нарушением миграции нейронов, секретирующих ГнРГ, и ольфакторных нейронов. Контакт ольфакторных нейронов с передними отделами мозга необходим для нормального развития обонятельных луко-виц. ГнРГ-секретирующие нейроны мигрируют, достигая преоптических ядер гипоталамуса. При Х-сцепленном варианте причиной нарушения миграции счита-ется мутация или делеция гена KAL, который кодирует синтез гликопро-теина аносмина-1 — ключевого фактора миграции. При аутосомно-доминантной форме заболевания находят гетерози- готные инактивирующие мутации в гене рецептора ростового фактора фибробластов 1 (FGFR1), который участвует в процессах миграции, диф-ференцировке органов и тканей. Проявлением дефекта FGFR1 являются аномалии формирования лицевого скелета и мозга. Клинические проявления синдрома Кальмана разнообразны и вариа-бельны: от легкой аносмии, выявляемой с помощью специальных тестов, и нормального полового развития до выраженной аносмии и тяжелого гипо-гонадизма. При синдроме Кальмана могут встречаться проявления дефектов формирования ЦНС (спастические параплегии, глухота, горизонтальный нистагм, нарушения цветоощущения, незаращение неба и верхней губы, задержка умственного развития) и пороки развития мочеполовой системы (агенезия почек, подковообразная почка, крипторхизм, микропенис). Дети с синдромом Кальмана не отстают в росте от сверстников до 13–14 лет. Несмотря на отсутствие пубертатного ростового скачка, окон- чательный рост пациентов совпадает с генетическим или превышает его из-за длительного открытия зон роста (до 20 лет). Дифференцировка кост-ного скелета до пубертатного возраста соответствует фактическому воз-расту ребенка. С 13–14 лет наблюдается отставание костного возраста. Формируются евнухоидные пропорции тела. Множественный дефицит тропных гормонов гипофиза. Врож- денный дефицит тропных гормонов обусловлен генетическими дефекта-ми, приводящими к нарушениям формирования аденогипофиза. Установ-лен ряд мутаций генов, связанных с дефицитом тропных гормонов адено-гипофиза: гена PROP1, связанного с дефицитом СТГ, ТТГ, пролактина, ЛГ и ФСГ; гена HESX1 — с дефицитом СТГ, ТТГ, ЛГ и ФСГ. Последний со- 10 Page 10 of 26 провождается септико-хиазмальной дисплазией (гипоплазией оптических нервов и потерей зрения). Гипоплазия надпочечников и гипогонадотропный гипогонадизм мальчиков (мутация гена DAX1). Описана изолированная форма гипо- гонадотропного гипогонадизма у мальчиков с врожденной гипоплазией надпочечников. Заболевание имеет Х-сцепленный тип наследования. В основе лежат мутации гена DAX1, кодирующего орфановый ядерный рецептор, представленный в надпочечниках, гипоталамусе и гипофизе. Основные клинические симптомы связаны с выраженными проявле-ниями глюкортикоидной и минералокортикоидной недостаточности в пост-натальном периоде. В пубертатном возрасте отмечаются клинические и лабораторные признаки гипогонадотропного гипогонадизма. Провести дифференциальный диагноз с врожденной дисфункцией коры надпочеч-ников помогает семейный анамнез (наличие аналогичных симптомов у братьев или дяди пациента, что характерно для Х-сцепленной наслед-ственной передачи), молекулярно-генетическое обследование с установ-лением мутации гена DAX1. Синдром Прадера–Вилли. К минимальным диагностическим при-знакам заболевания относятся: резко выраженное ожирение с первых ме-сяцев жизни, мышечная гипотония, вторичный гипогонадизм (может быть сочетание с первичным поражением гонад), умственная отсталость, дис-пропорционально маленькие кисти и стопы, низкорослость, нарушение углеводного обмена (сахарный диабет 2-го типа). Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования, в его основе лежит делеция участка проксимального отдела длинного плеча хромосомы 15 отцовского происхождения или удвоение хромосомы 15, возникающая вследствие дефекта расхождения материнской хромосомы. Нарушения полового развития у мальчиков с синдромом Прадера–Вилли выявляются в раннем возрасте в виде микропениса и крипторхизма. Кли- нические симптомы гипогонадизма у детей обоего пола манифестируют к пубертатному возрасту. Синдром Лоренса–Муна–Барде–Бидля. К минимальным диагно- стическим признакам заболевания относятся: выраженное ожирение с первого года жизни, вторичный гипогонадизм, умственная отсталость, пигментная дегенерация сетчатки, слепота, полидактилия. ПРИОБРЕТЕННЫЕ ФОРМЫ Основной причиной приобретенного гипогонадотропного гипого-надизма считаются опухоли гипоталамо-гипофизарной системы (кранио-фарингиома, супраселлярная астроцитома, глиома зрительного нерва, дис-герминома, тератома, гистиоцитоз и другие гранулематозы). 11 Page 11 of 26 Наиболее часто встречается краниофарингиома, имеющая врожден-ный характер и развивающаяся из эпителия кармана Ратке. Обычно она ло-кализуется в области турецкого седла, распространяется супраселлярно, вызывая компрессию оптической хиазмы , заднего гипоталамуса и третьего желудочка. Помимо снижения секреции ЛГ и ФСГ, опухоль приводит к выпадению других тропных функций гипофиза: снижению секреции АКТГ, ТТГ, а также СТГ с резким замедлением скорости роста. Поражение опухо-лью задних отделов гипофиза проявляется несахарным диабетом. Лучевая терапия краниальной области, тотальная лучевая терапия при злокачественных новообразованиях мозга, лейкемии, пересадках костного мозга может привести к пангипопитуитаризму, включая гипого-надотропный гипогонадизм. ГИПЕРГОНАДОТРОПНЫЙ (ПЕРВИЧНЫЙ) ГИПОГОНАДИЗМ Первичная недостаточность половых желез сопровождается по принципу обратной связи повышением уровня гонадотропных гормонов. Большинство врожденных форм гипергонадотропного гипогонадизма свя-зано с хромосомными и генетическими аномалиями. ВРОЖДЕННЫЕ ФОРМЫ Синдром Клайнфелтера. Популяционная частота заболевания (ХХУ-синдром) составляет 1 : 500–1000 мальчиков. При классическом синдроме Клайнфелтера наиболее часто встречается кариотип 47ХХУ. Возможны варианты: 46ХУ/ХХУ (мозаицизм ), 48ХХУУ, 48ХХХУ, 49ХХХУУ, 49ХХХХУ. Клинические проявления патологии наблюдаются фенотипических мальчиков с кариотипом 46ХХ в результате транслока-ции У (SRY) на Х-хро-мосому. Большинство описанных случаев носит спорадический характер. К минимальным диагностическим признакам от-носятся: гипогенитализм, первичный гипогонадизм, аномалия кариотипа. Пациенты с синдромом Клайнфелтера имеют высокий рост, евнухо-идные пропорции тела. Отличительным признаком является гипоплазия яичек и полового члена. Часто наблюдаются гинекомастия, ожирение, оволосение на лобке по женскому типу. При гистологическом исследова-нии яичек отмечается гиалиноз и фиброз семенных канальцев, уменьше-ние количества Лейдига. Характерны снижение полового влечения, импо-тенция, бесплодие. Показатели индекса IQ составляют 85–90, выраженная умственная отсталость наблюдается редко (в основном у пациентов, имеющих в кари-отипе три и более Х-хромосомы). Могут отмечаться трудности в обуче-нии, задержка речевого развития. 12 Page 12 of 26 Синдром Шерешевского–Тернера. Данный синдром — самая частая причина первичного гипогонадизма у девочек. В основе заболева-ния лежит полное или частичное отсутствие одной из двух половых Х-хро-мосом. Цитогенетические нарушения в 60 % случаев связаны с моно-сомией 45XО, отмечаются мозаичные варианты хромосомных аномалий (45XО/46XX, 45XО/46XY и др.), изменения структуры половых хромосом. Распространенность заболевания составляет 1 : 1500–2500 фенотипиче-ских новорожденных девочек. Типичными признаками синдрома являются умеренная внутри-утробная задержка роста и массы тела (средние показатели при рождении: масса 2800 г и рост 48,3 см), нормальная скорость роста до 3 лет, прогрес-сирующее замедление скорости роста с 3 до 14 лет, приводящее к посте-пенному отклонению от нормальной ростовой перцентили. Отмечается пролонгированная пубертатная фаза роста, характеризующаяся частичной компенсацией ростовых значений. Рост взрослых пациентов с синдромом Шерешевского–Тернера, не леченных СТГ, составляет 142,0–146,8 см. Причина низкорослости при данной патологии окончательно не уточнена, ее связывают с мутацией недавно открытого гена SHOX на Х-хромосоме, имеющего большое влияние на морфогенез костной ткани. Фенотипические проявления синдрома Шерешевского–Тернера у детей вариабельны. Основными диагностическими критериями заболева-ния являются: низкорослость, дисгенезия гонад и наличие стигм дисмор-фогенеза. Синдром Шерешевского–Тернера нужно отличать от смешанной дис-генезии гонад, чистой дисгенезии гонад 46ХХ и 46ХУ и синдрома Нунан: – при смешанной дисгенезии гонад с одной стороны выявляется яичко, с другой — тяжевидная гонада; – при чистой дисгенезии гонад с двух сторон выявляются тяжевид-ные гонады, но (!) кариотип нормальный: 46ХХ и 46ХУ; – синдром Нунан имеет фенотип синдрома Шерешевского–Терне-ра. Нет нарушения структуры и числа половых хромосом (нормальный ка-риотип). Более 80 % изменений составляют пороки правых отделов серд-ца. Характерными признаками у мальчиков являются крипторхизм и мик-ропенис, у девочек — позднее менархе; функция яичников, как правило, у них не нарушена. 25–50 % пациентов имеют задержку умственного разви-тия. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Синдром тестикулярной феминизации (резистентности к андро- генам). Данный синдром относится к группе ложного мужского герма-фродитизма. Распространенность синдрома составляет от 1 : 20 000 до 1 : 64 000 новорожденных мальчиков. минимальным диагностическим признакам заболевания относятся: аменорея, бесплодие, кариотип 46ХУ, недоразвитость вторичных половых признаков. Выделяют два основных варианта синдрома: полную форму, 13 Page 13 of 26 при которой наружные половые органы имеют нормальное строение по женскому типу, и частичную, при которой строение наружных гениталий отражает различную степень маскулинизации. основе андрогеновой нечувствительности лежит отсутствие акти-вации гена рецептора андрогена и нарушение связывания с ним тестосте-рона и его активного метаболита — дегидротестостерона, что проявляется формированием наружных гениталий по женскому типу. Нормальная про-дукция антимюллерового фактора яичками приводит к регрессии произ-водных мюллеровых протоков (матки, фаллопиевых труб, верхней части влагалища). Нижняя часть влагалища укорочена и слепо заканчивается, большие половые губы недоразвиты. Производные вольфовых протоков (семявыносящий проток, семенные пузырьки и придаток семенника) в различной степени гипоплазированы, они могут находиться в брюшной полости или паховых каналах, реже в больших половых губах. Яички нормально развиваются в препубертатном возрасте, однако гистологически отмечается гиперплазия клеток Лейдига. В пубертате наблюдается диффузное или узловое перерождение гиперплазированных клеток Сертоли с развитием тубулярных аденом. Процесс сперматогенеза за-канчивается на ранней стадии, до созревания сперматозоидов. При полной нечувствительности к андрогенам пациенты с рождения воспитываются в женском паспортном поле. В пубертатном возрасте фор-мируется нормальный женский фенотип: хорошо развиты молочные желе-зы с дифференцированной железистой тканью, слабо выражено или отсут-ствует половое оволосение. Отмечается высокорослость, что, вероятно, обусловлено влиянием генов, экспрессирующихся на У-хромосоме. При лабораторном обследовании пациентов с полной формой забо-левания уровни ЛГ повышенные, ФСГ нормальные. Высокие значения те- стостерона являются результатом повышенной по механизму обратной связи секреции ЛГ. Конверсия тестостерона в дегидротестостерон сниже-на. Концентрации эстрадиола выше уровней, характерных для нормаль-ных мужчин, но ниже нормативов для женщин в фолликулиновую фазу цикла. Высокие показатели эстрогенов являются следствием перифериче-ской ароматизации большого количества тестостерона, их достаточно для реализации феминизации пациентов. В периоде пубертата больные обра-щаются к врачу по поводу отсутствия менструаций. ПРИОБРЕТЕННЫЕ ФОРМЫ Приобретенные формы гонадной недостаточности могут быть след-ствием хирургического или инфекционного воздействия и манифестируют только клиническими симптомами гипогонадизма. Аутоиммунный харак-тер повреждения функции гонад может сочетаться с другими аутоиммун-ными нарушениями эндокринного и неэндокринного характера. 14 Page 14 of 26 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ Цели диагностического поиска, проводимого у пациентов с отсут-ствием признаков полового созревания к 13–14 годам, следующие: – выявление характера ЗПР: транзиторная (конституциональная ЗРП) или органическая (гипогонадизм) формы; – определение уровня поражения (гипо- или гипергонадотропный гипогонадизм); – установление причины имеющихся нарушений гонадной или ги-поталамо-гипофизарной функции для определения лечебной тактики. Выделяют следующие категории пациентов, нуждающихся в диа-гностическом обследовании для исключения ЗПР: – девочки, у которых отсутствует телархе к 13 годам и/или менархе 15 годам; мальчики, у которых отсутствует увеличение объема яичек > 4 мл (или длины яичек > 2,4 см) к 14 годам; – дети не младше 13 лет (у них диагностическое обследование яв-ляется наиболее результативным); – пациенты в возрасте допубертата при наличии у них стигм дисэмбриогенеза и/или при клинической симптоматике врожденных син-дромов (синдром Шерешевского–Тернера, синдром Прадера–Вилли и др.); – дети с непрогрессирующим половым развитием при своевремен-ном появлении у них вторичных половых признаков и отсутствии дости-жения в течение 3,5–4,5 лет 4–5-й стадии по Таннеру. ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ Анамнез включает следующие сведения: Рост родителей с расчетом генетического роста и ростового ко-ридора ребенка. Рост сибсов, бабушек, дедушек. Срок гестации. Течение беременности и родов. Рост и масса ребенка при рождении. Скорость роста ребенка. Сроки начала пубертата, ростовой скачок у родителей. Заболевания пациента в течение жизни. Клиническое обследование включает: Измерение роста и массы пациента. Измерение отношения длин верхней и нижней частей тела. Измерение отношения размаха рук к длине тела. Оценка стигм дисморфогенеза. Оценка полового развития (по Таннеру) (прил. 1). Оценка интеллекта. Выявление наличия аносмии. 15 Page 15 of 26 Осмотр окулиста (глазное дно, поля зрения). Неврологическое обследование. Лабораторно-инструментальное обследование: Общий анализ крови, общий анализ мочи. Биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, калий, натрий , кальций, фосфор, щелочная фосфатаза, глюкоза, печеночные фер-менты, общий белок). Рентгенография левой кисти и запястья с оценкой костного возрас-та, расчетом прогнозируемого роста с использованием индексных таблиц. Гормональное обследование. Определение базального уровня го-надотропных (ЛГ, ФСГ) и половых гормонов (тестостерон, эстрадиол) имеет диагностическую ценность для выделения заболеваний, сопровож-дающихся гипогонадизмом (рис. 1) (прил. 2). Ультразвуковое исследование органов малого таза или брюшной полости . Ультразвуковое исследование яичек. КТ головного мозга и области гипофиза с обязательным контра-стированием или МРТ с (без) контрастированием (оптимальный метод ви-зуализации аденомы гипофиза). Цитогенетический анализ. Молекулярная диагностика. При необходимости лапароскопия с гистологическим исследова-нием гонад. Базальный уровень ФСГ и ЛГ
Пробное лечение При первичной тестикулярной и овариальной недостаточности уро-вень ЛГ и ФСГ начинает увеличиваться с 11–12 лет и к моменту исследо-вания достоверно превышает норму диагностического набора . У мальчи-ков с синдромом Клайнфелтера в пубертатном возрасте может наблюдать-ся только повышение уровня ФСГ, т. к. первоначально страдает только функция сперматогенных клеток и клеток Сертоли, секретирующих инги-бин. Нарушение функциональной активности клеток Лейдига и выработка тестостерона, регулирующего секрецию ЛГ, у пациентов с синдромом Клайнфелтера отмечается позднее . В постпубертатном возрасте секреция тестостерона снижается, а уровень ЛГ возрастает. Снижение концентрации ЛГ, ФСГ и половых стероидов характерно для функциональной ЗПР и гипогонадотропного гипогонадизма. Для дифференциальной диагностики этих двух состояний определение базального уровня гонадотропинов и половых гормонов неинформативно. Диагности- ческая информативность любых гормональных тестов достоверна только тогда, когда гипоталамо-гипофизарная система у подростков с функцио-нальной ЗПР начинает активироваться (не ранее 13–14 лет). Все диагно-стические тесты направлены на то, чтобы уловить первые гормональные сигналы этого «пробуждения». Обычно это происходит за 1–2 года до первых видимых признаков полового созревания. Стандартная проба с аналогом ГнРГ с 24-часовым периодом дей-ствия (бусерелин, нафарелин, трипторелин (декапептил)) применяется для дифференциальной диагностики функциональной ЗПР и вторичного гипо-гонадизма. После однократного введения аналога определение уровня ЛГ и ФСГ проводится через 1 и 4 ч. У 95 % подростков с функциональной ЗПР уровень ответа ЛГ достигает пубертатных значений (> 10 Ед/л). подростков с гипогонадотропным гипогонадизмом ответ на стимуляцию отсутствует. При гипоталамических формах гипогонадизма (синдром Кальмана) может наблюдаться подъем ЛГ, однако его уровень не превы-шает пубертатных значений. Проба информативна у подростков, достиг-ших пубертатного костного возраста (11 лет у девочек и 12 лет у мальчи-ков). При меньшем костном возрасте у детей с функциональной ЗПР ответ ЛГ на стимуляцию может отсутствовать. При подозрении на множественную гипофизарную недостаточность необходимо определение уровней тиреоидных гормонов, кортизола, про-лактина, АКТГ, ИФР-1, ИФРСБ-3. Обязательно проведение стимуляцион-ных проб для оценки секреции СТГ. ЛЕЧЕНИЕ ЗАДЕРЖКИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ И ГИПОГОНАДИЗМА ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ КОНСТИТУЦИОНАЛЬНОЙ ЗАДЕРЖКИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ Цели гормональной терапии конституциональной ЗРП следу-ющие: – стимуляция развития вторичных половых признаков; – стимуляция скорости роста; – активация созревания гипоталамо-гипофизарной системы; – активация процессов минерализации костной ткани. Основное требование, предъявляемое к медикаментозной гормо-нальной терапии, — отсутствие ее выраженного влияния на ускорение костного созревания, что может остановить рост ребенка. настоящее время методом выбора гормональной терапии при конституциональной ЗПР является применение коротких курсов препаратов тестостерона пролонгированного действия: смеси эфиров тестостерона капроната, изокапроната, пропионата и фенилпропионата внутримышечно по 0,5 мл 1 раз в 4 недели в течение 3–6 месяцев. Такое лечение можно назначать подростку, у которого костный возраст достиг 12 лет. Применение препаратов ХГЧ менее предпочтительно для коррекции функциональной ЗРП, т. к. они могут привести к быстрой и массивной ан-дрогенизации, способствующей интенсивному ускорению костного воз-раста и ухудшению роста. Особенно опасно назначать стимулирующие курсы ХГЧ подросткам при их костном возрасте менее 12 лет. У подростков с костным возрастом менее 12 лет для стимуляции роста можно использовать неароматизирующиеся анаболические стероиды, кото-рые обладают минимальной андрогеновой активностью (оксандролон внутрь 0,1 мг/кг массы тела, но не более 2,5 мг в сутки, 1 раз в сутки в течение 3–6 месяцев с контролем костного возраста через 3 месяца). Эта группа препара-тов не оказывает влияния на гонадотропную продукцию, не вызывает разви-тие вторичных половых признаков и ускорение костного созревания. ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ГИПОГОНАДИЗМЕ У МАЛЬЧИКОВ Для стимуляции развития вторичных половых признаков у подрост-ков с гипергонадотропным и гипогонадотропным гонадизмом используют пролонгированные препараты сложных эфиров тестостерона. Препараты вводят внутримышечно с интервалом 3–4 недели. Доза на 1 введение со-ставляет 25–50 мг на 1-м году лечения, 100 мг на 2-м, 200–250 мг на 3-м и далее (постоянная заместительная гормональная терапия) (табл.). Медикаментозная индукция полового созревания(по Ч. Г. Д. Бруку, Р. С. Браун, 2009)
Лечение следует начинать при достижении костного возраста 13–13,5 лет. При формировании евнухоидных пропорций тела и высоко-рослости лечение можно начинать раньше, при костном возрасте 12 лет. Препараты ХГЧ можно использовать в монотерапии для стимуляции полового созревания только у мальчиков с частичным гипогонадотропным гипогонадизмом. Данные препараты вводят внутримышечно 2 раза в не-делю. Первоначальная доза составляет 1000–1500 ME на инъекцию. При недостаточном эффекте через 6 месяцев терапии доза может быть увели-чена до 2000–3000 ME. При тяжелых формах, сопровождающихся практи-чески тотальным отсутствием гонадотропинов, терапия препаратами ХГЧ может оказаться неэффективной или для достижения эффекта могут по-требоваться высокие (до 6000 МЕ на инъекцию) дозы ХГЧ, что вызовет образование антител к ХГЧ и развитие резистентности. При множественной гипофизарной недостаточности индукцию по-лового созревания начинают позже. Первоначально проводят лечение препаратами гормона роста для максимальной реализации ростовых воз-можностей. Мальчикам с синдромом Клайнфелтера терапию препаратами слож-ных эфиров тестостерона по стандартной схеме рекомендуется начинать с 13–14 лет. Препараты андрогенов значительно улучшают адаптацию и ин-теллект подростка, предотвращают развитие евнухоидизма. ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ У ДЕВОЧЕК Индукцию полового созревания у девочек с гипогонадизмом прово-дят препаратами эстрогенов. Начинать лечение у девочек, не имеющих сопутствующего дефицита роста, следует в 13–14 лет при достижении пу-бертатного костного возраста (11–11,5 лет). Для инициации полового созревания у девочек с гипогонадизмом необходимо применение препаратов природных эстрогенов: 17 β-эстра-диола или его эфиров (например, эстрадиола валерата) в дозе 1 мг в сутки внутрь. Возможно также использование трансдермальных эстрогеновых препаратов в виде гелей: 0,5–0,75–1 мг 1 раз в сутки наносят на кожу ниж-ней части передней стенки живота. Длительность монотерапии эстрогена-ми составляет обычно около 12 месяцев. Затем переходят к циклической заместительной гормональной терапии эстрогенами и гестагенами. С этой целью можно применять пероральные комбинированные эстроген-гестагеновые препараты, содержащие 17β-эстрадиол или эстрадиол вале-риат. Предпочтение следует отдавать прогестагенам, максимально приближенным к натуральному прогестерону (микронизированный прогесте-рон, дидрогестерон). У девочек с множественным дефицитом тропных гормонов гипофиза эстрогенотерапию следует начинать позже, не ранее 14–15 лет, при достижении пубертатного костного возраста после начала терапии препаратами генно-инженерного гормона роста. ПРОГНОЗ Прогноз для подростков с конституциональной ЗРП благоприятный, в условиях адекватного лечения восстанавливается полноценная гормо-нальная и репродуктивная функция. Прогноз для пациентов с гипогонадизмом зависит от формы заболевания и сочетаемых гормональных и соматических нарушений. Заместительная терапия половыми гормонами проводится пожизненно. У пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом (синдром Кальмана) терапия препаратами гонадотропинов может обеспечить восстановление полноценной репродуктивной функции. ОЦЕНКА ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ ДЕТЕЙ ПО ТАННЕРУ
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||