|
|
Хромосомные болезни. Закономерности клинических проявлений и наследования хромосомных болезней 5 Заключение 9 Список литературы 10
Оглавление
Оглавление 2
Введение 2
Патогенез хромосомных болезней 3
Закономерности клинических проявлений и наследования хромосомных болезней 5
Заключение 9
Список литературы 10
Введение
Хромосомные болезни – это большая группа врожденных наследственных болезней, вызываемых аномалиями в количестве или структуре хромосом, то есть мутациями. Заболевания, которые вызываются геномными и хромосомными мутациями, называются хромосомными болезнями.
В норме каждая клетка организма содержит одно и то же количество хромосом, объединенных в пары с одинаковыми генами. У человека полный набор состоит из 23 пар, и только в половых клетках вместо 46 хромосом находится половинное число. Это необходимо для того, чтобы в процессе оплодотворения при слиянии сперматозоида и яйцеклетки получилась полноценная комбинация со всеми необходимыми генами. Гены распределены по хромосомам не случайно, а в строго определенном порядке. При этом линейная последовательность сохраняется одинаковой для всех людей.
Однако в процессе образования половых клеток могут произойти различные «ошибки». В результате мутаций изменяется количество хромосом или их структура. По этой причине после оплодотворения в яйцеклетке может оказаться избыточное или, напротив, недостаточное количество хромосомного материала. Из-за дисбаланса процесс развития зародыша нарушается, что может привести к самопроизвольному прерыванию беременности, рождению мертвого ребенка либо развитию наследственного хромосомного заболевания.
Патогенез хромосомных болезней
Несмотря на большинство случаев нерасхождения хромосом у человека проявляется спорадически, можно предполагать, что оно в определённой степени генетически детерминировано. Об этом свидетельствуют следующие факты.
Потомство с трисомией появляется у одних и тех же женщин повторно с частотой не менее 1%.
Родственники пробанда с трисомией 21 или другими анеуплоидиями имеют несколько повышенный риск рождения ребёнка с анеуплоидией.
Кровное родство родителей может повышать риск трисомии у потомства.
Частота зачатий с двойной анеуплоидией может быть выше, чем предсказывается исходя из частоты отдельных анеуплоидий.
К биологическим факторам повышения риска нерасхождения хромосом относится возраст матери, хотя механизмы этого явления неясны. Риск рождения ребёнка с хромосомной болезнью, обусловленной анеуплоидией, с возрастом постепенно повышается, но особенно значительно после 35 лет. После 45 лет каждая 5-я беременность завершается рождением ребёнка с хромосомной болезнью. Наиболее чётко возрастная зависимость проявляется для трисомии 21 (болезнь Дауна). Для анеуплоидий по половым хромосомам роль возраста родителей либо совсем не имеет значения, либо очень незначительна.
Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений генома, возникающих при созревании гамет, в процессе оплодотворения или на ранних стадиях дробления зиготы. Все хромосомные болезни могут быть разделены на 3 большие группы:
связанные с нарушением плоидности;
обусловленные нарушением числа хромосом;
связанные с изменением структуры хромосом.
Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности, представлены триплоидией и тетраплоидией, которые встречаются преимущественно в материале спонтанных абортов. Отмечены лишь единичные случаи рождения детей-триплоидов с тяжелыми пороками развития, несовместимыми с нормальной жизнедеятельностью. Триплоидия может возникать как вследствие дигении (оплодотворение диплоидной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и вследствие диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гаплоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами).
Хромосомные болезни, связанные с нарушением числа отдельных хромосом в наборе, представлены либо целой моносомией (одной из двух гомологичных хромосом в норме)либо целой трисомией (тремя гомологами). Целая моносомия у живорожденных встречается только по хромосоме X (синдром Шерешевского-Тернера), поскольку большинство моносомий по остальным хромосомам набора (Y хромосоме и аутосомам) погибают на очень ранних этапах внутриутробного развития и достаточно редко встречаются даже в материале спонтанно абортированных эмбрионов и плодов. Следует, однако, отметить, что и моносомия X с достаточно высокой частотой (около 20%) выявляется у спонтанных абортусов, что свидетельствует о ее высокой пренатальной летальности, составляющей свыше 99%. Причина внутриутробной гибели с моносомией X в одном случае, и, живорождения девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в другом, неизвестна. Существуют ряд гипотез, объясняющих этот факт, одна из которых связывает повышенную внутриутробную гибель с более высокой вероятностью проявления рецессивных летальных генов на единственной Х-хромосоме. Целые трисомии у живорожденных встречаются по X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 и 22 хромосомам. Наибольшая частота хромосомных нарушений - до 70% отмечается у ранних абортусов. Трисомии по 1, 5, 6, 11 и 19 хромосомам встречаются редко даже в абортивном материале, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости этих хромосом. Более часто целые моно- и трисомии по хромосомному набору встречаются в мозаичном состоянии как у спонтанных абортусов, так и у детей с множественными врожденными пороками развития.
Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры хромосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся в половых клетках родителей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлеченных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практически по всем хромосомам, но лишь некоторые из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы. Фенотипические проявления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Отчасти это связано с тем, что размеры фрагментов хромосом и, следовательно, их генный состав, могут варьировать в каждом отдельном случае, а также тем, что при наличии хромосомной транслокации у одного из родителей частичная трисомия по одной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моносомией по другой.
Закономерности клинических проявлений и наследования хромосомных болезней
Общее для всех форм хромосомных болезней - множественность поражения. Это черепно-лицевые дизморфии, врожденные пороки развития внутренних и наружных органов, замедленный рост и развитие, отставание психического развития, нарушения функций нервной, эндокринной и иммунной систем.
Небольшое число хромосомных болезней проявляется только определенным сочетанием отклонений в развитии, но неспецифическими пороками. Патогенез хромосомных болезней разворачивается в раннем внутриутробном и продолжается в постнатальном периоде. Множественные врожденные пороки развития как главное фенотипическое проявление хромосомных болезней формируются в раннем эмбриогенезе, поэтому к периоду постнатального онтогенеза все основные пороки развития уже налицо (кроме пороков развития половых органов).
По мере изучения фено- и кариотипических корреляций при разных протяженностях хромосомной мутации выясняется, что наиболее специфичные для того или иного синдрома проявления обусловлены отклонениями в содержании сравнительно небольших сегментов хромосом. Дисбаланс по значительному объему хромосомного материала делает клиническую картину более неспецифичной. Каждой хромосомной болезни свойствен клинический полиморфизм, в общей форме обусловленный генотипом организма и условиями среды. Вариации в проявлениях патологии могут быть очень широкими: от летального эффекта до незначительных отклонений в развитии.
Клиническая характеристика синдромов, связанных с изменениями числа хромосом
Аномалии половых хромосом
а) Синдром Шерешевского - Тернера (моносомия X - ХО)
Клиника. Новорожденные с синдромом Шерешевского - Тернера имеют выраженные отеки, преимущественно задней поверхности рук и ног, которые, как правило, исчезают через несколько месяцев. Отмечаются избыток и повышенная подвижность кожи на шее. С возрастом выявляется отставание в росте. Маленький рост больных сочетается с нормальными пропорциями тела (своеобразная миниатюрность), хотя питание больных может быть повышенным. У половины больных отмечается короткая шея с крыловидной складкой. Характерна диссоциация между инфантильным телосложением и зрелыми чертами лица. На коже встречаются пигментные пятна, витилиго, нейрофибромы, гемангиомы. У ряда больных могут быть различные аномалии скелета: бочкообразная или реже плоская грудная клетка, сращение позвонков, spina bifida, вальгусное положение стоп, короткие четвертые метакарпальные и метатарзальные кости. Нередки деформации зубов. Со стороны внутренних органов часты врожденные аномалии сердечно-сосудистой системы. Оволосение лобка и под мышками скудное. Наружные половые органы недоразвиты. Влагалище длинное, узкое; матка уменьшена в размерах. Важным признаком является первичная аменорея. У некоторых больных могут отмечаться редкие скудные менструации.
Умственное развитие больных задерживается. Интерес к противоположному полу снижен. Логическое мышление ограничено. Отношение к своему дефекту некритическое. Особенность синдрома Шерешевского-Тернера - полная проявляемость у детей наследственных заболеваний, передающихся по сцепленному с Х-хромосомой типу: гемофилии, прогрессирующей мышечной дистрофии, цветовой слепоты.
б) Синдром Клайнфельтера
Клиника. В типичных случаях - больные высокого роста, астеничные, с узкой грудной клеткой, гинекомастией, крипторхизмом. Однако эти симптомы, как правило, обнаруживаются только в пубертатном периоде. Гинекомастия и евнухоидизм выявляются примерно у половины больных, поэтому клиническое распознавание этого синдрома в более раннем возрасте представляет значительные затруднения. Для многих больных в период полового созревания характерны евнухоидные пропорции тела. Яички маленькие, мягкие; сперматогенез нарушен. Выявляется высокое содержание в моче фолликулостимулирующих гормонов и низкое содержание 17-кетостероидов. Эндокринные нарушения нередко представлены ожирением по женскому типу, гинекомастией, недоразвитием полового члена и яичек. Нередко женский тип оволосения.
Характерной чертой синдрома Клайнфельтера является крайняя вариабельность клинических признаков: от лиц, внешне нормальных, с достаточно сохранным интеллектом до больных с евнухоидизмом и дебильностью. Общим признаком болезни является различная степень нарушения сперматогенеза и атрофия яичек, «дисгенезия семенных канальцев», увеличенная экскреция с мочой гонадотропинов и снижение 17-кетостероидов. Проявляемость некоторых заболеваний, сцепленных с Х-хромосомой (цветовая слепота и др.) у больных с синдромом Клайнфельтера, ниже, чем у нормальных мальчиков.
в) Синдром трисомии X
У девочек с трисомией по половой Х-хромосоме обнаружен хромосомный набор из 47 хромосом (47ХХХ). Частота синдрома трисомии X составляет 1 на 1.200 новорожденных девочек. Клинически синдром может проявляться снижением интеллекта в легкой степени, расстройствами менструального цикла или аменореей. Исследование ядер клеток слизистой оболочки полости рта обнаруживает два тельца Барра (Jacobs et al., 1959). Интересно отметить, что у матерей с трисомией X рождаются нормальные дети, хотя теоретически можно было ожидать рождение нормальными только половины детей, а другая должна была иметь хромосомные наборы 47ХХХ и 47XXY.
г) Синдром полисомии Y-хромосомы.
Популяционная частота 1 на 1.000 мальчиков. Цитогенетически отмечены полные и мозаичные формы. Большинство индивидов по физическому и умственному развитию не отличается от здоровых. Обычно они высокого роста и в 50% случаев могут иметь нормальное потомство. При данном синдроме имеются некоторые особенности поведения: склонность к агрессии, асоциальному поведению, гомосексуализму.
Аномалии аутосом
Известно несколько клинических синдромов с трисомией по аутосомам. Наиболее распространенным является болезнь Дауна.
а) Болезнь Дауна
Клиника. Заболевание обычно распознается уже при рождении: вес ребенка чаще ниже нормы; дети вялые, плохо сосут, крик слабый. Из наиболее часто встречающихся признаков следует отметить неправильную форму черепа, косой разрез глаз, эпикантус, высокое небо, маленькие ушные раковины и их низкое расположение. Характерны диспропорция туловища и конечностей. Часто выражена поперечная кожная складка на ладони. Обращает на себя внимание выраженная гипотония мышц, которая является важным диагностическим признаком, особенно в период новорожденности. Дети развиваются с выраженной задержкой моторных и психических функций. Аномалии физического строения в более старшем возрасте однотипны и проявляются, прежде всего, в строении костной системы. Фигура - приземистая, конечности короткие, плечи опущены, голова наклонена вперед. Почти всегда отмечаются брахицефалическая форма черепа, скошенный затылок; недоразвитие костей носа и верхней челюсти, прогнатизм. Часты аномалии зубов. Рентгенологически обнаруживаются деформации пальцев, особенно V пальца (дисплазия средней фаланги), остеопороз и псевдоэпифизы трубчатых костей, уплощение внутренних краев подвздошных костей, расширение их крыльев, наличие двух ядер окостенения в рукоятке грудины. Кисти рук имеют своеобразное строение - короткие пальцы, искривленный укороченный мизинец. При неврологическом обследовании обнаруживается слабость конвергенции, сходящееся косоглазие, горизонтальный нистагм, иногда с ротаторным компонентом, асимметрия лица.
Типичным признаком болезни Дауна является снижение интеллекта.
б) Синдром Патау (трисомия по хромосоме 13). Для синдрома Патау характерны следующие диагностические признаки: микроцефалия, расщелина верхней губы и неба, низко посаженные деформированные ушные раковины, микрогения, полидактилия, флексорное положение пальцев рук, выпуклые ногти, поперечная ладонная складка, стопа- качалка. Из пороков внутренних органов отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля, поликистоз почек, удвоение мочеточника. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоение матки и влагалища. Интеллект снижен до уровня идиотии. Дети, в основном, умирают в возрасте до 1 года, чаще в первые 2-3 месяца жизни.
г) Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18). Клинических различий между цитогенетическими формами не обнаружено. Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при рождении. Основными диагностическими признаками синдрома являются: долихоцефалия, гипертелоризм, низко посаженные аномальной формы уши, микрогнатия, микростомия, скошенный подбородок. Из внутренних пороков следует отметить комбинированные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника, пороки развития почек (чаще гидронефроз и подковообразная почка), крипторхизм. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность. Дети погибают, в основном, в возрасте до 1 года от осложнений, вызванных врожденными пороками развития.
Клиническая характеристика синдромов, связанных со структурными перестройками хромосом
Синдром «кошачьего крика» (моносомия 5р)
Цитогенетические варианты варьируют от частичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5. Для развития основных признаков синдрома большое значение имеет сегмент - 5р15. Кроме простой делеции отмечены кольцевые хромосомы 5, мозаичные формы, а также транслокации между коротким плечом хромосомы 5 (с потерей критического сегмента) и другой аутосомой. Диагностическими признаками заболевания являются: микроцефалия, необычный крик или плач, напоминающий мяуканье кошки (особенно в первые недели после рождения); антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, лунообразное лицо, гипертелоризм, широкая переносица. Ушные раковины низко посажены и деформированы. Имеется поперечная ладонная складка, клинодактилия, синдактилия. Умственная отсталость в стадии имбецильности. Иногда встречаются крипторхизм и аномалии почек. Нужно отметить, что такие признаки как лунообразное лицо и кошачий крик с возрастом сглаживаются, а микроцефалия и косоглазие выявляются более отчетливо. Продолжительность жизни зависит от тяжести врожденных пороков развития внутренних органов. Большинство больных погибают в первые годы жизни.
Заключение
Генетической основой множественных врождённых нарушений в работе органов, а также психических отклонений, являются хромосомные мутации - численные или структурные изменения хромосом, наблюдаемые в соматических или половых клетках.
Известно, что этиологическим фактором наследственных заболеваний являются патологические мутантные гены, которые передаются больному через половые клетки родителей.
Для предупреждения появления в семье больных с наследственной патологией большое значение имеет медико-генетическое консультирование, основными задачами которого являются: установление точного диагноза заболевания, определение типа его наследования в данной семье, расчет величины риска повторения, объяснение смысла медико-генетического прогноза обратившимся.
Список литературы
Патологическая физиология // Под редакцией академика РАМН А.Д.Адо и профессора В.В.Новицкого. Томск. – 1994.
Айала Ф., Кайгер Д. Современная генетика. М.: Просвещение, 1989.
Жученко А.А, Гужов В.А., Пухальский В.А. Генетика. М.: КолосС, 2004.
Заяц Р.Г. Общая и медицинская генетика. Минск, 2002. С.
|
|
|
Скачать 41.31 Kb.