12 Адреноблокаторы. Занятие 12 адреноблокаторы и симпатолитики
 Скачать 90.5 Kb.
|
|
25.04.2014 Адреноблокаторы Михеев В.В. 25.04.2014 Адреноблокаторы Михеев В.В. Занятие 12 АДРЕНОБЛОКАТОРЫ и СИМПАТОЛИТИКИ
Классификация Адреноблокаторы 1. α-Адреноблокаторы 1.1. α1-Адреноблокаторы Доксазозин, Теразозин, Альфузозин, Тамсулозин 1.3. α2-Адреноблокаторы Йохимбин 2. β-Адреноблокаторы 2.1. β1-Адреноблокаторы (кардиоселективные) Метопролол, Атенолол, Бетаксолол, Бисопролол, Небиволол, Эсмолол, Ацебутолол 1.2. β1,2-Адреноблокаторы Пропранолол (Анаприлин), Тимолол, Надолол (Коргард), Соталол, Пиндолол (Вискен) 1.3. α-,β-Адреноблокаторы Карведилол (Дилатренд), Золепродолол (Альбетор, Проксодолол) Симпатолитики Резерпин – в комбинированных средствах (Адельфан-эзидрекс, Бринердин, Норматенс) Раувольфии алкалоиды (Раунатин) α- и β-адреноблокаторы Карведилол (Дилатренд), Золепродолол (Альбетор, Проксодолол) Общие положения 1. Эти препараты в той или иной степени оказывают влияние на все основные параметры гемодинамики, определяющие уровень АД – МОК, ОПСС, ОЦК. 2. Они могут погашать и резко уменьшать нежелательные компенсаторные реакции, направленные на восстановление повышенного АД: - тахикардия, - повышение МОК - повышение уровня ренина - нежелательные биохимические сдвиги Первым препаратом этой группы является лабеталол, который был апробирован в клинике в 1972 году. Фармакологические эффекты 1. Благодаря блокаде β1-АР и α1-АР ЧСС не изменяется или слегка уменьшается 2. Блокируется рефлекторная тахикардия 3. Артериолы расширяются, что обусловлено не только блокадой α1-АР, но и слабой внутренней симпатомиметической активностью по отношению к β2-АР. 4. Благодаря этой внутренней симпатомиметической активности частично нивелируется бронхоконстрикторный эффект, характерный для блокады β2-АР 5. Сопротивление в легочных, коронарных и почечных сосудах не изменяется 6. Не снижает кровоток в сосудах нижних конечностей и мозга 7. При продолжительном применении нормализуется гемодинамика, уменьшаются неблагоприятные изменения в сердце и сосудах, увеличивается клубочковая фильтрация 8. Сравнительно хорошо переносится Применение 1. Феохромоцитома. Для снижения общего периферического сосудистого сопротивления при феохромоцитоме (опухоль мозгового слоя надпочечников, следовательно больше адреналина – повышение АД) 2. Антигипертензивное средство Побочные эффекты 1. При внутривенном введении возможны: - тошнота - рвота - покраснение лица - головные боли - потливость, но по большей части эти реакции преходящи и не требуют отмены препарата 2. Возможен ортостатический коллапс α1-адреноблокаторы α1-Адреноблокаторы напрямую на сердце не действуют, но в результате расширения артериальных сосудов и снижения общего периферического сопротивления уменьшается нагрузка на левый желудочек (постнагрузка), снижается давление в малом круге кровообращения, небольшой степени расширяются и венозные сосуды, уменьшается венозный возврат (преднагрузка). Эти свойства позволяют лечить хроническую сердечную недостаточность. Препарат оказывает экономизирующее, щадящее действие, в отличие от гликозидов не стимулирует сократимость миокарда. Празозин – при лечение гипертонических кризов, повышенного давления в сосудах легких, нарушение периферического кровообращения. Ницерголин – при недостаточности мозгового кровообращения Для всех адреноблокаторов характерны ортостатические коллапсы: Α2-адреноблокатор йохимбин обладает антидепрессивным действием (на ЦНС) и повышает потенцию. Общий механизм действия Блокирующее действие препаратов этой группы направлено на альфа-АР гладкомышечных клеток сосудистой стенки (это цель терапии) и других органов, которые активируются НА симпатических окончаний, и в меньшей степени адреналином крови Блок имеет конкурентный характер и может быть преодолен высокими дозами адреномиметиков, вводимых извне Гипотензивное действие альфа-АБ практически направлено на снижение только одной составляющей АД – ОПСС Прогресс в этой группе связан с созданием селективных постсинаптическх альфа-1-АБ Уранидил, доксазозин, примазозин отличаются от празозина в основном фармакокинетикой Альфа-1-адреноблокаторы Доксазозин=Тонокардин Механизм действия 1. Вызывает селективную блокад α1-АР сосудистой стенки на пре- и посткапиллярном уровне Эффекты вызываемые 1. Снижает ОПСС 2. Снижает венозный возврат 3. Снижает АД 4. Снижает нагрузку на левый желудочек 5. Предполагают, что помимо адреноблокирующего действия празозин обладает умеренным прямым миотропным действием на гладкомышечные клетки Кроме того 6. Положительно влияет на липидный обмен, что обусловлено участием альфа-1-АР в мобилизации липидов из депо 7. Удовлетворительно всасывается из ЖКТ Эффекты не вызываемые 1. Антигипертензивное действие не сопровождается тахикардией 2. Не повышается МОК 3. На подъем систолического давления при стрессе влияет мало 4. Не изменяет почечный кровоток 5. Очень плохо проникает через ГЭБ и поэтому практически лишен центрального действия Показания к применению 1. Лечение ГБ 2. Вследствие способности снижать пред- и постнагрузку применение празозина особенно показано при 1) Сердечной недостаточности 2) Застоем в легочных сосудах 3) Недостаточностью почек (важно, что основная часть препарата и его метаболиты выделяются желчью) 3. Отсутствие существенного влияния на углеводный обмен позволяет назначать его больным сахарным диабетом без корректировки доз инсулина 4. Может применяться при гипертонии у беременных Побочные эффекты 1. Для празозина характерен “эффект первой дозы” – избыточная реакция неадаптированного к его действию организма на первый прием. Она проявляется - слабостью - головокружением - нередким ортостатическим коллапсом – все это через 50 – 60 минут после приема Из-за опасности коллапса и повышения вероятности инсульта (снижение артериального подпора в мозговых сосудах, замедление6 кровотока) рекомендуется избегать назначения празозина пожилым больным и применять его в минимальных дозах в составе комбинированной терапии Для уменьшения эффекта первой дозы лечение начинают с малых доз (0,5 – 1 мг), а первый прием делают перед сном и не на фоне диуретика 2. Наиболее серьезное осложнение – ортостатическая гипотензия с сопутствующей тахикардией. Гипотензия легче развивается на фоне одновременного приема - бета-АБл - Диуретиков - при снижении ОЦК (жара, бессолевая диета и т.д.) 3. К редким осложнениям относятся 1) Головная боль 2) Сухость во рту 3) Заложенность носа 4) Понос 5) Депрессия 6) Сонливость 7) Кожные сыпи 8) Полиартрит β-адреноблокаторы Общие положения Многочисленные препараты данной группы различаются между собой по ряду свойств, важнейшими из которых при лечении ГБ являются 1. Селективность действия 2. Степень липофильности препарата, определяющей способность проникать через ГЭБ и проявлять центральное действие. Это может иметь дополнительное терапевтическое значение 1) Снижение центрального симпатического тонуса 2) Седативный антистрессорный эффект 3) Восстановление барорефлекторной регуляции АД, которая утрачивается при ГБ 3. Биодоступность при пероральном применении 4. Длительность действия и т.д.
β1,2-адреноблокаторы Эффекты β- адреноблокаторы ослабляют стимулирующее влияние симпатической иннервации на миокард и в связи с этим: Снижают автоматизм синоатриального узла Снижают автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла Снижают автоматизм волокон Пуркинье Кроме того 1. Снижение ЧСС 2. Снижение силы сердечных сокращений 3. Снижение МОК, которое составляет 10-25% при разовом введении и сохраняется на уровне 5-15% в дальнейшем. Важно, что препараты с ВСА влияют на МОК слабее, но столь же активны при лечении ГБ 4. Снижение “адреналиновой реакции” в ответ на стрессовые влияния и физические нагрузки 5. Уменьшение кислородного запроса миокарда 6. Снижается уровень ренина в крови и, как результат, продукция ангиотензина Применение 1. Антиангинальное 2. Антигипертензивное 3. Антиаритмическое - наджелудочковые тахиаритмии и экстрасистолия - желудочковые экстрасистолы, связанные с повышенным автоматизмом Побочные эффекты: 1. Парадоксальное повышение АД у отдельных больных в начале терапии 2. Возникновение или углубление недостаточности сердца, из-за снятия приычного компенсирующего повышенного тонуса симпатической иннервации 3. Ослабление и урежение сокращений сердца – брадикардия 4. Нарушение в АВ-узле и системе волокон Гиса-Пуркинье. Оно редко возникает (большие дозы) на фоне неизменной проводимости, но может быть опасным при уже имеющихся дефектах. 5. Повышение тонуса бронхов вплоть до тяжелого бронхоспазма при сопутствующих бронхообструктивных заболеваниях 6. Повышение тонуса периферических сосудов, а следовательно – ухудшение периферического кровообращения с усугублением характерной симптоматики - перемежающаяся хромота - боли в мышцах - похолодание конечностей и т.д. вплоть до тяжелых осложнений при продолжении лечения – гангрена ! 7. Группа побочных эффектов, связанных с центральным действием препаратов, проникающих через ГЭБ - нарушение сна - тревожные сновидения - сонливость - повышенная утомляемость - депрессия - головные боли - изредка - галлюцинации 7. Ингибирование гликогенолиза в мышцах и липолиза в жировой ткани при одновременном снижении секреции инсулина. Снижение толерантности к глюкозе. 8. Диспептические расстройства, как правило, у больных с сопутствующей патологией органов пищеварения 9. Феномен “отдачи”, который может выражаться - в развитии гипертонического криза - приступах стенокардии у больных с сопутствующей ИБС - в приступах тахиаритмии Вообще у лиц молодого и среднего возраста без сопутствующей патологии и если не используются максимальные дозы препараты переносятся хорошо У больных старшего возраста, обремененных сопутствующими заболеваниями, возрастными нарушениями обмена и функций органов, переносимость значительно снижается Безопасность лечения зависит от правильного выбора препарата, который назначается лишь в составе комбинированной терапии. Противопоказания 1. Ифаркт миокарда - (-) инотропное действие 2. Бронхиальная астма 3. Сахарный диабет Пропранолол=Анаприлин=Обзидан=Индерал – все виды ГБ, а при тяжелой в особенности, т.к. предупреждает рефлекторную тахикардию. Подавляет выработку ренина под влиянием катехоламинов (опосредуется через бета-1-АР). До 10-180 мг/сутки. Симпатолитики Выключение симпатической иннервацией может быть достигнуто: за счет вмешательства в синтез медиатора (метилдофа) в результате истощения запасов норадреналина в постганглионарных нервах (резерпин, октадин) блокадой выделения медиатора симпатическими нервными окончаниями (орнид) Для препаратов этой группы характерно: 1. Локализация блокирующего действия на пресинаптическом уровне 2. Нацеленность литического действия на симпатическую иннервацию, при этом тонус парасимпатической иннервации относительно повышается 3. Полное сохранение или даже повышение реактивности постсинаптических АР сосудистой стенки и миокарда к катехоламинам, циркулирующим в крови Общий для всех механизм антигипертензивного действия: 1. Снижение ОПС за счет расширения сосудов 2. Уменьшение сердечного выброса и снижение МОК вследствие брадикардии, связанной с торможением симпатических влияний на миокард и преобладанием парасимпатических влияний Преимущественно центрального действия Резерпин=рауседил Один из примерно 50-ти алкалоидов корня индийского растения раувольфии змеевидной Механизм действия 1. Постепенно истощает фонд КА в гранулах АР окончаний 2. Соответственно уменьшается количество высвобождаемого медиатора при поступлении нервных импульсов 3. Это действие распространяется не только на периферические терминали симпатических нервов, но и на хромаффинные клетки мохгового вещества надпочечников и АР волокна в ЦНС 4. Наряду с КА истощаются запасы серотонина 5. В результате центрального действия резерпина 1) снижается реактивность сосудодвигательного центра 2) снижается реактивность лимбической системы 3) снижается реактивность ретикулярной формации ствола мозга, активирующей высшие отделы ЦНС 6. Как следствие центрального действия – выраженный психоседативный эффект, который становится помехой в случае необходимости увеличения доз. Умеренное седативное действие, напротив, полезно, так как снижает реактивность сосудистого центра в ответ на различные возбуждающие психогенные факторы Характеристика гипотензивного действия резерпина 1. Эффект развивается через 1 – 2 недели – срок, необходимый для достаточного истощения фонда КА при использовании реальных доз препарата 2. Важно, что действие является устойчивым и сохраняется (медленно понижаясь) на протяжении 3 – 4 недель и более после отмена препарата 3. Феномен отдачи отсутствует 4. В целом резерпин можно отнести к слабым гипотензивным средствам, и, как правило, он является составной частью комбинированных препаратов – “адельфан”, “трирезид К” и пр. 5. Достоинством является отсутствие угрозы ортостатического коллапса, что в сочетании с устойчивым гипотензивным эффектом делает препарат удобным для амбулаторного применения 6. Резерпин входит в состав Раунатина=Раувазана – препарата, содержащего сумму алкалоидов раувольфии. Гипотензивный эффект этого препарата развивается еще медленнее, но сопровождается меньшим числом свойственных резерпину побочных реакций Побочные эффекты резерпина Обусловлены его механизмом действия 1. Длительное применение препарата в обычных гипотензивных дозах может сопровождаться помимо депрессии, явлениями паркинсонизма, вследствие истощения фонда КА в ядрах ствола мозга 2. Повышение тонуса парасимпатических нервов сопровождается 1) Усилением секреции желез и моторики ЖКТ, что может привести - обострению ЯБЖ - образованию язвы желудка - поносам 2) Повышением тонуса бронхов, что сопровождается - обострением бронхиальной астмы - бронхоспазмом 3) Брадикардией с возможным блоком проведения 4) Набуханием слизистой носа и т.д. и т.п. Назначение Назначают резерпин внутрь в дозах от 0,05 мг до 0,25 мг (до 3 мг) 1 раз в сутки. При суточных дозах выше 1 мг (у пожилых 0,5 – 0,7 мг) препарат может вызвать опасную психическую депрессию Метилдопа (Допегит) Механизмы 1. Является конкурентным антагонистом диоксифенилаланина (ДОФА) – предшественника ДА и НА, при этом задерживает синтез этих медиаторов, частично образуя менее активные “ложные медиаторы”. Эффекты 2. Расширяет сосуды и тем самым снижает ОПСС (в большей степени) 3. Снижает ЧСС 4. Снижает сердечный выброс 5. Снижает венозный возврат 6. Увеличивает почечный кровоток 7. Расширяет почечные сосуды, а следовательно из пп. 6 и 7 – повышает диурез 8. Следует помнить, что периферическое действие метилдофы имеет первостепенное значение и может нивелироваться включением механизмов поддержания патологического гомеостаза, направленного на восстановление привычно высокого АД (а к ним относятся: задержка Na+ и воды, усиление продукции ренина и т.п.) Применение 1. ГБ Побочные эффекты 1. Наиболее частые побочные эффекты – центральной природы - седативный - усталость - забывчивость - нарушение концентрации внимания - сонливость - сдвиг сна в сторону “быстрого” 2. Диарея 3. Брадикардия 4. Сухость во рту 5. Головокружение (из-за ортостатической гипотензии) 6. Депрессия Рецептура к занятию 12 1. α-, β-адреноблокатор для лечения гипертонической болезни Rp.: Tab. Carvedilol 0,0125 (0,00625; 0,025) N. 100 D.S. Внутрь. Начинать с 1 таб. в сутки на 1 приём, через 2 дня повысить дозу до 2 таб. в один приём 2. α1-адреноблокатор для лечения гипертонической болезни Rp.: Tab. Doxazosin 0,001 (0,002) N. 50 D.S. Внутрь. Начинать с 0,001 1 р/д, затем увеличивая дозу при необходимости до 0,004-0,008 в сутки 3а. β1,2-адреноблокатор для купирования приступа мерцательной аритмии Rp.: Sol. Propranolol 0,25% - 1 ml D.t.d. N. 10 in amp. S. Внутривенно по 2 – 4 мл 3б. β1,2-адреноблокатор для лечения гипертонической болезни Rp.: Tab. Propranolol 0,01 (0,04) N. 50 D.S. Внутрь по 1 таб. 3 – 4 раза в день 4. β1-адреноблокатор для лечения ИБС Rp.: Tab. Metoprolol (0,01) 0,025 (0,05) N. 50 D.S. Внутрь по 0,1 – 0,2 в день на 2-3 приёма 5. β1,2-адреноблокатор для лечения глаукомы Rp.: Sol. Timolol 0,25% (0,5%) 2,5; 5; 10 ml D.t.d. N. 2 S. Глазные капли. По 1 капле 2 раза в день |