Занятие по иммунологии. ИММ. Занятие 16. Занятие 16 Тема 16. Противоинфекционный иммунитет. От каких факторов зависят особенности противоинфекционного иммунитета
 Скачать 0.82 Mb.
|
|
Занятие 16 Тема 16. Противоинфекционный иммунитет. 1. От каких факторов зависят особенности противоинфекционного иммунитета? Защита организма от инфекций осуществляется с помощью неспецифических и специфических гуморальных и клеточных факторов защиты, которые дополняют друг друга и работают в тесном синергизме между собой. Неспецифические факторы защиты организма выступают в качестве первого барьера на пути внедрения микроорганизма. Они начинают действовать сразу после внедрения микроорганизма. К ним относятся защитные факторы кожи и слизистых оболочек, воспаление, фагоцитоз, гуморальные вещества – лизоцим, комплемент, пропердин, бета-лизины, интерферон. Специфические факторы защиты – иммунные механизмы. Какой будет преимущественная форма иммунного ответа – клеточная или гуморальная, определяется, главным образом, иммунобиологическими свойствами возбудителя. Если отсутствует предварительный контакт с соответствующим патогеном, то антительный и клеточный иммунный механизм защиты начинает действовать через несколько дней после проникновения микроба в макроорганизм. В результате развития иммунной реакции формируются специфические антитела или специфические цитотоксические Т-клетки, которые уничтожают патоген. В ходе иммунного ответа формируется иммунитет к возбудителю инфекции. Иммунитет может быть пожизненным (как это наблюдается в отношении кори, коклюша), либо иметь ограниченную продолжительность (от нескольких месяцев до нескольких лет). За поддержание и сохранение иммунитета ответственны долгоживущие Т- и В- лимфоциты, клетки иммунной «памяти». 2. Какое влияние оказывает локализация патогена на механизм иммунной защиты и «направленность» иммунного ответа на течение заболевания? (Ярилин, стр. 519) Значение для иммунных процессов локализации инфекционных агентов вне или внутри клетки В зависимости от локализации патогена адекватными (т.е. эффективными) являются различные механизмы иммунной защиты. Внеклеточные патогены могут быть нейтрализованы антителами, с помощью которых к ним могут быть привлечены эффекторные факторы врожденного иммунитета. Патогены, локализующиеся в гранулах, могут быть уничтожены факторами врожденного иммунитета (бактерицидные компоненты фагоцитов), стимулированными Т-лимфоцитами и их цитокинами. Патогены, интегрированные в геном или локализованные в цитозоле, уничтожаются вместе с инфицированной клеткой цитотоксическими лимфоцитами — естественными (NK) или адаптивными (Т). Наконец, особые (пока недостаточно полно охарактеризованные) способы защиты адресованы внеклеточным патогенам, локализующимся на поверхности слизистых оболочек. Яркое проявление адаптации системы иммунитета к взаимодействию с патогенным окружением — осуществление адекватного выбора пути ответа уже на этапе распознавания антигена. Этот выбор осуществляют клетки инициаторы иммунного ответа — дендритная клетка и CD4+ Т-лимфоцит. Дендритная клетка выбирает различные пути презентации антигена (в составе молекул МНС I или II класса), что диктуется вне- или внутриклеточной локализацией возбудителя. Кроме того, дендритная клетка генерирует различные сигналы в зависимости от химической природы и физико-химических характеристик его «опознавательных» молекул. СD4+ Т-клетка, в зависимости от сигналов, поступающих через TCR и костимулирующие молекулы от дендритной клетки, делает выбор между несколькими альтернативными вариантами дифференцировки Т-хелперов, которые обеспечивают развитие адекватной формы ответа. Механизмы, с участием которых реализуется влияние патогенов на выбор иммуноцитами пути иммунного ответа, пока неясны. Полное и точное знание таких механизмов необходимо для создания вакцинных препаратов, которые включали бы «правильное направление» ответа и обладали в связи с этим максимальной протективной эффективностью. Ошибки при выборе пути дифференцировки чреваты неблагоприятным исходом заболевания. Классический пример — зависимость успешности иммунной защиты мышей разных линий при инфицировании лейшманиями от избираемого пути дифференцировки Т-хелперов. В этом примере выбор адекватной формы иммунного ответа определяется генетическими особенностями организма хозяина. 3. Охарактеризуйте особенности иммунной защиты при внеклеточном расположении микроорганизмов (внутри организма, на поверхностях слизистых). Внеклеточные патогены могут быть нейтрализованы антителами, с помощью которых к ним могут быть привлечены эффекторные факторы врожденного иммунитета. Особые (пока недостаточно полно охарактеризованные) способы защиты адресованы внеклеточным патогенам, локализующимся на поверхности слизистых оболочек. 4. Охарактеризуйте особенности иммунной защиты при внутриклеточном расположении микроорганизмов (в ядре, в цитозоле, в гранулах). Патогены, локализующиеся в гранулах, могут быть уничтожены факторами врожденного иммунитета (бактерицидные компоненты фагоцитов), стимулированными Т-лимфоцитами и их цитокинами. Патогены, интегрированные в геном или локализованные в цитозоле, уничтожаются вместе с инфицированной клеткой цитотоксическими лимфоцитами — естественными (NK) или адаптивными (Т). 5. Какие основные этапы иммунного ответа выделяют при инфекционных заболеваниях? • Началом процесса служит проникновение антигена во внутреннюю среду организма. В природе это происходит при повреждении покровных тканей. При этом в них выделяются определённые вещества (стресс-протеины, белки теплового шока, цитокины кератиноцитов и клеток соединительной ткани) - медиаторы воспаления, которые и «подготавливают почву» для развития адаптивного иммунного ответа (если это потребуется). Попадание антигена без значимого нарушения целостности покровов сразу во внутреннюю среду - событие редкое. Чаще это происходит при искусственных вмешательствах, например при парентеральном введении веществ. • Врождённые защитные реакции на антигены направлены на предотвращение проникновения антигенов глубже покровных тканей. В первую очередь это сосудистые реакции: расширение сосудов микроциркуляторного русла, повышенный выпот из сосудов в ткани плазмы или сыворотки (соответственно, и всех сывороточных неспецифических противоинфекционных факторов) и экстравазация лейкоцитов (в первую очередь фагоцитов-нейтрофилов). Локальный отёк препятствует проникновению антигенов в системную циркуляцию. - Проникший в покровы патоген поглощают ДК и/или макрофаги при помощи эндоцитоза (чаще всего - фагоцитоза). И те, и другие - профессиональные АПК, однако ДК обладают особыми свойствами и мигрируют из покровов (вместе с антигенами) в региональные лимфоидные органы. ДК процессируют антигены, проходят этапы созревания, экспрессируют на мембране комплексы пептидов с молекулами MHC-II и необходимые корецепторные молекулы, с помощью которых они могут эффективно взаимодействовать с T-лимфоцитами в T-зависимых зонах периферических лимфоидных органов. - Кроме АПК в покровных тканях с антигенами контактируют внутриэпителиальные лимфоциты, среди которых много γδT-клеток, распознающих непептидные антигены без предварительной презентации АПК. Под покровными тканями в плевральной и брюшной полостях присутствуют B1-лимфоциты, продуцирующие антитела с широкой перекрёстной реактивностью, специфичные в основном к распространённым бактериальным антигенам и аутоантигенам. - Не «перехваченный» в барьерных тканях антиген может поступить непосредственно в системную циркуляцию. Тем не менее иммунный ответ на него ещё может развиться, поскольку АПК (ДК и макрофаги) присутствуют и в синусоидах селезёнки, через которую проходит весь объём крови. • В T-зависимых зонах лимфатических узлов ДК презентируют антигены (в комплексе с MHC-II) интенсивно рециркулирую- щим T-лимфоцитам, как бы проверяя их специфичность. Среди T-клеток рано или поздно встретится лимфоцит, несущий рецептор, специфичный к данному антигену. Если при этом состоятся все необходимые и достаточные корецепторные взаимодействия с АПК, T-лимфоцит получит активационный сигнал, что и станет началом собственно антигенспецифичного иммунного ответа. - Двойное распознавание - процесс распознавания фрагментов пептидного антигена, в комплексе с молекулами МНС-I (CD8 + ЦТЛ) или МНС-II (CD4 + Т-хелпером). При этом Т-лимфоциты инициируют иммунный ответ против чужеродного антигена, презентированного АПК в комплексе со «своими» молекулами MHC-II или против клеток собственного организма, несущих вирусные или изменённые свои пептиды в комплексе с MHC-I. • Распознавший антиген T-лимфоцит начинает пролиферировать и дифференцироваться. В результате образуется клон дифференцированных антигенспецифичных T-лимфоцитов. Такие T-клетки называют лимфоцитами-эффекторами. В процессе дифференцировки T-лимфоциты экспрессируют в надлежащем количестве мембранные молекулы и секретируют цитокины, необходимые для взаимодействия с B-лимфоцитами, лейкоцитами или для атаки клеток-мишеней. • В T-зависимых зонах периферических лимфоидных органов происходит взаимодействие активированных антигеном T-лимфоцитов с активированными антигеном B-лимфоцитами. • Провзаимодействовавшие с антигеном и с T-клетками B-лимфоциты мигрируют в зону лимфоидного фолликула, где пролиферируют и дифференцируются в антителопродуценты - плазматические клетки. - Часть плазматических клеток остается в лимфатическом узле. Секретируемые ими антитела в значительном количестве связываются рецепторами для Fc-фрагмента антител (FcR) ФДК и в таком виде способны в течение продолжительного времени удерживать антиген в лимфоидном фолликуле. - Остальные плазматические клетки уходят из фолликулов лимфоидных органов и мигрируют преимущественно в костный мозг или слизистые оболочки, где и осуществляют массовое образование антител, секретируя их в кровь или во внешнюю среду. • Активированные Т-лимфоциты (ЦТЛ, Th1, Th2) выходят из региональных лимфатических узлов через эфферентные лимфатические сосуды, попадают в системную циркуляцию, а оттуда - в очаг воспаления в месте проникновения или диссеминации патогена. • Если T-лимфоциты в очаге воспаления находят и связывают специфичный антиген, они начинают усиленно синтезировать и секретировать эффекторные молекулы - цитотоксины (ЦТЛ), непосредственно вызывающие гибель клеток-мишеней, или цитокины (Th1 или Th2), вовлекающие в деструкцию антигена другие лейкоциты (макрофаги, эозинофилы, тучные клетки, базофилы, нейтрофилы), в том числе различные популяции лимфоцитов. • В конечной фазе иммунного ответа связанный антиген подвергается фагоцитозу и последующему разрушению гидролитическими ферментами, кислородными радикалами и радикалами оксида азота до мелких метаболитов, выводимых из организма через почки и пищеварительный тракт. • Если санация организма от патогена/антигена завершается успешно - первый результат достигнут. После этого в норме происходит остановка продуктивного иммунного ответа - так называемая супрессия. • Второй результат адаптивной иммунной реакции - формирование иммунной памяти. По современным представлениям лимфоцитами иммунной памяти становится незначительная часть покоящихся лимфоцитов (вероятно, единицы процентов), экспрессирующих особые ингибирующие активацию молекулярные структуры. 6. Охарактеризуйте особенности иммунитета против внеклеточных бактерий. (Ярилин, стр. 532) Защита против внеклеточных бактерий Независимо от пути поступления в организм, бактерии распознаются TLR макрофагов, тучных, эпителиальных и других клеток. Это приводит к активации этих клеток, секреции провоспалительных цитокинов и формированию воспалительной реакции, сопровождающейся миграцией из сосудов в очаг лейкоцитов, в первую очередь — нейтрофилов. Нейтрофилы, а затем макрофаги и другие клетки фагоцитируют и разрушают значительную часть бактерий. При ограниченном количестве патогена иммунная защита успешно реализуется с помощью реакций врожденного иммунитета. Независимо от успешности фагоцитоза бактерий в первую линию защиты вовлекаются NKT-клетки (секретируют IFNγ), γδТ-клетки (участвуют в бактериолизе с помощью невыясненных механизмов) и др. Важнейший фактор ранней защиты против внеклеточных патогенов — естественные антитела, пресинтезированные В1-клетками. Значительная часть этих антител специфична к распространенным антигенам бактерий — фосфорилхолину, липоплисахариду, пепти- догликанам и др. Большинство естественных антител принадлежит к IgM-классу. Связывание этих антител с бактериями обусловливает активацию комплемента по классичекому пути, что обеспечивает опсонизацию бактерий (т.е. способствует их фагоцитозу), а иногда (например, в случае нейссерий) вызывает лизис бактерий. Внеклеточные микроорганизмы становится объектом действия других гуморальных факторов врожденного иммунитета — пентраксинов (опсонизируют бактерии и активируют комплемент), дефензинов, секретируемых эпителиальными клетками и фагоцитами. Активация комплемента на их поверхности происходит не только по классическому, но и по альтернативному пути. Можно предполагать, что резервов врожденного иммунитета достаточен для отражения большинства атак внеклеточных бактерий. Независимо от эффективности защитной функции врожденного иммунитета при инфицировании бактериями происходит запуск механизмов адаптивного иммунитета. Дендритные клетки захватывают бактерии и их продукты (экзотоксины и др.) и доставляют их в региональный лимфатический узел, где происходит презентация антигенного пептида CD4+ Т-лимфоцитам. При ответе на внеклеточные патогены активируются преимущественно Th2-клетки, хотя Th1- и Th17- клетки тоже образуются (последние необходимы для мобилизации нейтрофилов, а Th1-клетки — для обеспечения IFNγ-зависимой составляющей гуморального иммунного ответа). В очагах поражениия и лимфатических узлах В-лимфоциты распознают антигены бактерий, обрабатывают их и презентируют предобразованным специфическим Th2-клеткам. В-клетки получают от Т-хелперов сигнал через костимулирующую молекулу СD40. IL-4, секретируемый Th2- клетками, обепечивает пролиферацию клона активированных В-лимфоцитов. В лимфоидных фолликулах при ключевом участии фолликулярных дендритных клеток происходит морфогенетический процесс, приводящий к формированию зародышевых центров. В них мигрирует большинство стимулированных В-лимфоцитов, а также фолликулярные CXCR5+ Т-хелперы. В зародышевых центрах в процессе пролиферации происходит переключение изотипов BCR и повышение его сродства к антигену благодаря запуску гипермутационного процесса в В-клетках и отбору клонов по сродству к антигену, представленному в составе иммунных комплексов на фолликулярных дендритных клетках. В-клетки мигрируют в апикальную зону зародышевых центров, где про- исходит дифференцировка плазматических (антителообразующих) клеток. Затем плазматические клетки мигрируют в красную пульпу селезенки, мозговые шнуры лимфоузлов и (преимущественно) в костный мозг, где они секретируют антитела. Антитела главным образом класса IgA секретируются также в мукозальном отделе иммунной системы. Антитела взаимодействуют с антигенами на поверхности внеклеточных патогенов. Антитела, направленные против жгутиковых антигенов, обездвиживают клетку. IgA-антитела, связывающиеся с бактериями в просвете кишечника, препятствуют их проникновению через кишечную стенку. Взаимодействуя с токсинами, антитела обычно вызывают их инактивацию. Таким образом, антитела сами по себе могут осуществлять защиту от внеклеточных бактерий и их токсинов. Защитный эффект антител реализуется также с участием фагоцитов- макрофагов (эффект опоснизации) или комплемента, активируемого по классическому пути (эффекты оспонизации и лизиса). Таким образом, защита от внеклеточных бактерий и других патогенов реализуется с участием факторов врожденного иммуниета (преимущественно путем фагоцитоза) и гуморальных факторов адаптивного иммунитета — антител, действующих самостоятельно или усиливающих защитные эффекты врожденного иммунитета. 7. Охарактеризуйте особенности иммунитета против внутриклеточных бактерий (на примере Mecobacterium tubrculosis). (Ярилин, стр. 534) Защита от внутриклеточных бактерий Этот вариант антибактериальной иммунной защиты рассмотрим на примере иммунной защиты против Micobacterium tuberculosis. Микобактерии туберкулеза проникают в организм человека через слизистые оболочки. Обычный путь заражения — воздушно-капельный. Развитие заболевания происходит не у всех больных (25– 40%), чему способствует разная степень подавления у них клеточного иммунитета. Микобактерии взаимодействуют с макрофагами (при легочном пути заражения — альвеолярными). Содержащиеся в составе клеточной стенки микроорганизмов гликолипиды и липотейхоевая кислота воздействуют на рецептор TLR-2, а ЛПС — на TLR-4. В то же время фактор вирулентности микобактерий липоарабиноманнан (LAM) взаимодействует с концевыми остатками маннозы с формированием комплекса LAM–Man, который посредством фосфатаз подавляет внутриклеточную передачу сигнала, в том числе от TLR. Макрофаги фагоцитируют микобактерии, но фагоцитоз оказывается незавершенным, т.е. микобактерии сохраняют жизнеспособность. Причины этого разнообразны. Под влиянием различных сигналов или их дефицита не происходит нормального созревания фагосом и экспрессии факторов (например, EEA1), обусловливающих их слияние с лизосомами. Вследствие нарушения экспрессии V-АТФазы отсутствует закисление содержимого фагосомы (рН 6,0–6,3 вместо 5,0 при нормальном развитии фагоцитоза). В эндосомах не активируются катепсин D и кислые гидролазы. Микобактерии препятствуют кальциевому ответу клетки — повышению концентрации ионов Са2+ в цитозоле. Фактор LAM–Man блокирует активацию липидной киназы PI 3 K. Нарушаются и другие сигнальные пути — в MAP-каскаде страдают ветви, приводящие к образованию факторов ERK1/2 и p38. Таким образом, под влиянием микобактерий нарушается слияние фагосом с лизосомами, развиваются множественные дефекты формирования бактерицидных факторов, блокируются сигнальные пути, приводящие к активации макрофагов. Благодаря индукции антиапоптотического фактора Bcl-2 удлиняется срок жизни инфицированных макрофагов, которые превращаются из бактерицидных клеток в резервуары инфекционного агента. Упоминавшиеся выше источники активационных сигналов, не способные вызвать бактериолиз фагоцитированных микроорганизмов, служат при этом источником активации макрофагов. Проявления этой активации носят неадекватный характер и обусловливают нарушения структуры и функций пораженных органов, т.е. служат причиной иммунного повреждения по механизму гиперчувствительности замедленного типа. При невозможности развития эффективного Th1-ответа (обычно в результате клеточного иммунодефицита или неадекватной ориентации иммунного ответа на образование Th2-клеток) формируется гранулема, назначение которой состоит в ограничении распространения инфекции. В то же время туберкулезная гранулема — одно из проявлений «иммунного поврежения». В то же время эндоцитоз микобактерий и их фрагменов дендритными клетками с их последующим транспортом в лимфатические узлы позво-ляет индуцировать адаптивный иммунный ответ. Эпитопы микобактериальных антигенов презентируются в составе молекул MHC-II СD4+ Т-лимфоцитам. Способность микобактерий активировать дендритные клетки, в том числе через TLR-2 и TLR-4, обусловливает формирование DC1-клеток и секрецию ими IL-12, что предопределяет дифференцировку специфических Th1-лимфоцитов. Th1-лимфоциты, специфичные к антигенам микобактерий, взаимодействуют с инфицированными макрофагами, распознавая эпитопы микобактериальных антигенов, презентируемые на молекулах MHC-II. Этому сопутствует взаимодействие костимулирующих молекул — макрофагальной молекулы CD40 и ее лиганда СD154, экспрессируемо- го Т-лимфоцитом. Это вызывает генерацию активирующего сигнала, направленного в макрофаг. Th1-лимфоциты, реактивируемые через TCR и костимулирующую молекулу CD28, начинают секретировать комп- лекс цитокинов, в том числе IFNγ и TNFα. IFNγ (самостоятельно и особенно эффективно в сочетании с TNFα) вызывает экспрессию в макрофагах индуцибельной NO-синтезы, ката- лизирующей образование оксида азота (NO). Взаимодействие оксида азота с супероксидрадикалом приводит к формированию пероксинит- рита. Названные факторы способны вызвать гибель микобактерий, пер- систирующих в фагосомах макрофагов. Это является ключевым событи- ем в осуществлении иммунной защиты организма от микобактерий. В ходе иммунного ответа на микобактерии антитела образуются, однако гуморальный ответ при туберкулезной инфекции выражен слабо и лишен протективного значения. В ходе туберкулезной инфекции или при вакцинации БЦЖ (вакцинный штамм на основе Mycobacterium bovis) формируется иммунологическая память. Однако ее уровень, как правило, невысок. Описанную схему реакции иммунной системы на микобактериальную инфекцию можно экстраполировать на случаи инфицирования другими внутриклеточными патогенами, хотя конкретные механизмы развития иммунологических дефектов при разных инфекциях, как правило, различны. 8. Охарактеризуйте особенности иммунитета против вирусов. Какие основные факторы противовирусной защиты выделяют? (Ярилин, стр. 536) Иммунная защита против вирусов Для проникновения в клетки вирусы используют в качестве рецепторов их мембранные молекулы. Разные вирусы распознают различные молекулы: вирус Эпштейна–Барр — рецептор для комплемента (CR2) CD21, ВИЧ — CD4 (корецепторы — CXCR4 и CCR5), вирус кори — CD150 и CD46 и т.д. Инфицирование клетки происходит в несколько этапов: присоединение вируса к клетке с помощью рецепторов; слияние оболочки вируса с клеточной мембраной, в результате чего содержимое вирусной частицы проникает в клетку; транскрипцию вирусной нуклеиновой кислоты (прямую и обратную); интеграцию в геном с участием специализированного фермента интегразы. После этого с вирусной ДНК транслируется информация и происходит синтез вирусных белков. Эти белки поступают в цитозоль. Часть из них расщепляется в протеасомах. Образуемые при этом пептидные фрагменты транспортируются в эндоплазматический ретикулум и встраиваются в молекулы MHC-I. В составе этого комплекса они выносятся на мембрану, где их распознают CD8 * Т-лимфоциты. При экспрессии всех вирусных белков происходит сборка вирусной частицы и ее отпочковывание от клетки. Выход вирусных частиц может происходить также вследствие реализации цитопатогенного эффекта — разрушения клетки вирусом. При экспрессии вирусных белков на поверхности клетки (во время проникновения в клетку или выхода из нее) их могут распознавать антитела. Иммунная защита против вирусов состоит из нескольких этапов: 1. Инфицированные клетки гибнут вследствие цитопатогенного действия вируса. Их фрагменты поглощаются макрофагами и дендритными клетками (первые поглощают как корпускулярные фрагменты, так и растворимые компоненты, вторые — преимущественно растворимые молекулы). 2. Вирусные компоненты, ДНК, одно- и двуспиральная РНК распознаются TLR внутри фаголизосом и сигнализируют о появлении чужеродных агентов — носителей PAMP. Индуцируемые при этом внутриклеточные сигналы приводят к реализации двух главных эффектов — активации генов провоспалительных факторов и индукции синтеза интерферонов типа I (α и β). Провоспалительные сигналы реализуется особенно интенсивно в макрофагах. Они активируются и инициируют развитие локального воспаления, сопровождающегося секрецией провоспалительных цитокинов. 3. Интерфероны типа I наиболее интенсивно синтезируют плазмоцитоидные дендритные клетки, в меньшей степени — макрофаги. Интерфероны типа I служат факторами противовирусной защиты, вызывая деградацию вирусной РНК и препятствуя репликации вирусов (защитный фактор 1). 4. На поверхности инфицрованной клетки экспрессируются стрессорные белки (MICA, MICB, ULBP), сигнализирующие о нарушении физиологического состояния клетки. Эти белки распознаются активационными молекулами NKG2D. Экспрессирующие эти молекулы NKT-клетки отвечают на распознавание стрессорных белков синтезом IFNγ. Через тот же рецептор сигнал о клеточном стрессе воспринимают NK-клетки. При условии, если вирусная инфекция привела к утра- те экспрессии молекул МНС класса I, эти клетки активируются. Дополнительным стимулом для NK- клеток служит IFNγ, выделяемый NKT-лимфоцитами. Активированные NK-клетки осуществляют цитолиз клеток-мишеней, выступая в качестве фактора противовирусной защиты, функционирующего в рамках врожденного иммунитета (защитный фактор 2). Растворимые компоненты погибших инфицированных клеток, поглощенные миелоидными дендритными клетками путем эндоцитоза, подвергаются процессингу. Пептидные фрагменты белков, в том числе вирусных, встраиваются в состав молекул MHC-I и MHC-II и транспор- тируются на поверхность дендритной клетки. 5. Это позволяет дендритным клеткам презентировать вирусные молекулы клеткам специфических клонов CD4+ Т-лимфоцитов, распознающих (через TCR) вирусный пептид в составе молекул MHC-II, а также клонам CD8+ Т-клеток, распознающих вирусный пептид в составе молекул MHC-I. Презентация вирусных антигенов служит пусковым механизмом адаптивного иммунного ответа на эти патогены. При первичном проникновении вируса в организм этот процесс проходит в региональном узле. 6. CD4+ Т-клетки, распознавшие антиген, активируются и дифференци- руются в Th1- и Th2-клетки. Th1- клетки секретируют цитокины — IL-2 и IFNγ. IL-2 участвует в поддержании пролиферации активированных CD8+ Т-клеток (см. ниже), а IFNγ активирует естественные киллеры и макрофаги, тем самым усиливая лизис инфицированных клеток и развитие иммунного воспаления. Th2-клетки способствуют развитию гуморального иммунного ответа (см. ниже), стимулируя В-клетки при прямом контакте и с помощью вырабатываемых цитокинов — IL-4 и др. Таким образом, эти лимфоциты выполняют роль хелперных клеток. 7. Активированные CD8+ Т-клетки пролиферируют под влиянием IL-2. Этот цитокин они секретируют сами или получают от Th1-клеток. Пролиферация позволяет увеличить численность клеток в специфичес- ких реагирующих клонах до эффективного уровня. Параллельно происходит дифференцировка этих клеток в цитотоксические Т-лимфоциты. 8. На поверхности инфицированных клеток пептидные фрагменты вирусных белков появляются в составе молекул MHC-I. Эти пептиды распознаются цитотоксическими Т-лимфоцитами, что приводит к лизису инфицированных клеток. Таким образом, защитный эффект киллеров воспроизводится в антигенспецифическом варианте и при сохранении экспрессии клетками молекул MHC-I (защитный фактор 3). 9. Свободные вирусные антигены (в составе внеклеточных вирусов или детрита лизированных клеток- мишеней) распознаются рецепторами (BCR) В-лимфоцитов. Под влиянием стимулов со стороны Th2- клеток и секретируемых ими цитокинов В-клетки пролиферируют и дифференцируются в плазматические (антителообразующие) клетки, секретирующие антивирусные антитела. 10. Антитела распознают вирусные частицы, находящиеся вне клеток. Связывание нейтрализующих антител с поверхностью свободного вируса предотвращает инфицирование клеток и, возможно, способствует их элиминации макрофагами (защитный фактор 4). 11. В ходе иммунного ответа формируются Т- и В-клетки памяти, специфичные к вирусным антигенам. 12. При повторном инфицировании тем же вирусом активируются клетки памяти, что облегчает запуск адаптивного иммунного ответа (он может происходить на месте внедрения вируса). При этом усиливается формирование специфических Т-киллеров, секреция противовирусных антител и в определенной степени стимулируются активность NK-клеток (через усиление секреции IFNγ). В результате существенно повышается эффективность большинства факторов противовирусной защиты. Во многих случаях это обеспечивает создание протективного иммунитета — устойчивости к повторному инфицированию вирусом. Таким образом, иммунная защита против вирусов формируется при участии многих механизмов врожденного и адаптивного иммунитета и реализуется с помощью 4 основных факторов — интерферона типа I, естест- венных и иммунных киллеров, нейтрализующих антител. Вовлечение адап- тивного иммунитета обеспечивает формирование клеток памяти, которые служат основой резистентности к повторному инфицированию вирусами. 9. Охарактеризуйте особенности иммунной защиты от простейших. (Ярилин, стр. 538) Антипротозойную защиту можно рассмотреть на примере малярии — наиболее распространенного и одного из самых тяжелых протозойных инфекционных заболеваний. Своеобразие иммунитета при малярии обусловлено особенностями жизненного цикла плазмодиев, сменой экспресси- руемых ими антигенов и изменением их локализации. Спорозоиты, проникающие в организм с укусом комара, вызывают раннюю реакцию клеток врожденного иммунитета. Реакция обычно недостаточно эффективна, чтобы элиминировать плазмодии. Взаимодействуя с поверхностными молекулами клеток (CD36, ICAM-1, гиалуронатом, хондроитинсульфатом), в том числе эритроцитов, плазмодии проникают в них и размножаются. Спорозоиты экспрессируют один из примерно 60 возможных «вариантных антигенов» — VSA (Variant surface antigen), против которого с участием дендритных клеток и CD4+ Т-лимфоцитов развивается В- клеточный иммунный ответ. Образующиеся при этом антитела обеспечивают частичный лизис плазмодиев, что приводит к ремиссии заболевания. Однако после этого взамен прежнего экспрессируется другой VSA, с которым накопленные антитела не взаимодействуют. Происходит новая волна размножения плазмодия с соответствующей клинической картиной и индукцией новых антител, обеспечивающих очередную ремиссию. На стадии мерозоита плазмодий экспрессирует новые антигены, из которых наиболее известен MSP-1. Они вызывают развитие (преимущественно в селезенке) иммунного ответа, как гуморального, так и клеточного типа. Гуморальный иммунный ответ развертывается преимущественно в лимфоидных фолликулах селезенки. Т-клеточный ответ формируется в двух основных формах — воспалительной и цитотоксической. Воспалительный иммунный ответ реализуется с участием CD4+ Т- лимфоцитов и макрофагов в маргинальной зоне и красной пульпе селезенки. Он сопровождается значительной выработкой цитокинов и вносит наиболее существенный вклад в ограничение инфекции на ста- дии мерозоитов. Цитотоксический иммунный ответ, опосредованный CD8+ Т- киллерами, развивается в печени и сопровождается значительным повреждением гепатоцитов. Тем не менее элиминировать возбудитель иммунная система не в состоянии. Плазмодий на стадии гаметоцита поступает в кровь, а из нее — в организм промежуточного носителя (комара). Таким образом, при ответе на плазмодий мобилизуются все основные формы иммунной защиты, однако это не приводит к элиминации патогена. Это обусловлено главным образом антигенной изменчивостью и сменой стадий развития паразита, характеризующихся различной локализацией и экспрессируемыми антигенами. 10. Охарактеризуйте особенности иммунной защиты от гельминтов. (Ярилин, стр. 539) Эта форма иммунной защиты изучена меньше других. Существует два типа локализации гельминтов — в кишечнике, куда они поступают с пищей, и в различных других органах (печени, легких, головном мозгу, стенке сосудов и т.д.), куда они проникают гематогенным путем. Паразиты, локализующиеся в органах, часто окружены гликолипидной или гликопротеиновой оболочкой, формируемой клетками хозяина и защищающей гельминт от действия факторов иммунной системы. В кишечнике роль фактора изоляции играет сама слизистая оболочка. Клетки врожденного иммунитета распознают различные компоненты гельминтов (PAMP) — лизофосфатидилсерин (распознается TLR-2), липопротеины, обогащенные фосфорилхолином (распознаются TLR-4) и др.; гликаны, распознаваемые лектиновыми рецепторами, в частности DC-SIGN; протеазы, секретируемые гельминтами; хитин. В качестве распознающих клеток выступают макрофаги, дендритные клетки, энте- роциты слизистой оболочки кишечника. Активация дендритных клеток приводит к развитию незрелых клеток DC2-типа, способствующих дифференцировке Т-хелперов типа Th2. Th2-ответ — преобладающая форма протективного иммунного ответа против гельминтов. Среди цитокинов, секретируемых Th2-клетками при гельмитозах, наиболее важную роль играет IL-4 (обеспечивает переключение изотипов антител на IgE), IL-13 (привлекает эозинофилы и базофилы, обеспечивает морфогенетические перестройки — ремоделирование) и IL-5 (привлекает эозинофилы). Важная защитная роль при гельминтозах принадлежит антителам класса IgE. Взаимодействуя с сенсибилизированными тучными клетками, они стимулируют выброс факторов с антигельминтной активностью и секретируют цитокины, привлекающие базофильные и эозинофильные гранулоциты. Эозинофилы и базофилы формируют вал вокруг гельминтов и выделяют молекулы и вещества, оказывающие антигельминтное действие. Наибольшую роль среди них играют белки эозинофилов — MBP ( главный щелочной белок) и ECP ( эозинофильный катионный белок), способные вызвать гибель гельминта. Гибель гельминтов в кишечнике сопровождается их эвакуацией из пищеварительного тракта. Гельминты, погибшие в органах, элиминиру- ются клетками мононуклеарной фагоцитирующей системы. Против гельминтов формируется относительно слабая и кратковременная иммунологическая память, обычно не гарантирующая развития повторных инвазий. Эффективные антигельминтные вакцины пока не созданы. 11. Охарактеризуйте особенности противогрибкового иммунитета. Грибковые инфекции развиваются, как правило, при снижении общей иммунореактивности организма или дефектности Т-звена иммунитета. При врожденном Т-клеточном иммунодефиците часто наблюдается поражение кожи и слизистых оболочек Candida albicans, мозга и мозговых оболочек криптококками, легких пневмоцистами. Пневмоцистные пневмонии являются одним из опасных осложнений при СПИДе. Известно также, что снижение функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) и Т-лимфоцитов, наблюдаемое при переутомлении, недоедании, алкоголизме, дефиците микроэлементов (Fe, Cu, Zn), сахарном диабете, туберкулезе, нередко сопровождается развитием такого безобидного гриба, постоянно обитающего на коже и слизистых покровах, как Candida albicans. При грибковых инфекциях, как правило, выявляются сниженные показатели клеточного звена иммунитета, и наоборот, развитие грибковой инфекции (например, появление молочницы) является первым достоверным клиническим признаком расстройства в клеточном звене иммунитета. Дети с врожденной недостаточностью гуморального иммунитета проявляют высокую устойчивость к грибковым поражениям. Вероятно, антитела не являются сколько-нибудь значимым фактором в защите от грибковой инфекции. Эти данные указывают на то, что при развитии грибковой инфекции иммунотерапия должна быть направлена в первую очередь на нормализацию и стимуляцию работы Т- звена иммунной системы. В элиминации грибов принимают участие фагоциты, Т-клетки, НК-лимфоциты. В фагоцитозе грибов и их уничтожении среди фагоцитирующих клеток основную роль играют полиморфноядерные клетки (ПМЯЛ). В этом процессе антитела и комплемент (С3b) могут выступать в роли опсонинов. Любые нарушения функции ПМЯЛ, связанные либо с генетическими дефектами или приобретенные в результате неблагоприятного воздействия на организм физических, химических или других факторов (лекарств–кортикосте-роидов, антибиотиков) способны создавать основу для развития рецидивирующих грибковых инфекций. Некоторые грибы уничтожаются в результате прямого литического (фунгицидного) действия НК- клеток и Т-лимфоцитов. На примере криптококков эта способность НК-клеток продемонстрирована ин витро. Многие грибковые инфекции сопровождаются развитием реакций гиперчувствительности I и IV типов. Развитие гиперчувствительности существенно осложняет течение инфекционного заболевания, способно придавать ему новый характер. Так, при грибковых поражениях легких это может приводить к хроническому гранулематозу и фиброзу. Защитные механизмы грибов мало отличаются от таковых бактерий и включают капсулу, предохраняющую грибы от фагоцитоза (например, у криптококков), резистентность к перевариванию в макрофагах (например, у гистоплазм) и способность к разрушению ПМЯЛ (например, у кокцидий). |