Атеросклероз. Атеросклероз полиэтиологическое
 Скачать 3.24 Mb.
|
|
Атеросклероз – полиэтиологическое заболевание, поражающее артерии эластического типа (аорта), а также крупные и средние артерии мышечно-эластического типа (сонные, бедренная). Проявляется: дегенеративным изменением (ремоделированием) сосудистой стенки и обр. атеросклеротических бляшек. С последующим кальцинозом и склерозом стенки КС, приводящих к сужению просвета вплоть до обтурации (окклюзия КС). Локализация атероматозных изменений в тех участках, где наиболее сильно механическое давление крови, турбулентный х-р кровотока. Атеросклероз коронарных артерий → ИБС.  Ф-ции эндотелия: барьерная, регуляция сосудистого тонуса за счет выделения БАВ (вазоконстрикторов: эндотелин, тромбоксан А2, ангиотензин II и вазодилататоров (и по совместительству антиагреганты): оксид азота, простациклин, эндотелиальный фактор гиперполяризации, адреномедулин), рецепторная, регуляция тромбообразования (эндотелий имеет + заряд, противоположный ФЭ. При интактном (неповрежденном) эндотелии барьерная ф-ция не позволяет проникать избыточному кол-ву липидов в интиму. Медико-социальное значение проблемы атеросклероза: Атеросклероз является одной из наиболее важных медико-социальных проблем. ССЗ, ассоциированные с атеросклерозом, являются одной из основных причин смертности и инвалидизации среди населения. Атеросклероз лежит в основе подавляющего числа ССЗ и их осложнений (ИБС, инсульт). Эпидемиология: Распространенность атеросклероза в общей популяции около 12-15%, в старшей возрастной группе 60-70% (когда имеются клинические проявления). ССЗ являются ведущей причиной смерти у взрослых лиц, в различных популяциях составляя от 40% до 58% всех смертей, как у мужчин, так и у женщин (смертность среди мужчин больше). В Европе и США смертность от ССЗ составляет более 50% общей смертности. Основные факторы риска (повреждения КС), связанные с развитием атеросклероза и коронарной недостаточности
Теории развития атеросклероза: На данный момент единой теории возникновения данного заболевания нет. Выдвигаются следующие варианты, а также их сочетания (первые 2 теории явл осн гипотезами и дополняют друг друга): теория липопротеидной инфильтрации (липидная теория) - первично накопление липопротеидов в сосудистой стенке; теория «ответ на повреждение» - повреждение эндотелиального слоя персистирующими, долго действующими факторами риска; теория дисфункции эндотелия - первично нарушение защитных свойств эндотелия и его медиаторов; аутоиммунная - первично нарушение функции макрофагов и лейкоцитов, инфильтрация ими сосудистой стенки (модифицированные ЛПНП воспринимаются как аутоантигены, на которые и срабатывает иммунный ответ); моноклональная - первично возникновение патологического клона ГМК (атерома – доброкачественная опухоль). Теории из учебника: - Тромбогенная теория (вначале обр. пристеночный тромб, а далее формир. бляшка) - Воспалительная теория (атеросклероз – воспалительное заболевание с нарушением проницаемости и повреждением эндотелия в ответ на повреждения). - Перекисная теория – развитие атеросклероза – р-тат резко выраженной активации процессов ПОЛ в стенке артерий и агрессивного воздействия продуктов свободно-радикального о-ния. - Инфекционная теория (атеросклероз вызван, поддерживается и усугубляется инфекц. агентами; наибольшее вниманеи уделяется роли цитомегаловирусной (семейство герпесвирусов) (цитомегаловирусный белок часто обнаруживается в бляшках, преимущественно на начальных стадиях) и хламидийной инфекции Chlamydia pneumoniae) - Генетическая теория Схема биосинтеза Хс:  С пищей поступает 300-500 мг (20-30%) Хс, 700-900 мг/сут синтезируются в организме Транспорт Хс осущ. посредством липопротеидов, а также ТАГ и ФЛ. Градация липопротеидов осущ. по степени плотности: ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП + промежуточной плотности (ЛППП)-диагностически не значимы (имеют короткий период жизни в крови, обусловленный быстрым захватом рецепторами печени и образованием под влиянием печеночной липазы ЛПНП, а также разрушением ЛППП путем гидролиза).  ХМ (хиломикроны) - транспортная форма экзогенных ТАГ (триглицеридов) в ткани, ЛПОНП - эндогенных ТАГ от печени к периферическим тканям, ЛПНП - свободного и эстерифицированного Хс в ткани, а ЛПВП - эстерифицированного Хс из тканей. Атерогенная фракция (липопротеиды, транспортирующие ХС в интиму КС): ХМ, ЛПОНП, ЛПНП АНТИатерогенная фракция: ЛПВП, которые осуществляют перенос ХС из кровотока в печень, с послед. метаболизмом и выведением из организма. Патогенез атеросклероза (=атерогенез). Первое препятствие на пути проникновения плазменных липопротеинов в интиму - слой защитного вещества полисахаридной природы – ГЛИКОКАЛИКС + в N межэндотелиальные пространства закрыты. Межэндотелиальные щели могут увеличиваться при действии многих в-в (адреналина, НА, серотонина, ангиотензина-2, брадикинина + возможно никотин) за счет сокращения эндотелиальных клеток → ↑ проницаемость КС для липопротеинов. Следующее препятствие - внутренняя эластическая мембрана (отверстия в ней не превышают 20 нм) → накопление липопротеидов происходит в интиме на эластической мембране. По морфологическим проявлениям выделяют несколько стадий атеросклероза: При чрезмерном содержании атерогенных фракций липопротеидов и/или наличии поврежденного эндотелия (истончение слоя гликокаликса, расширение межэндотелиальных щелей) др. факторами риска (не только гиперхолестеринемией) происходит избыточное их поступление через эндотелиальный слой. Постоянный х-р данного процесса приводит к нарушению плотности контактов между эндотелиальными кл. и развитию эндотелиальной дисф-ции (нарушаются все ф-ции эндотелия, и прежде всего – барьерная). Долипидная стадия (дисф-ция эндотелия). Повреждение эндотелия (вплоть до деэндотелизации) и расширение межэндотелиальных щелей → в эндотелии создаются зоны повышенной проницаемости для моноцитов и ЛПНП (на этой стадии инфильтрация интимы незначительна) → снижение образования простациклина (антиагрегационный фактор), плазмина (тромболитический фактор), липопротеиновой липазы (локализуется на эндотелии) → агрегация тромбоцитов, образование факторов хемотаксиса (цитокины) и пролиферации макрофагов и ГМК (факторы роста) Изначально атерогенные фракции липопротеидов накапливаются в интиме преимущественно за счет связывания с компонентами межклеточного в-ва — протеогликанами (преобладание гепарансульфатов). И связанные с протеогликанами ЛПНП модифицируются, вступая в хим. р-ции: окисление (пероксидация → обр свободные радикалы, которые вызывают обр гидроперекисей ненасыщенных ЖК, входящих в состав ТАГ, ЛПНП. ЛПНП, подвергшиеся пероксидации приобретают выраженное сродство к сквэнджер-рецепторам макрофагов и ингибируют прдукцию эндотелиального расслабляющего фактора; пероксидация ЛПНП происх. и в крови, а продукты пероксидации повреждают эндотелиоциты) (т.к. в интиме в отличие от плазмы содержится мало антиоксидантов: витамин Е, убихинон-10) в и неферментативное гликозилирование (процесс гликилирования особенно интенсивно протекает при СД; процесс гликилирования происх. также и в плазме крови). В ответ на поступление липопротеидов под эндотелий активизируется миграция моноцитов и Т-лимфоцитов. Их миграцию в интиму обеспечивают расположенные на эндотелии рецепторы — молекулы адгезии (VCAM-1/адгезивные молекулы сосудистой стенки и ICAM-1/молекулы межклеточной адгезии (вырабатываются не только эндотелиальными клетками, но и активир ГМК и макрофагами)-молекулы суперсемейства иммуноглобулинов + Р-селектины-экспрессируются эндотелиоцитами; к этим молекулам есть лиганды на поверхности лейкоцитов). На пов лейкоцитов эксперссирован L-селектин, к которому имеются лиганды на эндотелиоцитах. Синтез молекул адгезии увеличивают цитокины (ИЛ-1 и ФНОα усиливают синтез VCAM-1 и ICAM-1, запускают синтез Е-селектина на эндотелиоцитах). В свою очередь, выброс цитокинов клетками сосудистой стенки стимулируется модифицированными липопротеидами. Обр. порочный круг. Важную роль играет х-р тока крови (ламинарный ток крови подавляет экспрессию молекул адгезии (VCAM-1), что обусловлено влиянием азота оксида, продуцируемого эндотелием неповрежденных сосудов); а в местах турбулентного тока крови (в местах ветвления, изгибов, сужений, бифуркации артерий) обычно и возникают атеросклеротические бляшки).  После адгезии моноциты попадают в интиму. Миграция лейкоцитов в субэндотелиалъное пространство происх под влиянием хемоаттрактантных цитокинов или хемокинов, а также под влиянием модифицированных ЛПНП (моноцитарный хемоаттрактантый протеин-1, который продуцируется эндотелиоцитами, ГМК и моноцитами в ответ на появление окисленных ЛПНП; + хемоаттрактанты для лимфоцитов). В интиме моноциты становятся макрофагами, которые путем эндоцитоза захватывают окисленные липидные частицы, формируя пенистые (ксантомные) клетки. Т. о., пенистые (ксантомные) клетки – это макрофаги с незавершенным процессом эндоцитоза, содержащие окисленные липопротеиды. Нек. ксантомные клетки, поглотившие липопротеиды, покидают стенку артерии, препятствуя тем самым накоплению в ней липидов. Если же поступление липопротеидов в интиму преобладает над их выведением с макрофагами (или другими путями), липиды накапливаются и обр. атеросклеротическая бляшка. Наличие пенистой клетки запускает процесс активации факторов роста + миграцию ГМК из медии в интиму. Липоидоз (жировых пятен и полосок-состоят из пенистых клеток). ЛПНП (выраженная инфильтрация), попавшие под интиму модифицируются (окисляются, гликозилируются). Моноциты, преобразуясь в макрофаги, поглощают измененные ЛПНП при участии «мусорных» рецепторов → макрофаги перегружаются липидами и превращаются в «ПЕНИСТЫЕ» (ксантомные) клетки (внутриклеточная локализация ЛПНП). Поврежденный эндотелий, активированные макрофаги, тромбоциты выделяют БАВ (тромбоцитарный фактор роста! – мишень: ГМК; фактор роста фибробластов), стимулирующие пролиферацию ГМК и миграцию их в очаг повреждения. На стадии липоидоза процесс обратим Липидные пятна - желтоватые точки диаметром до 1.5 мм, мягкой консистенции, не возвышающиеся над пов эндотелия и не создающие препятствий току крови. Из липидных пятен, которые увеличиваются в размерах, становятся удлиненными (до 1.5 см), обр липидные полоски. Хс в липидных пятнах и полосках располагается внутриклеточно, внеклеточного – мало. 1-ая и 2-ая стадии  Активация факторов роста приводит к повышению активности фибробластов, отвечающих за выработку соединительнотканных компонентов, которые окружают пенистую клетку, а в комплексе с ГМК формир. каркас будущей бляшки. Процесс фиброобразования более длительный, чем миграция ГМК → ГМК оказ. внутри формир. комплекса. + На обнаженной вследствие повреждения БМ происх. адгезия тромбоцитов → обр. мелкие тромбоцитарные комплексы. Активированные тромбоциты выделяют ряд в-в, ускоряющих фиброз. Липосклероз (формирование фиброзной бляшки, выступающей в просвет артерии): формирование слоя фиброзной (волокнистой) соед. ткани за счет миграции, пролиферации и трансформации ГМК (синтезируют коллаген, эластин, ГАГи под влиянием тромбоцитарного фактора роста и трансформирующего фактора роста-β) и миофибробластов (ГМК также могут накапливать модифицированные ЛПНП и также, как и макрофаги подвержены апоптозу с участием цитотоксических Т-лимфоцитов) + начинается гибель макрофагов (при апоптозе макрофагов происх выделение во внеклеточное пространство накопленных в пенистых клетках эфиров Хс, неэстерифицированного Хс и кристаллов моногидрата Хс → предпосылки для обр липидного ядра) Биосинтез экстрацеллюлярного матрикса находится в определенных взаимоотношениях с процессами его катаболизма, осуществляемыми ферментами металлопротеиназами (коллагеназой), вырабатываемыми макрофагами.  По мере развития бляшки в неё начинают врастать vasa vasorum (факторы роста фибробластов, эндотелиальный фактор роста; со стороны адвентици): создают обширную поверхность для миграции лейкоцитов как внутрь бляшки, так и из неё + новые КС – источник кровоизлияния в бляшку, они ломкие и склонны к разрыву → тромбоз внутри бляшки (обр. тромбин стимулирует деление ГМК и синтез эндотелием факторов роста. Атероматоз (формирование атероматозной бляшки, выступающей в просвет артерии-атеромы и фиброатеромы-с фиброзной покрышкой): образование некротического липидного ядра в р-тате апоптоза пенистых клеток, ГМК (белково-липидный детрит, разрушенные макрофаги; ХС (кристаллы) начинает откладываться в межклеточном пространстве, на непроницаемой БМ), окруженного со стороны просвета соед тканью – фиброзной покрышкой (коллаген и эластин). Одновременно происходит васкуляризация атеросклеротического очага, вновь образующиеся Кс отличаются повышенной проницаемостью и склонностью к тромбозам и разрывам. Увеличивающаяся бляшка механически давит на медиальную оболочку, она в этом месте атрофируется, а просвет сосуда еще больше уменьшается. В связи с тромбозом сосудов атероматозной бляшки и некрозом клеток интимы формируется фиброз.  Атеросклеротические бляшки часто обызвествляются: в них содержатся кальцийсвязывающие белки (остеокальцин и остеопонтин, х-ные для костной ткани). Атерокальциноз – отложение солей кальция в атероматозные массы, фиброзную ткань (обезыствление). Бляшки приобретают каменистую плотность (петрификация), стенка КС в этом месте резко деформируется. Морфология и виды атеросклеротической бляшки: Т.о., атеросклеротическая бляшка имеет 3 составные части: - липидное ядро; - строму (соединительнотканные компоненты, ГМК, кальций); - фиброзную капсулу (покрышка бляшки). Стабильная бляшка: липидное ядро малого размера, большое кол-во стромы толстая фиброзная капсула. В такой бляшке менее вероятно могут произойти осложнения (надрывы и разрывы фиброзной покрышки, эррозии, изъязвления→пристеночный тромбоз; бляшка может стать источником эмболии; кровоизлияния в бялшку из вновь образованных КС), которые приведут к развитию полного или частичного сужения коронарных артерий Нестабильная бляшка: большое липидное ядро, малое кол-во стромы (миофибробластов, коллагеновых волокон) тонкая фиброзная капсула, менее выраженное сужение просвета КС (хорошо сохранившийся просвет) Разрывам соединительнотканной оболочки атеросклеротической бляшки способствуют металлопротеиназы (коллагеназа, желатиназа). Истончению и разрыву капсулы может способствовать продолжающееся увеличение размеров ядра бляшки (часто при СД). Гемодинамически значимый стеноз коронарной артерии > 50%   КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА признаки преждевременного старения признаки нарушения обмена липидов: ксантомы (папулы желтого цвета, перегруженные липидами, туберозные и сухожильные-на разгибательных пов. кистей, локтевых и коленных суставов, ахилловых сухожилий←чаще при семейных формах; на коже лба), ксантелазмы (желтоватые уплотнения на веках), краевое помутнение роговицы глаза (серовато-дымчатое колечко по краю радужной оболочки) - липоидная дуга роговицы у лиц моложе 60 лет («старческая»/«сенильная» дуга) симптом «червячка»: извитость пульсирующей височной артерии, уплотнение ее стенки признаки стенозирующего поражения магистральных артерий (сонных, подключичных, периферических артерий нижних конечностей) → пальпация (ослабление/отсутствие пульса) + аускультация (шум) Атеросклероз аорты: часто может протекать бессимптомно. Жалобы: давящие или жгучие боли за грудиной, иррадиирующие в обе руки, шею, спину, верхнюю часть живота (боль обычно постоянная (не приступообразного х-ра как при стенокардии), может продолжаться ч/сутками, то усиливаясь, то ослабевая, нередко сочетается с ощущением онемения или «ползания мурашек» по рукам). Боль может локализоваться в межлопаточной обл, в периферических отделах грудной клетки (как при межреберной невралгии) вследствие сужения устьев межреберных артерий в р-тате атеросклероза. При поражении дуги аорты → головокружения, обмороки. При значительном расширении грудной аорты могут появиться затруднения глотания вследствие сдавления пищевода, охриплость голоса (сдавление возвратного нерва), анизокория. Пальпация: усиленный верхушечный толчок, смещение его границы влево, в яремной ямке обнаруживают загрудинную пульсацию, значительно реже – пульсация во 2 м/р справа от грудины. Перкуссия: увеличение ширины сосудистого пучка во 2 м/р (норма: 4-6 см). Аускультация: над аортой выслушиваются акцент II тона (и он приобретает металлический оттенок) и систолический шум над аортой (в связи с ригидностью и недостаточным расширением аорты во время систолы, неровностями внутренний пов возникают завихрения кровотока), усиливающийся или появляющийся при поднятых руках (+отклонении головы кзади) (симптом Сиротинина — Куковерова). АД: повышение систолического и пульсового Пульс: асимметрия (снижается наполнение лево подключичной и плечевой артерии) Рентген и УЗИ: расширение и удлинение дуги аорты. Аортография: удлинение, уплотнение, кальциноз, расширение в брюшном или грудном отделах, наличие аневризм Атеросклероз брюшной аорты (частая и ранняя локализация). Суживаются устья отходящих от брюшной аорты ветвей (мезентериальные артерии), и нарушаются моторная и секреторная ф-ции ЖКТ. При пальпации органов брюшной полости: пульсация уплотненной и расширенной аорты. Рентген и УЗИ: уплотнение и расширение брюшной аорты, ее обызвествление. При атеросклерозе бифуркации аорты может сформироваться синдром Лериша (хронич обструкция бифуркации аорты) со следующей симптоматикой: • перемежающаяся хромота — (больной должен периодически останавливаться во время ходьбы в связи с появлением болей в икроножных мышцах, что обусловлено ишемией нижних конечностей); • холодные ноги; • онемение, бледность ног, нарушение роста ногтей на ногах, выпадение волос на конечности; • атрофия мускулатуры бедер и голеней; • импотенция (развивается у 30—50% мужчин); • отсутствие/ослабление пульсации артерий стоп (тыльной артерии стопы), задней большеберцовой, подколенной, нередко бедренной артерии; • появление язв и некрозов в области пальцев и стоп; • систолический шум над бедренной артерией, по ходу подвздошной артерии и над брюшной аортой; • при допплеровском УЗИ и ангиографии артерий нижних конечностей: резкое снижение магистрального кровотока. Такие же симптомы х-ны и для облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. Атеросклероз грудной и брюшной аорты может привести к формированию аневризмы этих отделов. Атеросклероз церебральных артерий Жалобы: головокружение, головная боль, снижение работоспособности, особенно умственной, снижение памяти, активного внимания, бессонница. Выраженному церебральному атеросклерозу обычно сопутствуют склеротические изменения артерий сетчатки (при офтальпоскопии). Церебральный атеросклероз может осложниться развитием тромбоза /ишемического инсульта. ЛАБОРАТОРНЫЕ И ИНСТУРМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: лабораторное обследование: ОАК-ОАМ (без изменений), Б/х крови: липидограмма, глюкоза, креатинин, с подсчетом СКФ); ангиография (коронароангиография) (рентген с контрастированием сосудистого русла)/компьютерная ангиография: позволяет определить место облитерации КС; при атеросклеротическом сужении артерии контуры её неровные, просвет сужен); эхокардиография (при атеросклерозе коронарных артерий); УЗ-доплерография артерий (триплексное сканирование КС): сонная, артерии нижних конечностей, брахиоцефального отдела, аорто-подвздошного сегмента, интракраниальные артерии – с целью определения: толщины слоя интима-медиа в сонных артериях (норма: 0,6-0,8 мм, более 0,9 мм – признак атеросклероза); атеросклеротической бляшки в сонных сосудах (уровень облитерации) жесткости сосудистой стенки [ЛПИ (более 0,9) и скорость пульсовой волны (более 12 м/с)] рентгенэндоваскулярные методы обследования внутрисосудистое УЗИ коронарных артерий (визуализация атеросклеротической бляшки) определение коронарного кальция методом МСКТ (мультиспиральная компьютерная томография; трехмерное изображение сердца, определить выраженность атеросклеротического процесса в коронарных артериях и локализацию бляшек). осциллография – регистрация пульсовых колебаний сосудистых стенок. С помощью этого метода регистрируются пульсовые кривые на разных уровнях конечности. При сужении или облитерации сосуда пульсовые кривые снижены или резко снижены. реовазография – графич регистрация кровенаполнения тканей на исследуемом участке конечности. В зависимости от стпеени наполнения регистрируется величина пульсовой волны. Показатели липидограммы (5 основных): - общий ХС (ОХС): <5,0 ммоль/л; - ХС-ЛПВП: мужчины>1,0 ммоль/л, женщины>1,2 ммоль/л; - ТАГ: <1,7 ммоль/л - ХС-ЛПНП: <3,0 ммоль/л (общая популяция), <1,4 ммоль/л (очень высокий риск). - индекс атерогенности: <4,0.  Индекс атерогенности отражает соотношение атерогенных и антиатерогенных липопротеинов. Определение группы риска (шкалаSCORE) пациентов с атеросклерозом коронарных артерий Для определения величины СС-риска необходимо использовать шкалу SCORE, основанную на индивидуальной оценке наличия модифицируемых и немодифицируемых факторов риска у пациента для определения риска развития фатальных ССЗ в ближайшие 10 лет (в каждом квадрате цветовой диаграммы указана величина СС-риска)   ОХС  Шкала SCORE служит одним из осн. критериев опр. группы риска пациентов (4): очень высокий, высокий, умеренный и низкий. Характеристика групп риска Очень высокий риск Лица, имеющие что-либо из нижеперечисленного: Документированный атеросклероз коронарных артерий (клинический (включая перенесенный ОКС, стабильную стенокардию, поражения периферических артерий, инсульт; чрескожное коронарное вмешательство, коронарное шунтирование и др. операции на артериях) или инструментальный – значимая бляшка-стеноз>50%). Наличие ОКС (ОИМ/нестабильная стенокардия), стабильная стенокардия, коронарная реваскуляризация, инсульт и транзиторная ишемическая атака, заболевание периферических артерий. Визуализация атеросклеротической бляшки (мультисосудистое поражение коронарных артерий, имеющие стеноз > 50%), или бляшка на УЗИ сонной артерии. СД + поражение органов-мишеней либо при наличии, как минимум, 3 осн. факторов риска (≥3 ФР), или раннее начало СД 1 типа с длительностью >20 лет. Выраженная ХБП (рСКФ<30 мл/мин/1,73 м2). Оценка по шкале SCORE ≥ 10%. Семейная гиперхолестеринемия с СС-событиями или с любым осн. фактором риска. 2. Высокий риск 1 значимо выраженный фактор риска: ОХС > 8 ммоль/л, ХС-ЛПНП > 4,9 ммоль/л АД ≥ 180 / 110 мм рт. Семейная гиперхолестеринемия без др. осн. факторов риска. СД без поражения органов-мишеней, продолжительностью ≥ 10 лет или др. доп. фактором риска. Умеренная ХБП (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2). Расчетный SCORE 5-9% для 10-летнего риска фатальных ССЗ. 3. Умеренный риск Молодые пациенты (СД 1 типа < 35 лет; СД 2 типа < 50 лет) с длительностью СД < 10 лет, без др. факторов риска. Расчетный SCORE ≥ 1% и < 5% за 10 лет риска фатальных ССЗ. 4. Низкий риск Расчетный SCORE<1% Дислипидемии (дислипопротеинемии) — наследственные или приобретенные состояния, х-зующиеся нарушением синтеза, катаболизма, удаления из циркуляции липопротеинов и липидов, что приводит к нарушению содержания их в крови (снижение/повышение) или появлению патологических липопротеинов. Наряду с термином дислипопротеинемия, более широким и охватывающим все нарушения уровня липопротеинов в крови, используется термин гиперлипопротеинемия, отражающий повышение содержания в крови 1 или неск классов липопротеинов. Различают первичные гиперлипопротеинемии, имеющие генетическую природу (семейная гиперхолестеринемия, семейный дефект апопротеина В100, полигенная гиперхолестеринемия). Вторичные обусловлены какими-л заболеваниями (СД, ХПН, гипотиреоз) и реже — приемом нек ЛП. Экспертами ВОЗ рекомендована для клинич использования классификация типов гиперлипопротеинемии, предложенная Fredrickson. Классификация гиперлипидемий (дислипидемий) Фредриксона:  Наиболее атерогенными являются IIа, IIb и III типы дислипидемий. Семейная гиперхолестеринемия — аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное дефектом гена, кодирующего синтез, структуру и ф-цию рецептора (находится в тканях) к апопротеинам В/Е (ЛПНП выступает лигандом). 2 формы семейной гиперхолестеринемии: гетерозиготная и гомо-. Гетерозиготная форма: функционально полноценными явл только половина ЛПНП-рецепторов. Проявления: • ксантоматоз сухожилий (ахиллова сухожилия); • отложение липидов по краю радужной оболочки в виде сероватого кольца; • раннее развитие атеросклероза коронарных артерий и ИБС в возрасте 30—50 лет; • гиперхолестеринемия (с момента рождения), уровень холестерина в крови повышается до 7—13 ммоль/л; • IIа тип гиперлипопротеинемии. Гомозиготная форма: ЛПНП-рецепторы практически полностью отсутствуют или не функционируют. Проявления: • ксантоматоз сухожилий; • ксантомы на ягодицах, локтях, коленях, слизистой рта; • отложение липидов на краю радужной оболочки наблюдается в возрасте до 30 лет; • очень раннее развитие атеросклероза и ИБС (в возрасте до 20 лет, иногда даже в первые годы жизни); • резко выраженная гиперхолестеринемия (содержание холестерина в крови обычно превышает 13 ммоль/л); • гиперлипопротеинемия IIа типа. Пациенты с гомозиготной формой гиперхолестеринемии умирают, как правило, рано, в возрасте до 30 лет от ИБС. Семейный дефект апопротеина В-100 — аутосомно-доминантное ген заболевание, х-зующееся уменьшением сродства ЛПНП к рецепторам В/Е (рецепторам к ЛПНП и ЛППП). Характер дефекта заключается в точечной мутации гена, кодирующего синтез рецепторов В/Е. Клиническая картина дефекта апопротеина В-100 сходна с клиникой семейной гиперхолестеринемии. В отличие от семейной гиперхолестеринемии, обычно нет сухожильных ксантом. Гиперхолестеринемия колеблется в пределах 7—13 ммоль/л, выявляется IIа тип гиперхолестеринемии. ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА АТЕРОСКЛЕРОЗА: Пропаганда ЗОЖ, рациональное питание, адекватный уровень физ нагрузок, отказ от вредных привычек, контроль за уровнем АД, нормализация псих микроклимата в быту и на производстве и др. ЛЕЧЕНИЕ Немедикаментозные методы коррекции гиперлипидемии основаны на коррекции модифицируемых факторов риска: отказ от курения отказ от алкоголя – умеренное употребление алкоголя (до 20 г/сут (2 единицы) для мужчин и 10 г/сут (1 единица) для женщин) является приемлемым для тех, кто пьет алкогольные напитки, при условии, что уровень ТАГ не повышен. антиатеросклеротическая (средиземноморская) диета – здоровое питание с низким содержанием насыщенных жиров и предпочтительным употреблением цельнозерновых продуктов, овощей, фруктов и рыбы. Пищевые волокна в бобовых, фруктах, овощах и цельных злаках, оказывают прямое гипохолестеринемическое действие. Отказ от хлеба из муки высших сортов, употребление хлеба из муки грубого помола без дрожжей (на хмелевой или изюмной закваске); активный образ жизни – регулярные дозированные физические нагрузки; поддержание психологического и физического комфорта; снижение массы тела (ИМТ 20-25 кг/м2). Медикаментозная терапия. Осн. классы ЛП: Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) (самые мощные) Фибраты (производные фиброевой кислоты) Ингибиторы абсорбции Хс в кишечнике Секвестранты желчных кислот ω-3 ПНЖК Ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (ингибиторы PCSK9) Препараты никотиновой к-ты Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) - наиболее эффективные. 1 поколение: Ловастатин 2 поколение: Симвастатин, Правастатин 3 поколение: Аторвастатин, Церивастатин, Флувастатин 4 поколение: Розувастатин, Пинтавастатин Назначают 1р/сутки перед сном Механизм действия: ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы. Образование Хс снижается → дефицит внутриклеточного ХС в печени. Испытывая недостаток Хс (для обр гормонов, желчи), печень увеличивает плотность рецепторов ЛПНП, ЛПОНП на своей поверхности для захвата Хс из кровотока + усиливает производство ЛПВП, которые будут переносить Хс к печени из периферических тканей. Статины оказывают влияние прежде всего на снижение уровня ХС-ЛПНП (наибольшее действие – до 55%), умеренно на ТАГ (10-20% от исходного значения), повышение ЛПВП (1-10%). Лечение статинами для коррекции дислипидемии (гиперлипидемии) должно осущетсвляться постоянно (нередко и пожизненно)! Ещё одно важное действие статинов – плейотропное: реализация механизмов, способствующих стабилизации атеросклеротической бляшки и снижении риска ее осложнений (противовоспалительное действие, укрепление покрышки бляшки, антитромботическое действие, улучшение эндотелиальной функции и др.). Побочные эффекты статинов: - развитие печеночной дисф-ции (↑ печеночных трансаминз: АЛТ, АСТ) (если в 3р больше того уровня, который имелся до начала лечения → прекратить/уменьшить дозу) - повышение КФК (креатинфосфокиназа), с клинич. проявлением поражением мышц (от незначительных болей (миалгия) до выраженных миопатий и рабдомиолиза) и развитием, в последующем острого почечного повреждения - диспепсические расстройства, кожная сыпь - тератогенное действие (нельзя при беременности)! Наибольшей выраженностью гиполипидемического и плейотропного действий обладают розувастатин (Крестор) (начальная дозировка 10 мг в сутки) и аторвастатин (Липримар) (начальная дозировка 20 мг в сутки). Фибраты (производные фиброевой к-ты) - агонисты внутриядерных альфа-рецепторов (активируют альфа-PPAR – рецепторы, активируемые активатором пероксисом), регулирующие метаболизм липидов и липопротеидов. Они увеличивают активность липопротеиновой липазы, локализующейся в эндотелии капилляров особенно жировой ткани (фермент расщепляет ТАГ на ЖК и глицерин). Клофибрат, Безафибрат, Фенофибрат, Гемфиброзил Назначают утром, после еды. Фибраты эффективно снижают уровень ТАГ (наиболее выраженное действие – более 50% от исходного уровня), ХС-ЛПНП (5-20%), повышение уровня ХС-ЛПВП (на 10-20%). Побочные действия возникают редко: - диспепсические расстройства - повышение печеночных трансаминаз (в комбинации со статинами) - ЖКБ, т.к. повышают литогенность желчи (камни) Оптимальный и доступный представитель: фенофибрат (таб, 1р/сутки). Фенофибрат – Трайкор МВ 145 мг или Липантил МВ 200 мг в сутки. Ингибиторы абсорбции холестерина в кишечнике ингибируют всасывание Хс, содержащегося в пище (экзогенного) и желчи, на уровне ворсинчатой каймы кишечника (путем блокирования белка Нимана-Пика типа С1-NPC1L1). Эзетимиб (табл, 1 р/сут) 10 мг/сут (монотерапия и комбинация со статинами) утром/вечером, независимо от приема пищи. В ответ на снижение поступления Хс в печень, она активирует на своей поверхности рецепторы к ЛПНП, что ведет поглощению ЛПНП из крови. Ингибиторы абсорбции холестерина в кишечнике снижают уровень ХС-ЛПНП на 15-22%, с усилением эффекта при комбинации со статинами, мало снижают концентрацию ТАГ. Побочные эффекты (крайне редко): - диспепсия - в комбинации со статинами - увеличение АСТ, АЛТ Секвестранты желчных кислот: связывают ЖчК, увеличивая потребность печени в их кол-ве.  Колестирамин (холестирамин) (Квестран) в дозировке 24 г, колестипол (Холестид) – 20 г, колесевелам (Велхол) 4,5 г. Колесевелам может быть использован в комбинации со статинами. Назначают в первой половиня дня, во время еды Основное применение: лечение высокого уровня ЛПНП (снижают на 15-30%), повышают ЛПВП на 3-5% (так же, как эзетимиб), могут повышать ТАГ Побочные эффекты: - диспепсия/запор – гиповитаминоз жирорастворимых витаминов и ЛП (дигоксин) Класс препаратов ω-3 ПНЖК не явл. средством монотерапии при лечении гиперлипидемий. Он может быть использован в комбинации с др. классами для усиления эффекта. Механизм действия до конца не изучен. Препаратом ω-3 ПНЖК является Омакор – ЛП эйкозапентаеновой и докозагексановой кислот. Рекомендуемая дозировка – 1-2 г/сут, в любое время суток, желательно во время приема пищи. Ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (ингибиторы PCSK9) - моноклональные АТ. Алирокумаб (Пралуэнт) 75, 150, 300 мг, п/к 1 раз в 2 нед, Эволокумаб (Репата)140 мг п/к 1 раз в 2 нед или 420 мг, п/к 1 раз в мес Терапия постоянная, пожизненная! Механизм действия: ингибирование белка плазмы крови PCSK9. Он секретируется гепатоцитами и связывается с рецепторами ЛПНП, что опосредует поглощение и разрушение рецепторов ЛПНП внутриклеточно (т.е. ингибирует рецепторы). АТ связываются с этим белком и предотвращают деградацию рецепторов ЛПНП, что приводит к большему поглощению Хс-ЛПНП из кровотока. Показание для применениия: семейная гиперхолестеринемия, пауциенты молодого возраста. Побочные действия – редко (зуд в месте инъекции п/к). Влияние на липидный спектр: снижают ЛПНП на 60%, ТАГ – на 26%, повышают ЛПВП – на 9%. Препараты никотиновой к-ты  Контроль уровня липидов в крови должен быть осуществлен спустя 4-6 недель после начала гиполипидемической терапии. Спустя данный период времени показан контроль уровня трансаминаз печени (АСТ, АЛТ). Оценка результатов позволяет определить дальнейшую тактику – сохранение, уменьшение, увеличение, отмена (с заменой на другой класс препаратов) дозировки препарата. + Медикаментозная коррекция заболеваний, являющихся фактором риска развития атеросклероза – АГ, СД, ХПН. Хирургические методы лечения Реваскуляризация миокарда (РМ) – хирургический способ ликвидации атеросклеротической бляшки в коронарных артериях (КА). К малоинвазивным методам РМ относится баллонная ангиопластика (БАП) и стентирование коронарных артерий. БАП обычно не используют как единственный метод коррекции, а данный вид вмешательства предшествует стентированию коронарных артерий. Данный вид РМ осуществляется под местной анестезией в области введения катетера (лучевой, бедренный способ). Сдутый баллон подводят к месту атеросклеротической бляшки, раздувают его, разрушая тем самым бляшку. При раздувании баллона одновременно раскрывается металлический каркас (стент), затем балон удаляется, а стент остается. Стенты бывают голометаллические, с лекарственным покрытием (био-растворимое и нерастворимое покрытие).  К открытым методам лечение коронарного атеросклероза относится коронарное шунтирование – аортокоронарное и маммарокоронарное. Суть данных методик состоит в установлении шунта в обход места сужения (проксимальнее атеросклеротической бляшке). При аортокоронарном шунтировании (АКШ) используется вена (чаще большая подкожная вена), при маммарокоронарном шунтировании (МКШ) – внутренняя грудная артерия. Возможна комбинация операционных техник – одновременное выполнение АКШ и МКШ. |