Эритремия ( истинная полицитемия )
 Скачать 30.94 Kb.
|
|
Эритремия ( истинная полицитемия ) – представляет собой хронический миелопролиферативный лейкоз, при котором субстратом опухоли являются зрелые эритроциты. При этом имеется пролиферация гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков костного мозга. Патогенез основных проявлений эритремии связан с : увеличением массы циркулирующих эритроцитов повышением количества тромбоцитов микроциркуляторными нарушениями наклонностью к тромботическим осложнениям Эпидемиология • Распространенность 29 : 100000 населения • Преимущественно болеют люди старшего возраста • Молодые люди заболевают реже, но болезнь протекает тяжелее Заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин, соотношение 1,5 : 1 • Установлена семейная предрасположенность к заболеванию Клиника Основные симптомы истинной полицитемии обусловлены • высоким эритроцитозом • увеличенным объемом циркулирующей крови • повышением ее вязкости Болезнь развивается постепенно. У многих больных еще до установления диагноза жалобы на : • тяжесть в голове • головную боль • бессонницу • кожный зуд, особенно после ванны • онемение и приступообразную боль в кончиках пальцев Расширение кожных вен и изменение цвета кожи. На коже пациента, особенно в области шеи, хорошо видны проступающие, расширенные набухшие вены. Кожа имеет красно - вишневый цвет, особенно на открытых частях тела - на лице, шее, кистях. Язык и губы синевато - красного цвета, конъюнктива глаз гиперемирована, изменен цвет мягкого неба, при сохранении обычной окраски твердого неба (симптом Купермана). Кожный зуд Наблюдается у 40% пациентов, зуд усиливается после купания в теплой воде, что связано с высвобождением гистамина, серотонина, простагландина Эритромелалгия. Это кратковременные нестерпимые жгучие боли в кончиках пальцев (обычно ног), сопровождающиеся покраснением кожи, появлением багровых цианозных пятен и иногда гангреной кончиков пальцев. Появление болей объясняется повышенным количеством тромбоцитов и возникновением в капиллярах микротромбов. Прием аспирина дает хороший эффект. Спленомегалия (у 78-90% больных). Частый симптом, но может быть увеличена и печень у 40- 62% больных. Это обусловлено чрезмерным кровенаполнением и участием гепато - лиенальной системы в миелопролиферативном процессе (миелоидной метаплазией, разрастанием соединительной ткани. Обнаружение спленомегалии имеет большое диагностическое значение, поскольку для всех вторичных эритроцитозов этот признак не характерен Развитие язв в двенадцатиперстной кишке и в желудке. В 10 - 15% случаев. Это связано с тромбозами мелких сосудов и трофическими нарушениями в слизистой оболочке и снижением ее устойчивости к Helicobacter pylori. Боли в ногах. Причина - облитерирующий эндартериит, сопутствующий эритремии, и эритромелалгия. • Болезненность плоских костей - при поколачивании плоских костей и давление на них - они болезненны, что часто наблюдается при гиперплазии костного мозга. Общие жалобы. Ухудшение кровообращения в органах ведет к жалобам на усталость, головную боль, головокружение, шум в ушах, приливы к голове, утомляемость, мелькание мушек в глазах, нарушение зрения. Артериальное давление повышено, что является компенсаторной реакцией сосудистого русла на увеличение вязкости крови. Дифференциальная диагностика Проводится с вторичными эритроцитозами, наблюдаемыми при врожденных пороках сердца, легочной, почечной, эндокринной патологии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, опухолях желез внутренней секреции. Все эти заболевания имеют свою симптоматику, гематологические изменения проявляюся в основном увеличением показателей красной крови. Гипертромбоцитоз не характерен, возможен только при раковом процессе, в миелограмме отсутствует клеточная гиперплазия. Спленомегалия не наблюдается. Критерии диагноза Большие: Гемоглобин более 185г/л для мужчин и 165 г/л для женщин. Мутация гена JAK2 V617F. Малые: Трехростковая гиперплазия к/м. Низкий уровень эритропоэтина сыворотки Формирование эндогенных эритроидных колоний в культуре костномозговых клеток больного Диагноз подтверждается при наличии двух больших и одного малого критерия или при наличии первого большого и двух малых критериев. Стадии Стадия I – начальная, малосимптомная, продолжительность – до 5 лет и более Субъективное благополучие, умеренная плетора, селезёнка не увеличена, сосудистые осложнения отсутствуют, умеренная гиперемия кожи,умеренный эритроцитоз, в общем крови нормальное количество тромбоцитов и лейкоцитов Стадия IIА – эритремическая, развернутая без миелоидной метаплазии селезёнки, продолжительность 5-10 лет и более Значительное ухудшение общего состояния, выраженная плетора, спленогепатомегалия, гиперемия кожи и слизитых оболочек , в общем анализе крови эритроцитоз, тромбоцитоз, нейтроцитоз, В костном мозге тотальная трехростковая гиперплазия, очаговый миелофиброз Стадия IIБ-– эритремическая, развернутая с миелоидной метаплазией Выраженная спленогепатомегалия В общем анализе крови лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов В костном мозге панмиелоз, очаговый миелофиброз Стадия III- терминальная (анемическая), с развитием миелофиброза, возможностью исхода в острый лейкоз, хронический миелолейкоз Анемия Тромбоцитопения Выраженная спленогепатомегалия Лечение Начальная стадия истинной полицитемии - специфическая терапия не показана. Эритремическая стадия (преобладание симптомов, обусловленных плеторой, и Ht >55%) назначают кровопускание по 300 - 500 мл с промежутками в 2-4 дня до ликвидации плеторического синдрома, снижения уровня Hb до 140-150 г/л. Перед кровопусканием показано внутривенное введение 5000 ЕД гепарина и 400 мл реополиглюкина с целью улучшения реологических свойств крови, микроциркуляции. Кровопускание уменьшает зуд кожи. Кровопускание часто сочетается с другими методами лечения. Кровопускание с успехом можно заменить на эритроцитаферез. Дезагрегационная терапия ацетилсалициловая кислота по 0,25 - 0,5 в сутки. Дипиридамол внутрь по 0, 025 и 0,075 г по 1-2 таблетке 3 раза в сутки. Тиклопидина гидрохлорид по 1 таблетке 2 раза в сутки. Трентал по 1 таблетке 2-3 раза в сутки. Цитостатическая терапия Показания: Прогрессирование заболевания, высокий риск тромбозов совместно с кровопусканием, неэффективность поддержания гематокрита только кровопусканием, увеличение размеров селезенки и печени. Гидроксимочевина 30 мг/кг, натощак, в 1-2 приема, в течение 1-2 недель, по мере снижения числа лейкоцитов и тромбоцитов суточную дозу уменьшают наполовину на срок 2 - 4 недели, поддерживающая доза - 500 мг - 1 г в сутки в зависимости от показателей крови. Интерфероны Рекомбинантный интерферон альфа- 2b : • подавляет патологическую миелопролиферацию • снижает продукцию тромбоцитов, лейкоцитов и в меньшей степени, эритроцитов • предотвращает развитие тромбогеморрагических осложнений • уменьшает кожный зуд, связанный с приемом водных процедур • не обладает лейкозогенным действием. Назначают по 30 МЕ/кг веса 2-3 раза в неделю, в период закрепления результатов - в половинной дозе, в качестве поддерживающей терапии при длительном течении - 3 МЕ/кг веса 2-3 раза в неделю Постэритремическая (терминальная) стадия при цитопении, анемических, гемолитических кризах П о к а з а н ы : ГКС: преднизолон по 30-50 мг в сутки анаболические гормоны витамины группы В при дефиците железа - железосодержащие препараты при гиперурикемии - аллопуринол по 0,3 - 1 г в сутки. Осложнения истинной полицитемии тромбозы и эмболии артериальных и венозных сосудов головного мозга (ишемический инсульт) печени (цирроз) селезенки (инфаркт селезенки) нижних конечностей (тромбоз глубоких вен бедра) Вследствие повышения концентрации мочевой кислоты развиваются желчнокаменная и мочекаменная болезни. Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки, характеризуются пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки, сопровождаются изменением показателей периферической крови [1, 2]. Истинная полицитемия (ИП) -- (син.: эритремия, болезнь Вакеза, истинная красная полицитемия) -- клональное МПЗ, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза, с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения (панмиелоз), увеличением показателей эритроцитов и повышением концентрации гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в периферической крови (панцитоз), независимостью эритропоэза от нормальных механизмов регуляции. Почти все больные являются носителями мутации JAK2V617F или другой функционально сходной мутации. ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ Клиническая картина Плеторический синдром («плетора» полнокровие) характеризуется увеличением массы циркулирующих эритроцитов, что приводит к появлению жалоб на головокружение, гол овные боли, ухудшение зрения, кожный зуд, приступы стенокардии. При осмотре кожа и видимые слизистые оболочки с синюшним оттенком (положительный симптом Купермана). Сосудистые осложнения тромбозы любой локализации, приступы покраснения пальцев рук и ног, которые сопровождаются болью и жжением (эритромелалагия). Миелопролиферативный синдром развивается вследствие гиперплазии трех ростков кроветворения. Проявляется в виде кожного зуда, потливости, слабости, повышенной температуры тела, болей в костях. Повыш енный распад гранулоцитов сопровождается нарушением уратового обмена, что проявляется в виде мочекислого диатеза, камнеобразования в почках, подагры, подагрической полиартралгии. Спленомегалия может быть обусловлена увеличением секвестрирующей функции селе зенки [1]. План обследования больного при диагностике ИП Обязательные исследования: • сбор анамнеза и жалоб, включая оценку факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (национальность, семейный анамнез, тромбозы в анамнезе, курение, сопутствующие заболевания) [1, 2, 20, 21]; • физикальный осмотр с оценкой окраски кожи лица, ладоней, стоп, видимых слизистых, осмотром кожи нижних конечностей (пигментация, трофические расстройства, отеки, геморрагии), пальпацией печени и селезенки, оценкой состояния легких, сердца желудочно-кишечного тракта, почек [1, 2, 20, 21]; • клинический анализ крови с дифференциальным подсчетом клеток крови с помощью автоматического анализатора (гематокрит, подсчет количества ретикулоцитов, тромбоцитов, средних значений эритроцитарных индексов: средний объем эритроцита -- MCV, среднее содержание гемоглобина в эритроците -- MCH, средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах -- МСНС, ширина распределения эритроцитов по объему -- RDW); исследование морфологии эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов; СОЭ [22]. • трепанобиопсия костного мозга с гистологической оценкой и гистохимическим исследованием для выявления ретикулиновых и коллагеновых волокон [1, 2, 4]; • определение эритропоэтина (ЭПО) сыворотки крови [23]; • молекулярно-генетическое исследование периферической крови (качественная полимеразная цепная реакция -- ПЦР на наличие мутации V617F гена JAK2, а при отсутствии данной мутации -- определение мутации гена JAK2 в 12-м экзоне) [22]; • УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки; УЗИ почек [1, 2, 20]. Диагностические критерии ИП Диагноз ИП должен быть установлен в соответствии с критериями ВОЗ (2017) на основании комплексной оценки клинической картины и лабораторных показателей (уровень доказательности А) [4]. Диагноз ИП возможен при концентрации гемоглобина и гематокрита ниже диагностического порога. Это возможно у молодых пациентов при наличии дефицита железа (нормальный или даже сниженный гемоглобин при высокой концентрации эритроцитов) и/или после острых кровотечений (снижение концентрации гемоглобина, эритроцитов и гематокрита). Настороженность в отношении ИП должна быть по отношению к пациентам с состоявшимися абдоминальными тромбозами, особенно при наличии кожного зуда, эритромелалгии, спленомегалии, лейкоцитоза, тромбоцитоза и микроцитоза в периферической крови. Существует также специфическая форма ИП, которая представляет собой замаскированную/латентную ИП. В таких случаях обнаруживают мутации гена JAK2 и снижение ЭПО, но повышение концентрации гемоглобина не наблюдается [24, 25]. Морфологическое и гистохимическое исследование трепанобиоптата костного мозга является большим диагностическим критерием (табл. 3) [4, 26]. Диагностика эритремии В рамках диагностики эритремии пациент проходит комплексное обследование, которое включает следующие мероприятия: Сбор анамнеза и физикальный осмотр, во время которого проводится оценка окраски кожи лица и конечностей. Обязательно выполняется определение размеров печени и селезенки. Развернутый анализ крови, включающий подсчет количества форменных элементов крови и значений эритроцитарных индексов. Трепанбиопсия костного мозга с последующим гистологическим и гистохимическим исследованием. Определение уровня эритропоэтина. Молекулярно-генетическое тестирование на предмет наличия специфических мутаций V617F. УЗИ печени и селезенки для точного определения их размеров. Диагноз эритремия выставляется согласно критериям ВОЗ 2018 года, где выделяют три больших критерия и один малый. Большие критерии эритремии: Уровень гемоглобина больше 160 г/л у женщин и больше 165 г/л у мужчин. Гиперплазия трех ростков миелопоэза в трепанате костного мозга. Наличие мутации в гене JAK2. Малый критерий — снижение уровня эритропоэтина. Для постановки диагноза эритремия необходимо либо наличие всех трех больших критериев, либо 1-2 больших и одного малого. ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ Определение тактики терапии при ИП Цели терапии ИП (уровень доказательности D): -- предотвращение и лечение тромбогеморрагических осложнений; -- контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижение массы тела, потливость, лихорадка, зуд); -- сведение к минимуму риска развития острого лейкоза и пост-ИП МФ; -- предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций [1, 2, 19, 32]. Методы терапевтического воздействия при ИП [1, 2, 19, 32] • Профилактика тромботических осложнений: -- антиагреганты: ацетилсалициловая кислота* (40--325 мг/сут), клопидогрел* (75 мг/сут), тикагрелор (90 мг/сут). • Физическое удаление избыточной массы циркулирующих эритроцитов: -- гемоэксфузии (кровопускания); -- эритроцитаферез (ручной или аппаратный). • Циторедуктивная терапия: -- гидроксикарбамид* 10--30 мг/кг в сутки; -- ИНФα 1,5--5 млн МЕ 3 раза в неделю; -- пегилированый ИНФα (пэгинтерферон α-2а, пэгинтерферон α-2b, цепэгинтерферон α-2b*) 45--160 мкг 1 раз в неделю; -- руксолитиниб*; -- бусульфан*. • Лечение осложнений заболевания (тромбозы, тромбоэмболии). • Профилактика (контроль факторов риска) и лечение сердечно сосудистых заболеваний. Суммированные рекомендации по лечению ИП (уровень доказательности C). 1. Для всех больных: • кровопускания/эритроцитаферез для поддержания гематокрита в пределах 40--45%; • препараты ацетилсалициловой кислоты* (40--325 мг/сут), при непереносимости или противопоказаниях -- клопидогрел* (75 мг/сут) при непереносимости или противопоказаниях клопидогреля -- тикагрелор (90 мг/сут); • купирование сердечно сосудистых факторов риска (отказ от курения, нормализация артериального давления, коррекция гиперхолестеринемии, гиперглюкоземии, нормализация массы тела , адекватное лечение сердечно сосудистых заболеваний). • при гиперурикемии (в том числе при отсутствии клинической симптоматики) применяют аллопуринол* в дозе 100--300 мг/сутки; назначение препарата под контролем показателей мочевой кислоты в крови; • патогенетического средства для лечения кожного зуда не существует; используют препараты ацетилсалициловой кислоты*. В качестве симптоматического лечения применяют Н1- или Н2-антагонисты гистамина, противоэпилептические препараты (прегабалин*), анксиолитики (фабомотизола дигидрохлорид), ультрафиолетовую фототерапию в комбинации с псораленом (ПУВА). При неэффективности симптоматической терапии -- миелосупрессивные препараты (гидроксикарбамид*, препараты ИНФα*, пегилированного ИНФα (пэгинтерферон α-2а, пэгинтерферон α-2b, цепэгинтерферон α-2b*) или руксолитиниб*); • плановые хирургически е вмешательства и лечение у стоматолога должны быть отложены до нормализации показателей эритроцитов и тромбоцитов ; при необходимости выполнения неотложных хирургических операций предварительно проводят кровопускания/ эритроцитаферез до нормализации гематокрита ; проводимая терапия должна быть заблаговременно (в соответствии с фармакокинетикой применяемого препарата) прекращена до оперативного вмешательства. 2. Для больных группы низкого риска развития тромбогеморрагических осложнений. • Циторедуктивная терапия показана в случаях: -- плохой переносимости кровопусканий/эритроцитафереза; -- частых кровопусканиях (при необходимости проведения гемоэксфузий чаще, чем 1 раз в 3 месяца); -- симптоматической или прогрессирующей спленомегалии; -- признаках прогрессирования болезни (потеря массы тела, потливость, нарастание лейкоцитоза и/или тромбоцитоза). 3. Для больных группы промежуточного и высокого риска развития тромбогеморрагических осложнений: • циторедуктивная терапия показана во всех случаях. Выбор препарата определяется возрастом больного (табл. 5). Переход на другую линию терапии показан в случае неэффективности или непереносимости к проводимой терапии. В настоящее время Европейской организацией по изучению и лечению лейкозов (ELN) в 2009 г. предложены критерии непереносимости и резистентности гидроксикарбамида* [33]. Данные критерии рекомендованы для использования в рамках клинических исследований, но представляется целесообразным их применение в клинической практике. Кровопускания Кровопускание можно проводить методом венепункции или венесекции, т.е. разрезом вены. Проводят в стерильных условиях, обычно в процедурном кабинете. Противопоказания: шок, коллапс и другие состояния, сопровождающиеся падением артериального давления, анемия, истощение и резко выраженный склероз мозговых сосудов, особенно у пожилых людей. Объем гемоэксфузии зависит от общего состояния больного и в среднем составляет 250--500 мл с последующим восполнением объема циркулирующей крови 0,9% раствором натрия хлорида. Либо предварительно проводят в/в капельную инфузию объема жидкости, превышающего планируемый объем кровопускания, и затем осуществляют гемоэксфузию. С целью уменьшения риска тромбозов на фоне гемоэксфузии также можно вводить внутривенно 5000 ЕД гепарина натрия*. Кровопускания проводятся через день, пожилым больным с сопутствующей сердечно-сосудистой и легочной патологией -- дважды в неделю (либо уменьшают объем крови, удаляемой во время процедуры). Основной целью лечения является поддержание гематокрита в пределах 40--45%. При принятии решения о сеансах кровопусканий концентрацию гемоглобина не учитывают [27]. Алтернативой кровопусканиям является проведение аппаратного ЭЦФ. Препараты ацетилсалициловой кислоты* Рекомендованная доза ацетилсалициловой кислоты* 40--325 мг/сут. Противопоказаниями к назначению ацетилсалициловой кислоты* являются эрозивно-язвенные поражения пищеварительного тракта в фазе обострения, желудочно-кишечное кровотечение, «аспириновая триада», наличие в анамнезе указаний на крапивницу, ринит, вызванные приемом ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), гемофилия, геморрагический диатез, гипопротромбинемия, расслаивающая аневризма аорты, портальная гипертензия, дефицит витамина К, печеночная и/или почечная недостаточность, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, синдром Рейе, детский возраст (до 15 лет -- риск развития синдрома Рейе у детей с гипертермией на фоне вирусных заболеваний), I и III триместры беременности, период лактации, повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и другим салицилатам. Относительное противопоказание -- тромбоцитоз более 1500 × 109/л по причине повышенного риска кровотечений. Прогноз В целом прогноз у больных ИП благоприятный, зависит от характера и тяжести тромбогеморрагических осложнений, времени до трансформации в пост-ИП МФ или прогрессирования в ОМЛ. Согласно данным ВОЗ 10-летняя выживаемость больных ИП составляет более 75%. Риск трансформации в ОМЛ равен 5%, риск развития миелофиброза -- менее 10% [3, 4, 19]. Причиной смерти больных ИП являются тромбозы, геморрагические и инфекционные осложнения, нарушения функции внутренних органов, частота которых значимо увеличивается при развитии пост-ИП МФ или трансформации в ОМЛ [19]. |