Учебно-исследовательская работа Особенности производства лиофилизированных порошков для инъекций. Уирс Курниц Юлиана (Автосохраненный). Характеристика лиофилизированных порошков для инъекций
 Скачать 0.51 Mb.
|
 Характеристика лиофилизированных порошков для инъекцийЛекарственные средства для парентерального применения – это стерильные лекарственные средства, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий или имплантаций в организм человека (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в различные полости). Преимущества лекарственных средств для парентерального применения: - быстрое действие и полная биологическая доступность лекарственного вещества; - точность и удобство дозирования; - возможность введения лекарственного препарата больному, находящемуся в бессознательном состоянии или, когда лекарственное средство нельзя вводить перорально; - отсутствие влияния на активную субстанцию ферментов желудочно-кишечного тракта и печени; - возможность создания больших запасов стерильных растворов, что облегчает и ускоряет их отпуск из аптек. Недостатки лекарственных средств для парентерального применения: - при введении лекарственных препаратов через поврежденный покров кожи в кровь легко могут попасть патогенные микроорганизмы; - вместе с лекарственным препаратом в организм может быть введен воздух, вызывающий эмболию сосудов или расстройство сердечной деятельности; - даже незначительные количества посторонних примесей могут оказать вредное влияние на организм больного; - психоэмоциональный аспект, связанный c болезненностью парентерального пути введения; - введение лекарственных средств для парентерального применения должно осуществляться квалифицированными специалистами. Классификация лекарственных средств для парентерального применения (по виду лекарственной формы): - растворы для инфузий; - растворы для инъекций; - эмульсии, суспензии - концентраты для приготовления растворов для инфузий и инъекций; - порошки (стерильно рассыпанные и лиофилизированные) для приготовления растворов для инфузий и инъекций; - гели для инъекций; - импланты; - салфетки. Порошки – твердая лекарственная форма, которая состоит из одного или нескольких измельченных веществ. При измельчении увеличивается адсорбционная активность и растворяемость лекарственных веществ. Лекарственные препараты в форме порошка обладают высокой лечебной активностью, поскольку, по мере диспергирования частиц облегчается и ускоряется всасывание растворяемых и особенно трудно растворяемых лекарственных веществ. Нерастворимые вещества (активированный уголь, висмута нитрат, белая глина, тальк и др.) в состоянии высокой дисперсности в максимальной степени проявляют свое адсорбирующее, обволакивающее и антисептическое действие. Порошки удобны в приеме, легко и точно дозируются, просты в приготовлении.[1] В зависимости от состава порошки делят на простые и сложные, в зависимости от характера дозирования различают порошки, разделенные на отдельные дозы и неразделенные. В зависимости от способа применения бывают порошки для внутреннего и наружного применения. Классификация по измельченности включает несколько групп порошков и выражается размером отверстия сита, через которое порошок может полностью проходить. Достоинства порошков [2,3]: • Простота технологии; • Возможность регулирования степени дисперсности; • Отсутствие наполнителей; • Точность дозирования; • Удобство применения; • Универсальность состава; • Удобство хранения и транспортирования; • Возможность внутриаптечной заготовки и использования полуфабрикатов в технологическом процессе; • Максимальное использование терапевтической активности лекарственных веществ. Недостатки [2]: • Подвержены неблагоприятному воздействию света, влаги, кислорода воздуха (в силу мелкодисперсности и большой удельной поверхности • Отсыревают • Выветриваются – теряют влагу или летучие компоненты • Приобретают посторонний запах • Имеют медленное терапевтическое действие (наружные) • Раздражающе действуют на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (пероральные) Основные требования к порошкам [2]: • Сыпучесть; • Однородность смешивания (равномерное распределение по массе сложного порошка); • Точность дозирования; • Стабильность. Порошки для приготовления растворов для инфузий и растворов для инъекций – твёрдые стерильные вещества, помещенные в контейнеры, которые при встряхивании с указанным объёмом соответствующей стерильной жидкости быстро образуют или прозрачный, свободный от частиц раствор, или однородную суспензию. После растворения или суспендирования они должны соответствовать требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам для инъекций или инфузий соответственно. [1] Лиофилизированный порошок (лиофилизат) – твердая лекарственная форма в виде порошка или пористой массы, полученная лиофилизацией лекарственных средств жидкой или мягкой консистенции. [1] Лиофилизация (лиофильная сушка) – процесс удаления растворителя из замороженного материала путем возгонки (сублимации) кристаллов растворителя в условиях вакуума (реже - инертного газа), т.е. превращения его в пар, минуя жидкую фазу. [1] Процесс лиофилизации состоит из трех основных стадий: - замораживание; -первичная сушка (удаление водяного пара из замороженного продукта); - вторичная сушка (удаление связанной воды путем десорбции). Метод лиофилизации применяют для производства ЛС, которые: -для АФИ с низкой растворимостью в воде; -нестабильны при повышенных температурах (термолабильны); -гидролитически неустойчивы; -растворы которых нестабильны при хранении (например, иммунобиологические препараты, препараты крови, антибиотики, ферменты, гормоны и др.). [2] Вспомогательные вещества, используемые в производстве лиофилизированных порошков: растворители (вода, этанол и др.), солюбилизаторы (ЭДТА, а-циклодекстрин и др.), наполнители (маннит, глицин, глюкоза, сахароза, лактоза и др.), консерванты (бензиловый спирт, этил- и метилпарагидроксибензоат и др.), регуляторы рH (буферные растворы, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота), стабилизаторы, криопротекторы (декстран, желатин, гидроксиэтилкрахмал и др.). Растворители бывают водные и неводные (этанол, трет-бутанол и др.) Применение неводных растворителей позволяет увеличить скорость ҫублимации (первичной сушки), улучшить стабильность готового продукта, уменьшить время растворения/восстановления готового продукта. Применение вспомогательных веществ улучшает структуру матрицы твердого вещества и ее устойчивость к разрушению в ходе лиофилизационной сушки. Режим заморозки влияет на степень кристаллизации и полиморфизм вспомогательного вещества маннитола. Кристаллизация протекает успешно в составах, в которых маннитол действует как наполнитель. Присутствие магнитола может предоставлять некоторые преимущества, такие как возможность лиофилизации при высоких температурах, и, вследствие этого, уменьшение длительности цикла лиофилизационной сушки, а также получение продукта без дефектов, обусловленных разрушением материала. Таблица 1. Температуры разрушения и стеклования некоторых вспомогательных веществ, используемых в фармацевтической промышленности
Таблица 2.Патентная проработка
В настоящее время расширяется производство лиофилизированных препаратов.[2] В форме лиофилизированных порошков производятся многие лекарственнные средства, такие как противоопухолевые средства, антибиотики  2 Особенности технологии производства лиофилизированных порошков для инъекций Технологическая схема производства порошков лиофилизированных для приготовления растворов для парентерального применения включает следующие стадии: [1] • Вспомогательные работы (приготовление дезинфицирующих растворов, подготовка производственных помещений, персонала и технологического оборудования; подготовка сырья – взвешивание в расчетных количествах активных и вспомогательных веществ); • Приготовление раствора компонентов в воде для инъекций; • Доведение рH раствора и корректировка концентрации компонентов (при необходимости); • Доведение объема раствора до метки; • Расчет дозы розлива; • Стерилизующая фильтрация; • Розлив во флаконы/ампулы; • Предукупорка флаконов; • Лиофильная сушка; • Упаковка и маркировка готового продукта. [1] Процесс лиофилизации состоит из трех основных стадий: - замораживание; -первичная сушка (удаление водяного пара из замороженного продукта); - вторичная сушка (удаление связанной воды путем десорбции). Замораживание (заморозка) - первая стадия процесса лиофильной сушки, от которой во многом зависит эффективность всего процесса лиофилизации. В конце стадии заморозки около 65–90 % исходной влаги находится в замороженном состоянии, а оставшееся количество во многих случаях пребывает в адсорбированном виде. По мере того как продукт продолжает охлаждаться, все большее количество воды превращается в лед и вся внутренняя жидкость концентрируется до тех пор, пока не закристаллизуется полностью, или вязкость системы не станет достаточной, чтобы система перешла в твердое аморфное состояние. Жидкий продукт в результате заморозки демонстрирует две различные модели поведения: - жидкая фаза резкозатвердевает (образование эвтектического состава) при температуре, зависящей от природы твердых веществ в растворе, - жидкая фаза не отвердевает (стеклование), а становится все более вязкой до тех пор, пока окончательно не примет форму очень плотной субстанции и не станет высоковязкой жидкостью. Если продукт представляет собой аморфное вещество, он остается жидким при температуре ниже нормальной точки замерзания, но со временем, в результате снижения температуры вязкость резко повышается. Этот переход называют стеклованием, так как материал переходит в стеклоообразное состояние. Температура замораживания определяется эвтектической зоной для лиофилизируемого лекарственного средства, то есть такой температурой, при которой достигается максимальная концентрация действующего вещества. Сначала замерзает чистая вода, а вещества концентрируются незамерзающей части до тех пор, пока раствор не достигнет эвтектической концентрации. Температура, при которой достигается максимальная концентрация данного вещества происходит замораживание всего раствора, называеся эвтектической или криогидратной. Эвтектическую точку определяют как момент образования однородной физической смеси двух и более твердых кристаллических веществ, имеющих одинаковые физические свойства, как это происходит в однокомпонентном продукте. Скорость замораживания имеет важное значение для качества конечного продукта. Быстрое замораживание применяется в случае ЛС, для которых важно сохранение клеточной структуры (плазмы крови, микроорганизмов и др.). Для быстрого замораживания используют сжиженные газы или охлаждающие смеси. Для большинства других ЛС используется медленное замораживание. зачем? Почему растворы нельзя заморозить быстро? (кристаллов льда) Его осуществляют в морозильных камерах или в воздушной среде в камерах сублимационных установок. После стадии заморозки сушильную камеру вакуумируют и давление в ней снижают до величины, при которой возможна сублимация льда. Выбор величины давления в камере зависит от конечной температуры замерзания материала. Для того чтобы происходила сублимация, давление должно быть ниже, чем давление паров льда. По мере того как происходит сублимация кристаллов льда, граница зоны сублимации, которая начинается на внешней поверхности, постепенно отодвигается вглубь материала, и после продвижения границы остается пористый слой продукта. Тепло, используемое для сублимации, может проникать через высушенный слой к зоне сублимации. Поскольку для сублимации воды требуется значительное количество тепла, температуру продукта обычно понижают. Вторичная сушка представляет собой удаление связанной воды путем десорбции. Количество оставшейся связанной воды составляет примерно 10 – 35 % общего влагосодержания. Время, требуемое для удаления связанной воды, будет таким же или даже больше, чем время, потраченное на удаление свободной воды. Регулирование содержания влаги в пористой среде в ходе вторичной сушки происходит за счет равновесия процессов адсорбции-десорбции. Оно зависит не только от температуры, но и от влагосодержания. Связанную воду рассматривают либо как границу поверхности кристаллов в кристаллическом продукте, либо как включенное в высоковязкую аморфную матрицу вещество. Вторая стадия сушки кристаллических продуктов может быть менее продолжительной, потому что можно применять более высокую температуру сушки без риска деградации продукта. Скорость сушки стекловидных продуктов ограничена на этой стадии из-за медленной молекулярной диффузии в лиофилизате. Количество остаточной воды может составлять от 20 до 40 %. Вследствие этого очень важно, чтобы температура продукта была ниже температуры его разрушения для предотвращения деформации лиофилизата. Температуру полки для аморфных продуктов следует повышать медленно (0,1 – 0,15 ˚С в 1 мин), особенно в начале процесса, когда влагосодержание еще высокое. Лиофилизационную сушку следует проводить при максимально возможной температуре, которая ограничивается величиной «максимально допустимая температура». Такая температура определяется температурой эвтектики для растворенного вещества, которое кристаллизуется в ходе заморозки, или температурой стеклования для раствора, остающегося аморфным. Основная задача оптимизации процесса лиофильной сушки при разработке состава ЛС и технологии его получения заключается в том, чтобы свести к минимуму время сушки, сохранив при этом соответствующие требования показателей качества продукта. Лиофилизация обладает рядом преимуществ: позволяет избавиться от воздействия высоких температур при сушки, используется при стерильном производстве, увеличивает стабильность и сроки годности лекарственных препаратов.[4]. Также лиофилизация позволяет получить лекарственные препараты с меньшей массой и объемами, чем растворы для инъекций, которые проще транспортировать.  Аппаратурное оформление технологической линии по производству лиофилизированных порошков для инъекцийТехнология инъекционных препаратов – сложное многостадийное производство, включающее как основные, так и вспомогательные процессы.[2] Технологическая схема производства лиофилизированного порошка в ампулах представлена на рисунке 1.  Рис.1-Технологическая схема производства лиофилизированных порошков Приготовление раствора компонентов. Изготовление растворов для инъекций проводят в специальных помещениях первого или второго класса чистоты с соблюдением правил асептики. Приготовление водных или невязких растворов проводят массообъемным методом, с использованием герметически закрываемых реакторов, снабженных рубашкой и перемешивающим устройством. В тех случаях, когда плотность растворителя отличается от плотности воды, используют весовой метод, при котором и лекарственное вещество, и растворитель берут по массе, Растворение медленно или труднорастворяющихся лекарственных веществ ведут при нагревании и перемешивании.[3] Взвешивают определнное количество компонентов ЛП. Затем добавляют воду для инъекций и перемешивают с помощью мешалки. В той же емкости при необходимости проводят доведение рН и объема раствора.[4] Стерильная фильтрация раствора. Полученный раствор фильтруют через мембранные фильтры подключая систему к вакууму водоструйного насоса. Перед фильтрованием проводили проверку целостности фильтра по «пузырьковому» тесту: фильтр считается пригодным к использованию, если при достижении максимального давления через слой жидкости не проходят пузырьки газа. Фильтрат собирают в стерильный сборник. После стерилизующей фильтрации растворы проверяют на стерильность методом прямого посева. чуть про фильтры Наполнение ампул раствором. Для фасовки раствора используют ампулы. Их предварительно просматривают и отбраковывают по видимым невооружённым глазом дефектам (наличие трещин, инородных включений, загрязнений на внутренней и наружной поверхностях) и по геометрическим размерам. Отбракованные ампулы собирают в контейнер для твёрдых отходов. Кондиционные ампулы моют в горячей водопроводной воде с применением моющего средства. Тщательно ополаскивают водой очищенной не менее 5 раз и передают в сушку. Внутри ампулы моют ультразвуковым методом с помощью ультразвуковой ванны. Чистые ампулы упаковывают в металлические корзины. Высушивают в сухожаровом шкафу с вентилятором при температуре (12010)С, в течение 20 мин. Для стерилизации ампул их помещают в суховоздушный стерилизатор и в течение часа выдерживают при температуре 180С. После окончания производственного процесса, выгружают корзины, просматривают и отвозят на участок фасовки производственного помещения. Контроль чистоты подготовленной тары осуществляют микробиологически. Предложенный режим обработки ампул обеспечивает отсутствие патогенных микроорганизмов при анализе. Раствор фасуют с помощью стерильного дозатора. Лиофилизация. Ампулы загружают на полки лиофильной сушке при определенной температуре, затем постепенно охлаждают полки, после чего выдерживают данную температуру при определенном давлении в камере, далее их опять нагревают. После достижения препаратом температуры +20°C (давление в камере 0,01 мБар) его выдерживали при этой температуре в течение 4 ч.  Рис.2 Принципиальная схема сублимационной сушилки для лекарственных препаратов Фасовка, упаковка и маркировка готового продукта. После окончания процесса сушки ампулы с лиофилизатом достают с полки и запаивают. Проверяют на весах массу лиофилизата. Затем маркируют и помещают в картонные коробки и ставят на хранение в холодильник. Полученный лиофилизат для парентерального применения оценивают по основным показателям качества, предъявляемым к инъекционным лекарственным формам.  Контроль производства. показатели готовой продукцииПосле растворения или суспендирования лиоилизированные порошки должны соответствовать требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам для инъекций. Основные требования к растворам для парентерального применения: отсутствие механических включений (видимых частиц), стерильность, апирогенность, нетоксичность.[5] Фармакопейная статья производителя должна включать следующие показатели качества лиофилизированных порошков для инъекций: • Описание; • Идентификация (подлинность); • Время растворения; • Прозрачность (раствора); • Цветность (раствора); • рH (раствора); • Сопутствующие примеси; • Однородность содержания (однородность массы); • Однородность дозированных единиц; • Стерильность; • Пирогенность (бактериальные эндотоксины); • Аномальная токсичность; • Механические включения: видимые и невидимые частицы; • Количественное определение действующих веществ; • Вода; • Упаковка и маркировка; • Хранение. Описание. Приводят описание лиофилизированной массы (например сухая пористая масса), указывают цвет и запах при наличии. Испытания по показателям «Прозрачность», «Цветность», «рН» и «Механические включения» проводят с использованием раствора, полученного при растворении лекарственной формы в том растворителе и в той концентрации, которые указаны в инструкции по применению, если нет других указаний в фармакопейной статье. Прозрачность. Растворы для инъекций в соответствующих условиях наблюдения должны быть прозрачными и практически свободными от частиц. Время растворения. Указывают максимально допустимое время растворения лиофилизата. Методику проведения анализа приводят в фармакопейной статье или нормативной документации: указывают условия проведения (температура, перемешивание, встряхивание), растворитель и его объем. Однородность содержания и однородность массы лиофилизированных лекарственных средств для парентерального применения обеспечивают в ходе внутрипроизводственного контроля за количеством раствора перед лиофилизацией. Однородность содержания. Порошки для приготовления инъекционных растворов с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2 % от общей массы содержимого, или с массой дозированной единицы равной 40 мг или менее должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест А), если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это требование распространяется только на те вещества, содержание которых соответствуют выше указанным условиям. Однородность массы. Порошки для приготовления инъекционных растворов должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех действующих веществ. Бактериальные эндотоксины - пирогены. Лекарственное средство должно выдерживать требования, предъявляемые к инъекционным лекарственным средствам, после разведения или суспендирования до определенного объёма жидкости. чуть про пирогены: что это? откуда берется? как избавляются? Вода. Раздел вводят в тех случаях, когда содержание воды может влиять на физико-химические свойства основы (сохранение упруго-пластичных свойств), свойства действующего вещества, стабильность препарата и т.д. Упаковка и маркировка. На этикетке указывают способ приготовления лекарственного средства для инъекций. Если к порошку лиофилизированному, предназначенному для приготовления инъекционных лекарственных форм прилагается упаковка с растворителем, на этикетке упаковки должен быть указан состав растворителя. Лиофилизаты, как правило, упаковывают в герметично укупоренные стеклянные флаконы или ампулы. Хранение. В упаковке, обеспечивающей стабильность в течение указанного срока годности лекарственного препарата, в сухом защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||