ИММУНОДЕФИЦИТЫ. Иммунодефициты
 Скачать 30.21 Kb.
|
|
ИММУНОДЕФИЦИТЫ Иммунологическая недостаточность, наряду с ее антиподом — гипер- чувствительностью — одно из основных проявлений патологии иммунитета. Иммунодефициты разделяют на первичные (врожденные), основанные на генетических дефектах, и вторичные (приобретенные), формирующиеся под влиянием различных воздействий, эндогенных и экзогенных. Провести чет- кую границу между ними не всегда возможно, поскольку чувствительность к действию иммунодепрессивных факторов обусловлена генетически. 4.7.1. Первичные иммунодефициты Концепция первичных иммунодефицитов сложилась в 60-е годы ХХ века, хотя отдельные наследственные заболевания иммунной систе- мы были описаны ранее. Генетически обусловленные иммунодефици- ты с самого начала рассматривали как ≪эксперименты природы≫ [Р. Гуд (R. Good)], изучение которых помогает понять иммунологические механиз- мы. Действительно, в ряде случаев анализ молекулярных основ иммуноде- фицитов позволил выявить новые детали структуры и функционирования иммунной системы, однако природа дефектов, лежащих в основе пер- вичных иммунодефицитов, чаще становилась известна после раскрытия общих иммунологических закономерностей, клиническим подтверждени- ем которых они оказывались. Первичные иммунодефициты — крайне редкие заболевания. Боль- шинство из них выявляют с частотой 1 на 105–106, некоторые — с частотой 1 на 104. Только для селективного дефицита IgA определена частота 1 на 500–1000. Заболевания этой группы выявляют преимущественно в детском возрасте, поскольку многие больные не доживают до 20 лет, а у осталь- ных дефекты в определенной степени компенсируются. Благодаря успеш- ному лечению верхний возрастной порог оказался более размытым, чем раньше. В связи с особой тяжестью этих редких патологий, а также значительным научным интересом, который представляет каждый конкретный случай заболевания, первичные иммунодефициты привлекают к себе внимание не только иммунологов. Всемирная организация здравоохранения с опре- деленной периодичностью публикует материалы, отражающие состояние этой проблемы. Общие проблемы генетики первичных иммунодефицитов Для понимания генетики первичных иммунодефицитов полезно сопо- ставить спектры генетических нарушений, лежащих в их основе, с двумя аналогичными спектрами — суммой данных о последствиях генетического нокаута генов и набором мутаций генов, имеющих отношение к иммунной системе, отобранных и закрепленных в линиях мышей. В основе генетического нокаута лежит генно-инженерная технология, состоящая в следующем. В ген, подлежащий выключению, вводится ген устойчивости к неомицину (neo), который одновременно расщепляет ген- мишень и служит маркером. С одной или обеих сторон от гена-мишени помещают второй маркерный ген HSV-tk, кодирующий тимидинкиназу вируса простого герпеса. Ген neo придает клеткам устойчивость к неоми- цину и его аналогам, а ген HSV-tk — к противовирусному препарату ган- цикловиру. Эту конструкцию вводят в клетки, которые помещают в куль- туру, содержащую аналог неомицина и ганцикловир. Клетки, в которые описанная конструкция не интегрировалась, гибнут от действия аналога неомицина. Клетки, в ДНК которых конструкция встроилась в нехарактер- ном для данного гена месте, гибнут от действия ганцикловира. Выживают только клетки, в которых введенная конструкция заняла положенное место и уже вступила в рекомбинацию с нормальным геном, в результате которой ген HSV-tk был ≪выброшен≫ как негомологичный (отсюда — устойчивость к ганцикловиру). В таких клетках ген-мишень, расщепленный внедрением гена neo, не работает, в то время как ген neo функционирует и обеспечивает устойчивость к неомицину и его аналогам. Если подобная процедура проде- лана с зиготой, которую можно ввести в матку самке и получить потомство, удается создать мышей с целенаправленно удаленным геном. С помощью данной процедуры получено очень большое количество ≪нокаутных≫ мышей, у которых инактивированы гены, кодирующие различ- ные молекулы, которые участвуют в развитии клеток иммунной системы и осуществлении иммунологических процессов. Этот подход используют для наиболее четкого определения функциональной роли конкретных молекул в организме. Следствия нокаута генов, кодирующих иммунологически зна- чимые молекулы, весьма разнообразны — от эмбриональной летальности до отсутствия эффектов. Гибель на стадиях эмбрионального развития обычно обусловлена участием молекул в ключевых событиях эмбриогенеза. Само по себе нарушение иммунологических функций не может быть причиной смерти (органы и клетки иммунной системы не относятся к жизненно важ- ным органам) и в условиях особого содержания жизнеспособность обеспе- чивается при поражениях иммунной системы любой степени тяжести. С другой стороны, выясняется, что хотя функциональные тесты in vitro и даже in vivo свидетельствуют о наличии у отдельных молекул тех или иных функциональных эффектов (например, у цитокинов, — способности вызы- вать пролиферацию определенных клеток), выключение соответствующего гена путем нокаута не всегда приводит к утрате функций, выполняемых продуктами его экспрессии. Чаще всего причина такого несоответствия — феномен избыточности, состоящий в том, что один и тот же функциональ- ный эффект может быть вызван несколькими молекулами. Выключение генов каждой из них желаемого эффекта не дает и только выключение генов всего комплекса молекул, выполняющих эту функцию, устраняет изучае- мый эффект. Это означает, что далеко не все генетические изменения вызо- вут видимые функциональные нарушения на уровне организма. С другой стороны, опыт использования генетического нокаута позволил получить достаточно полную информацию о молекулярном обеспечении процессов, обусловливающих развитие и функционирование иммунной системы. Другой ряд иммунологических феноменов генетической природы, с которым следует сопоставить первичные иммунодефициты, представляет спектр линий мышей, несущих мутации, влияющие на иммунную систему. Мутации, регистрируемые у лабораторных мышей, отбирались искусст- венно и закреплялись в линиях. В естественных популяциях многие из этих мутаций не могли бы закрепиться. Спектр мутаций мышей, по крайней мере потенциально, более широк, чем спектр мутаций, лежащих в основе первичных иммунодефицитов. Проведенное сопоставление позволяет констатировать, что наблюдае- мый спектр первичных иммунодефицитов человека сужен по сравнению с максимально возможным спектром мутаций иммунологически значимых генов в связи с эмбриональными потерями и выбраковкой мутаций на популяционном уровне под действием отбора. Даже в том минимальном объеме, в каком отбор проявляется в человеческой популяции, его доста- точно, чтобы элиминировать очевидно вредные мутации. Действие отбора на мутации, обусловливающие развитие наследственных заболеваний, будет полностью исчезать по мере разработки эффективных методов лечения. С другой стороны, необходимо учитывать, что фенотипически проявля- ются только мутации тех генов, которые кодируют незаменимые молеку- лы. Этим объясняется, например, редкость первичных иммунодефицитов, затрагивающих систему цитокинов, для которой характерна максимальная избыточность. Локализация иммунологических дефектов при первичных иммунодефицитах В этой главе будет рассмотрена общая схема иммунопатологии, раз- вивающейся при первичных иммунодефицитах. Конкретным первичным иммунодефицитам посвящены разделы 4.7.1.4 и 4.7.1.5. Отдельно рассмотрим патологию, затрагивающую развитие и функцио- нирование клеток иммунной системы. Обращает на себя внимание, что все иммунодефициты, приводящие к нарушению развития клеток иммунной системы, затрагивают исключительно лимфоидные ростки. Заболеваний, в основе которых лежало бы нарушение дифференцировки миелоидных кле- ток, по-видимому, не существует. Вероятно, соответствующие генетические дефекты затрагивают более широкий спектр клеток и тканей, а потому приводят к гибели развивающихся эмбрионов. Первичные иммунодефициты, связанные с нарушением развития лим- фоидных клеток, наоборот, очень многочисленны. Спектр первичных иммунодефцитов в незначительной степени отражает стадии нормальной дифференцировки лимфоцитов (некоторые данные, касающиеся пораже- ния Т-линии лимфопоэза отражены на рис. 4.42). Наиболее ранний этап развития лимфоидных клеток, на котором могут происходить их генетические изменения, — стадия ранних лимфоидных предшественников. Выживаемость и пролиферацию про-Т- и про-В-клеток обеспечивает IL-7, предшественников NK-клеток — IL-15. Выпадение общей структуры рецеп- торов этих цитокинов — γ(с)-цепи приводит к гибели ранних предшествен- ников T- и NK-лимфоцитов и прекращению развития соответствующих линий лимфоидных клеток, тогда как предшественники В-лимфоцитов выживают за счет избыточности цитокинов, обеспечивающих эту стадию развития В-клеток. Аналогичный эффект в отношении развития Т-клеток достигается при мутациях α-цепи рецептора IL-7 и тирозинкиназы Jak3, связанной с γ(с)-цепью. Блокада развития Т-лимфоцитов не дает возмож- ности наблюдать проявления дефектов γ(с)-цепи и Jak3 на уровне действия IL-2, IL-4 и других цитокинов, чьи рецепторы содержат γ(с)-цепь и переда- ют сигнал с участием Jak3, поскольку клетки не доживают до этих стадий развития. Другая группа генетических нарушений, влияющих на развитие лим- фоцитов, связана с перестройкой генов антигенраспознающих рецепторов и затрагивает Т- и В-лимфоциты. Среди многочисленных факторов, вовле- каемых в перестройку V-генов, в развитии первичных иммунодефицитов участвуют мутации генов рекомбиназ RAG-1 и RAG-2, запускающих эту перестройку, а также ДНК-зависимой протеинкиназы, участвующей в реа- лизации ее промежуточных этапов. Кроме того, на этой стадии проявляется эффект мутации генов АТМ и функционально родственных факторов при атаксии-телеангиоэктазии и других синдромах нестабильности хромосом вследствие неполноценности процессов репарации ДНК. Любые нарушения реаранжировки V-генов и гибель клеток на этой стадии приводит к блоку развития лимфоцитов, несущих антигенраспознающие рецепторы, т.е. Т- и В-клеток. К аналогичным результатам приводит дефект сборки молекул, связанных с антигенраспознающим рецептором, например, дефект цепей комплекса CD3, нарушающий его экспрессию и развитие Т-клеток. Несколько разновидностей первичных иммунодефицитов связано с нарушением селекции развивающихся лимфоцитов и дифференцировки субпопуляций. Основная разновидность первичных В-клеточных иммуно- дефицитов — агаммаглобулинемия Бруттона основана на блоке развития В-лимфоцитов вследствие нарушения передачи сигнала от промежуточного пре-ВCR-рецептора, временно присутствующего на поверхности равзвиваю- щихся В-клеток и свидетельствующего о правильно реализованной реаран- жировке V-гена Н-цепей. Несколько Т-клеточных дефицитов обусловлено нарушеннием развития одной из основных субпопуляций, вызванного отсутствием экспрессии молекул MHC-I или MHC-II. Причина этого — мутация как самих генов MHC, так и генов, регулирующих их экспрессию (особенно в случае генов группы MHC-II), а также нарушающих подготовку антигенных пептидов к встраиванию в молекулы MHC (нарушение транс- порта пептида при дефектах генов ТАР, — причина отсутствия молекул CD8 и соответствующей субпопуляции Т-клеток). Наконец, могут быть наруше- ны сигнальные пути, обеспечивающие дифференцировку клеток (дефект ZAP-70 препятствует развитию CD8+ Т-клеток). Дефект факторов эпителиального микроокружения тимуса — причина нескольких вариантов дефицита Т-лимфоцитов ( синдром Ди Джорджи, дис- генезия тимуса). Дефект эктопической экспрессии внетимусных органоспе- цифических антигенов в эпителиальных клетках мозгового слоя тимуса приводит к неполной элиминации аутоспецифических клонов в ходе отри- цательной селекции тимоцитов, что служит основой синдрома APECED. Первичные иммунодефициты, реализуемые на уровне зрелых клеток адаптивного иммунитета, более редки и затрагивают преимущественно В-лимфоциты. Дефекты гомеостатических факторов BAFF и APRIL при- водят к неполноценности процессов, обеспечивающих нормальную чис- ленность и функциональную активность этих клеток в периферическом отделе иммунной системы. Существует несколько вариантов селективных дефицитов классов иммуноглобулинов. Самый распространенный из них — селективный дефицит IgA, который, однако, не всегда проявляется кли- нически. Эта группа иммунодефицитов обусловлена дефектами механизма переключения СН-генов. На уровне лимфоцитов реализуется дефект, лежа- щий в основе гипер-IgM-синдрома, суть которого сводится к нарушению контактных взаимодействий Т-лимфоцитов и АПК, обусловленных моле- кулами CD40 и CD154 (мутация гена CD154 — наиболее частая причина этой патологии). Нарушения, связанные с дефектами белка цитоскелета при синдроме Вискотта–Олдрича, также проявляются в значительной степени на уровне функционирования клеток адаптивного иммунитета. Несколько первичных иммунодефицитов обусловлены дефектностью клеток или гуморальных факторов, сдерживающих иммунные процессы. Примерами могут служить IPEX-синдром, при котором нарушается раз- витие естественных регуляторных Т-клеток, и аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, при котором нарушаются механизмы апоптоза, что приводит к дефекту элиминации аутоспецифических клонов. В обоих случаях происходит растормаживание аутоиммунных процессов и усилен- ная пролиферация лимфоцитов в местах систематического воздействия антигена (кишечник и т.д.). Генетические дефекты, затрагивающие врожденный иммунитет, прояв- ляются в основном на стадии реализации его эффектов. Нарушения этой группы могут затрагивать ферменты, обусловливающие формирование фак- торов бактерицидности (например, NADPH-оксидазы), молекулы адгезии, необходимые для миграции клеток (варианты LAD-синдрома), механиз- мы высвобождения внутриклеточных гранул ( синдром Чедиака–Хигаси). Большую группу образуют иммунодефициты, обусловленные дефектом генов, кодирующих компоненты комплемента. В связи с упоминавшейся выше избыточностью следствия этих дефектов редко бывают тяжелыми. С другой стороны, генетически обусловленный дефект ингибитора C1q вызывает тяжелые последствия в виде отека при вовлечении каскада фак- торов нескольких систем, участвующих в развитии сосудистых реакций при воспалении.
|