Л1 Введение. Методы исследования медицинской генетики.. Лекция Введение. Методы изучения медицинской генетики. Введение в медицинскую генетику. Основные положения и понятия. Термин генетика
 Скачать 7.14 Mb.
|
|
Лекция 1. Введение. Методы изучения медицинской генетики. Введение в медицинскую генетику. Основные положения и понятия. Термин «генетика» в 1906 г. предложил английский ученый У. Бэтсон. Генетика изучает закономерности, наследственности и изменчивости у человека на всех уровнях его организации(молекулярном, клеточном, организменном ,популяционном), а также стремится найти способы управления ими. Современная генетика, руководствуясь общими принципами организации всего живого, тесно взаимодействует с фундаментальными науками: физикой, химией, математикой, биологией, экологией и другими науками. Благодаря тесной связи современной генетики и фундаментальных наук в середине прошлого столетия появились самостоятельные специализированные разделы генетики: генетика человека, популяционная генетика, цитогенетика, иммуногенетика онкогенетика, фармакогенетика. Несомненно, генетика человека, наряду с молекулярной генетикой и молекулярной медициной, относится к самым прогрессирующим разделам генетики в целом. Днем рождения генетики как науки принято считать 1900 г., когда три ботаника – голландец Г. де Фриз, немец К. Корронг и австриец К. Чермак - независимо друг от друга переоткрыли важнейшие закономерности наследования признаков в потомстве, установленные за35 лет до них чешским естествоиспытателем Г. Менделем. Историю генетики, в том числе и медицинскую, условно можно поделить на три основных этапа: 1-й этап– эпоха классической генетики (с 1900 по 1930 гг.), в этот период: создана теория гена и хромосомная теория наследственности; разработано учение о взаимодействие генов, о фенотипе и генотипе. открыты группы крови и механизм их наследования. 2-й этап – эпоха неоклассицизма в генетике (с 1930 по 1953 гг.), в этот период: открыта возможность искусственного получения изменений в генах и в хромосомах (экспериментальный мутагенез); обнаружено, что ген – это сложная система, дробимая на части; обоснованы принципы генетики популяций и эволюционной генетики; посредством биохимической генетики доказано, что молекулы ДНК являются основой для записи генетической информации. 3-й этап – эпоха синтетической генетики (с 1953 г. по настоящее время), в этот период: раскрыта структура ДНК и показана ее генетическая значимость; установлено точное число хромосом у человека; возникла новая дисциплина – клиническая цитогенетика; получили дальнейшее развитие теории гена и теории мутаций; были получены новые данные в области биохимической и эволюционной генетики, иммуногенетики, онкогенетики, экологической генетики, генетики человека и других разделах общей и частной генетики; создана технология рекомбинантных ДНК (генная инженерия); вместе с геномом человека расшифрован (секвенирован) геном ряда бактерий, дрожжей, дрозофилы, нематоды, некоторых растений, мыши; возможно, скоро будет расшифрован и геном других организмов (крысы, кролика, свиньи, шимпанзе). В России в середине 19 века над проблемами наследственных болезней человека работал В.М. Флоринский, который указывал на значение среды в формировании наследственных признаков, вред близкородственных браков, наследственный характер пороков развития, гдухонемоты, альбинизма. В 1919 году организована кафедра генетики в Петроградском университете. В это же время Н.И. Вавилов сформулировал важнейший генетический закон о генетических основах селекции и закон гомологических рядов в наследственной изменчивости. Основоположник клинической генетики в России признана врач-невропатолог С.Н. Давиденков . В 1930 году в Москве был организован Медико-биологический институт, который вскоре был закрыт с приходом к власти в биологической науке Т.Д. Лысенко. После разоблачения его учения с 1964 г. началось возрождение медицинской генетики. Первая медико-генетическая консультация в Росси была организована в 1929 г Давыденковым в институте нервно-психологической профилактики, где изучались наследственные болезни нервной системы и были разработаны основы медико-генетического консультирования, пренатальной диагностики, массовая диагностика у новорожденных наследственных болезней обмена веществ, поддающаяся диетической и лекарственной коррекции. Внедрение этой системы обеспечивает снижение частоты рождения детей с врожденными пороками развития и наследственными болезнями на 70%. Медицинская генетика является составной частью генетики человека. Она изучает закономерности наследственности и изменчивости точки зрения патологии человека, а именно: причины возникновения наследственных болезней, характер их наследования в семьях, распространение в популяциях, специфические процессы на клеточном и молекулярном уровнях. Особый раздел медицинской генетики составляет клиническая генетика, исследующая вопросы патогенеза, клиники, диагностики, профилактики и лечения наследственных болезней. Задачами медицинской генетики являются: изучение роли генетических и внешних факторов в развитии наследственной патологии, а также характера наследования и проявления патологических генов; разработка принципов классификации, диагностики и профилактики наследственных заболеваний; изучение характера наследственной патологии на молекулярном, клеточном, организменном и популяционном уровне; выявление распространения наследственных болезней и врожденных пороков развития; совершенствование методов генной инженерии с целью генотерапии и получения новых лекарственных веществ; широкое и повсеместное внедрение медико-генетического консультирования: развитие методов пренатальной диагностики; выявление мутагенных факторов внешней среды разработка методов их нейтрализации. Человек как объект генетических исследований чрезвычайно сложен. Трудности, которые возникают при изучении человека как генетического объекта, состоят и том, что: в его кариотипе довольно много хромосом и групп сцепления; он поздно созревает, имеет мало потомства и у него редко происходит смена поколений; над ним невозможно экспериментировать; для него и его семьи невозможно создать одинаковые условия жизни. Значение генетики для медицины. Благодаря внедрению в практическое здравоохранение новейших методов молекулярной генетики и молекулярной цитогенетики удается не только картировать гены человека, но и идентифицировать в них некоторые конкретные мутации, вызывающие развитие наследственных заболеваний. В последние годы медицинская генетика составляет фундамент современной медицины и её значение в понимании этиологии и патогенеза любой патологии человека постоянно возрастает. Любой патологический процесс имеет определённую молекулярную основу, а в последней гены и(или) их продукты обязательно играют важную роль. Практическая медицина постоянно внедряет в свою ежедневную работу достижения общей генетики. Прикладным разделом медицинской генетики является клиническая генетика, которая с успехом осваивает методы медицинской генетики – клинико-генеалогический, близнецовый, биохимический, цитогенетический, популяционный, молекулярно-цитогенетический, метод ДНК-диагностики; значительное место в медицинской генетике в настоящее время уделяется онтогенетическому методу, который позволяет рассматривать развитие нормальных и патологических признаков в процессе индивидуального развития организма. С помощью только биохимического и цитогенетического методов в настоящее время удалось установить этиологию многих болезней обмена веществ и практически всю группу хромосомных аномалий. Удалось разработать эффективные методы борьбы со многими инфекционными болезнями, значительны достижения в лечении других болезней, например, авитаминозов. Активно исследуются генетические основы таких заболеваний как диабет, онкологические заболевания, гипертония. Важна роль медицинской генетики в развитии профилактической медицины: ранее предупреждение рождения больного ребёнка в семье с наследственной патологией или даже в популяции в целом с помощью специальных мероприятий было не только наиболее типичным, но и единственным способом действия медицинских генетиков. Сейчас положение меняется в связи с разработкой методов генной терапии– введение больному генов, играющих ключевую роль в патогенезе соответствующих заболеваний. Наследственность и здоровье Известно, что наследственные заболевания являются результатом тесного взаимодействия наследственных и средовых факторов. Если для одних наследственных болезней в развитии патологического процесса ведущая роль принадлежит генетическим факторам или только генетическим факторам (болезни обмена веществ, хромосомные болезни), то для развития других заболеваний необходимо тесное взаимодействие как генетических, так и внешне средовых факторов (диабет, подагра, ишемическая болезнь сердца, хронический алкоголизм, бронхиальная астма, язвенная болезнь и др.). Наследственные болезни занимают существенное место в работе медицинского работника. Выявлено, что наследственная изменчивость высока – в течении жизни человека приблизительно у 70% людей проявляются те или иные наследственные болезни. С наследственными и врожденными заболеваниями рождается около 5% детей. Известно более 10000 наследственных признаков, половину которых составляют наследственные болезни. Интенсивное изучение наследственных болезней в клиниках многих стран увеличило их число почти до 9000 (в 1966 году было изучено около 1500 наследственных болезней). Для более чем 3900 из этих недугов изучена локализация мутантных генов в хромосомах и проведен молекулярный анализ продуктов их деятельности. К настоящему времени обнаружено около 1000 вариантов патологических изменений хромосом и уже возможна ДНК-диагностика более 100 наследственных патологий. В расчете на 1000 новорожденных эти заболевания встречаются у 6-7 детей. К наследственной патологии человека относится обширный круг заболеваний различных нозологических классов: сердечно-сосудистые заболевания, болезни обмена веществ, эндокринной системы, кожи, глаз, мочеполовой системы, нервные и психические заболевания и т.д. Существует ряд широко распространенных наследственных болезней и предрасположений (сахарный диабет и шизофрении - 1% популяции).К числу наследственных относятся такие широко распространенные пороки зрения, как близорукость, дальнозоркость, цветовая слепота (она встречается у0,5% женщин и 8% мужчин). К болезням с наследственным предрасположением принадлежат атеросклероз, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, шизофрения, хронический алкоголизм, многие врожденные пороки развития. В настоящее время описано более 13тыс. наследственных признаков и примерно50% из них составляют наследственные заболевания и врожденные пороки развития, из которых более 2 тыс. это тяжелые инвалидизирующие расстройства. Из этого огромного количества наследственных заболеваний сегодня около 1 тыс. уже могут быть выявлены еще до рождения ребенка. По обобщенной сводке ВОЗ, ежегодно регистрируется в среднем три новых наследственных заболевания, которые встречаются в практике врача любой специальности. В 70-х годах XX в. объем генетического груза (хромосомные, моногенные, мультифакторные болезни) на весь период жизни человека составлял 10,5%. В 2000г. этот груз увеличился до 75%. Исходя из этого, можно предположить, что в начале XXI в. у каждого человека, доживающего в среднем до 70 лет, должен проявиться какой-нибудь наследственный дефект. По данным медиков, в нашей стране только 10% здоровых людей. По сводным данным многих отечественных и зарубежных исследователей, в педиатрических клиниках около 50% больничных коек занято больными с наследственными заболеваниями или болезнями с наследственным предрасположением. Обобщая данные научной литературы за 30 лет, к неутешительному заключению пришел Ю.П. Алтухов. По его заключению, около50% первичного генофонда не воспроизводится в следующем поколении (спонтанные аборты – 15%; мертворожденные –3%; неонатальная смертность – 2%; смертность до наступления репродуктивного периода – 3%; 20% лиц не вступают в брак; 10% браков бесплодны). В мире каждый 16-й новорожденный имеет серьезные генетические отклонения, которые возникают за счет плохой экологии, воздействия вредных химических веществ, некоторых видов инфекций, попадающих в организм будущей матери, а также кровнородственных браков и поздних родов. Некоторые заболевания встречаются только у людей определенной национальности или в некоторых регионах— это так называемые эндемичные заболевания. Национальные болезни могут быть связаны с генетической предрасположенностью или с особенностями питания и образа жизни некоторых народов. У многих народов возникают дефекты в генах, которые обуславливают появление специфических болезней, характерных для людей одной национальности. Существует и расовая предрасположенность к некоторым заболеваниям, например, чернокожие люди чаще страдают артериальной гипертензией, которая протекает у них тяжелее, чем у белых. Наследственные национальные болезни Генетические заболевания связаны с нарушениями в геноме клеток и передаются по наследству. Периодическая болезнь (средиземноморская лихорадка, Familial Mediterraneanfever) – яркий пример национальной болезни, передающейся от родителей к детям. Заболеванием страдают представители этнических групп, чьи предки проживали в средиземноморском бассейне. Это армяне, евреи, баски, арабы. Болезнь относят к амилоидозам— патологиям, симптомы которых вызваны отложением в органах аномального белка (амилоида). Проявляется лихорадка периодическими приступами с выраженным болевым синдромом и воспалительными процессами – плевритом, перикардитом, перитонитом. Талассемии – группа заболеваний, вызванных повышением патологического гемоглобина и разрушением эритроцитов. Эти национальные болезни встречаются чаще всего в Азербайджане, Узбекистане, Таджикистане, а также в Грузии и Армении. Жители этих стран страдают тяжелой формой талассемии – болезнью Кули, легкая форма (малая талассемия) встречается в Греции и Италии. Серповидно-клеточная анемия– форма наследственного малокровия с появлением атипичных эритроцитов, имеющих изогнутую форму. Распространена в странах Средиземноморья ив Северной Африке. Данный регион является природным очагом малярии. Появление генетической мутации, изменяющей форму эритроцитов, связывают с защитой от заражения малярийным плазмодием. Отмечено, что люди, которые являются носителями дефектных генов, менее подвержены малярии. Синдром Ямагучи – форма гипертрофической кардиомиопатии, встречающаяся преимущественно в Японии. Наследственная чувствительность к алкоголю – у народов Крайнего Севера, Японии, Кореи и некоторых других понижен уровень ферментов, расщепляющих алкоголь. Поэтому они быстрее достигают стадии опьянения, чем представители других народов, у них чаще развивается алкоголизм.  Методы изучения медицинской генетики Существуют различные методы изучения наследственных болезней, главными из них являются клинико-генеалогический, близнецовый, популяционный, цитогенетический, биохимический и молекулярно-генетический. Клинико-генеалогический метод Наследственные болезни диагностируются не всегда, даже в клинических условиях. Диагностика наследственной патологии - сложный и трудоемкий процесс. В медицинской генетике применяются как клинические и параклинические, так и специальные генетические методы. Для установки диагноза ненаследственного заболевания достаточно общего клинического и лабораторного обследования. Общие клинические методы также позволяют диагностировать наиболее известные и распространенные наследственные заболевания, поскольку их клиническая картина была хорошо известна еще до установления наследственной природы (синдром Дауна). Но и в этих случаях возможны диагностические ошибки. Постановка диагноза происходит в два этапа: общее клиническое обследование больного в соответствии с современными требованиями и при подозрении на наследственную болезнь проведение специализированного дифференциально-диагностического обследования. Полного клинического обследования обычно достаточно для диагностики таких наследственных заболеваний, как ахондроплазия, хорея Гентингтона, ретинобластома. Однако широкий клинический полиморфизм наследственных болезней, их фенокопии, частичное совпадение симптомов разных заболеваний (наследственных и ненаследственных), необходимость выявления гетерозиготных носителей требуют применения специальных генетических диагностических методов, которые всегда более точны, чем клинические. Рассмотрим их подробнее. Генеалогический метод относится к наиболее универсальным методам в медицинской генетике. Этот метод помог установить закономерности наследования очень большого числа самых различных признаков у человека, как нормальных, подобных цвету глаз, цвету и форме волос и т.п., так и сопутствующих наследственным болезням. Генеалогический метод - метод родословных. Он основан на составлении и анализе родословных, при помощи чего возможно прослеживание болезни (или признака) в семье или роду. В медицинской генетике этот метод называется клинико-генеалогическим. Суть метода сводится к выявлению родословных связей и прослеживанию патологического признака среди дальних и близких прямых и непрямых родственников. С его помощью может быть установлена наследственная обусловленность изучаемого признака, а также тип его наследования. Этот метод позволяет изучить интенсивность мутационного процесса, оценить экспрессивность и пенетрантность аллеля. Он складывается из двух этапов: составления родословной и генеалогического анализа. Составление родословной. При составлении родословной исходным является человек - пробанд, родословную которого изучают. Как правило, это и есть больной, или носитель признака, наследование которого необходимо изучить. Родословная может собираться по одному или нескольким признакам. В последнем случае может быть выявлен сцепленный характер их наследования, что используется при составлении хромосомных карт. В зависимости от цели исследования родословная может быть полной или ограниченной. Необходимо все же стремится к наиболее полному составлению родословных, а для этого необходимы сведения не менее чем о 3-4 поколениях семьи пробанда. Составление родословной сопровождается краткой записью о каждом члене родословной с точной характеристикой его родства по отношению к пробанду (легенда родословной). Необходимо также отмечать обследованных и необследованных на наличие исследуемого признака. Получение сведений о родственниках - непростая задача. Пациенты зачастую не знают о болезнях родственников или предоставляют неверные сведения. Для получения более точных сведений применяют анкетирование, а иногда и полное клиническое и лабораторно-генетическое обследование родственников. Изучение родословной. При анализе родословных в первую очередь необходимо установление наследственного характера признака. Если в родословной встречается один и тот же патологический признак несколько раз (на протяжении нескольких поколений), то, вероятно, он имеет наследственную природу. Далее необходимо установить тип наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный доминантный или рецессивный, Y-сцепленный). Определение типа наследования в конкретной родословной является серьезной генетической задачей, для ее решения врач должен иметь специальную подготовку.       Использование генеалогического метода показало, что при родственном браке, по сравнению с неродственным, значительно возрастает вероятность появления уродств, мертворождений, ранней смертности в потомстве. В родственных браках рецессивные гены чаще переходят в гомозиготное состояние, в результате развиваются те или иные аномалии. Примером этого является наследование гемофилии в царских домах Европы.  Недостатки метода Невозможность постановки эксперимента Низкая плодовитость Медленная смена поколений Большое число групп сцепления генов Невозможность стандартизации среды В некоторых случаях невозможность сбора необходимой информации (малодетность семей, потеря связи между поколениями и/или родственниками. |