16 ненаркотические анальгетики и НПВП. Ненаркотические анальгетики
 Скачать 2.56 Mb.
|
|
Ненаркотические анальгетики Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) 2 НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ – это лекарственные препараты различной химической структуры, обладающие анальгезирующим и жаропонижающим действием и не имеющие наркогенного потенциала и влияния на ЦНС. Противовоспалительное действие выражено слабо. Препараты с преимущественно анальгезирующим и жаропонижающим действием = АНАЛЬГЕТИКИ-АНТИПИРЕТИКИ: - метамизол натрия (Анальгин) - Парацетамол (Калпол, Панадол, Тайленол, Эффералган) - Флупиртин (Катадолон) 3 Метамизол натрия (Анальгин) • Производное пиразолона • Острый или хронический болевой синдром • Колики • Лихорадка • Продолжительность приема не более 5 дней в качестве обезболивающего и не более 3 дней в качестве жаропонижающего • ПЭ: лейкопения, агранулоцитоз, аллергические реакции • ПП: анальгетическая бронхиальная астма, нарушение костномозгового кроветворения, возраст до 15 лет. 4 Парацетамол • В воспалённых тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние препарата на ЦОГ – нет противовоспалительного эффекта • Нет влияния на синтез ПГ – нет влияния на ЖКТ • Боли слабой и умеренной интенсивности (головная и зубная боль, мигрень, боль в спине, артралгия, миалгия, невралгия, меналгия), лихорадочный синдром при простудных заболеваниях • От 6 лет, суппозитории от 3 месяцев • Минимальные эффективные дозы и максимально короткий курс при беременности, при лактации – с осторожностью • Через 1-2 часа после приема пищи 5 Парацетамол • В воспалённых тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние препарата на ЦОГ – нет противовоспалительного эффекта • Нет влияния на синтез ПГ – нет влияния на ЖКТ • Боли слабой и умеренной интенсивности (головная и зубная боль, мигрень, боль в спине, артралгия, миалгия, невралгия, меналгия), лихорадочный синдром при простудных заболеваниях • От 6 лет (таблетки), от 1 мес - суппозитории • Минимальные эффективные дозы и максимально короткий курс при беременности, при лактации – с осторожностью • Через 1-2 часа после приема пищи 6 Парацетамол • Максимальная суточная доза – 4,0 • Детям от 6 до 12 лет – max разовая доза – 15мг/кг массы тела ребенка • Интервал между приемами не менее 4 ч • ПЭ: нарушения кроветворения, гепатотоксичность, кожные реакции • Гепатотоксичные вещества (алкоголь, снотворные ПЭП) увеличивают токсичность препарата • Усиливает эффект антикоагулянтов 7 Флупиртин • Селективный активатор нейрональных калиевых каналов, непрямой блокатор NMDA- рецепторов • Анальгетический, миорелаксирующий эффект, уменьшение чувствительности к боли посредством стабилизации мембранного потенциала • Показан для лечения острой боли у взрослых при непереносимости других препаратов и НПВП • ПП: печеночная энцефалопатия, холестаз, тяжелая миастения • ПЭ: отсутствие аппетита, нарушения сна, потливость, усталость, слабость • Потенцирует действие препаратов, угнетающих ЦНС, миорелаксантов • При применении препарата в высоких дозах может отмечаться окрашивание мочи в зеленый цвет 8 9 метамизол 10 КЛАССИФИКАЦИЯ НПВП Производные салициловой кислоты: ацетилсалициловая кислота (Аспирин), холина салицилат (Отинум) Производные индазола: бензидамин (Тантум верде, Тантум роза), Производные уксусной кислоты: ацеклофенак (Аэртал), диклофенак (Дикловит, Вольтарен, Ортофен, Дикло Ф), индометацин (Индоколлир), кеторолак (Кеторол, Кетанов), непафенак (Неванак), этодолак (Нобедолак) Производные пропионовой кислоты: кетопрофен (Быструм гель, Фастум гель, Фламакс, Флексен), декскетопрофен (Дексонал), ибупрофен (МИГ, нурофен, Фаспик, Бурана), напроксен (Мотрин, Налгезин), флурбипрофен (Стрепсилс интенсив) Бутилпиразолидины: фенилбутазон (Бутадион) Сульфонамиды: нимесулид (Найз, Нимесил) Оксикамы: лорноксикам (Ксефокам), мелоксикам (Мовалис), пироксикам (Финалгель), теноксикам (Артоксан, Тексаред) Коксибы: Целекоксиб (Целебрекс), эторикоксиб (Аркоксиа) 11 Две формы циклооксигеназы (ЦОГ) ЦОГ-1 ЦОГ-2 • Конституциональная • Синтезирует простаноиды, регулирующие гомеостатические функции • Особенно важна в: - Слизистой желудка - Почках - Тромбоцитах - Эндотелии • Индуцируемая(в большинстве тканей) • Синтезирует простаноиды, опосредующие воспаление, боль и лихорадку • Индуцируется цитокинами преимущественно в зонах воспаления Простаноиды — группа высокоактивных веществ-регуляторов, синтезируемых из арахидоновой кислоты при участии фермента циклооксигеназы. К ним относятся: простагландины (медиаторы воспаления), тромбоксаны (медиаторы вазоконстрикции) и простациклины (простагландин PGI 2 ). 12 13 14 Виды действия НПВП на организм Терапевтические ( лечебные ) Нежелательные ( побочные ) Терапевтические/ нежелательные • Противовоспалительное; • Анальгезирующее; • Жаропонижающее; • Спазмолитическое. • Антиагрегантное; • Токолитическое; • Иммунодепрессивное. • Ульцерогенное; • Гепатотоксическое; • Нефротоксическое. 15 Механизм действия НПВП 16 17 18 МЕХАНИЗМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ Препараты в большей степени ограничивают развитие экссудативной и пролиферативной фаз воспаления Противовоспалительный эффект связан с тем, что эти препараты: – угнетают образование из арахидоновой кислоты медиаторов боли, воспаления и лихорадки – простагландинов, в следствие снижения активности фермента циклооксигеназы 2-го типа ( в здоровых тканях практически отсутствует и экспрессируется только при воспалении ); – угнетают синтез и высвобождение медиаторов воспаления ( серотонина, гистамина ) из тучных клеток; – угнетают активность гиалуронидазы – фермента, расщепляющего гиалуроновую кислоту, являющуюся основным веществом соединительной ткани, тем самым ограничивают процесс экссудации; – ингибируют синтез коллагена фибробластами грануляционной ткани, подавляют пролиферативную фазу воспаления. 19 МЕХАНИЗМ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ Анальгетический эффект НПВП возникает через 0,5 – 2 часа и является, в основном, следствием ведущего противовоспалительного действия. Кроме периферического компонента болеутоляющего действия имеется и центральный механизм, который связан с их влиянием на таламичекие центры, торможение которых приводит к ослаблению проведения импульсов к коре головного мозга, а также препятствуют повышению концентрации простагландинов в спинномозговой жидкости, что тормозит развитие вторичной гиперальгезии. При этом они не влияют на опиатную систему мозга, не вызывают психическую и физическую зависимость. 20 МЕХАНИЗМ ЖАРОПОНИЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ Снижают температуру тела ( через 0,5 - 2 часа ), только если она повышена, т.е. при лихорадке, что связано с ингибированием синтеза простагландинов в центре терморегуляции в гипоталамусе. Препараты значительно усиливают теплоотдачу вследствие расширения сосудов кожи, слизистых оболочек, повышения функции потовых желез. 21 Противовоспалительная активность диклофенак натрия > индометацин > ибупрофен > напроксен = мелоксикам = целекоксиб = нимесулид > ацетилсалициловая кислота Анальгетическая активность кеторолак > диклофенак натрия > анальгин > индометацин > парацетамол > пироксикам > напроксен > ибупрофен > мелоксикам = целекоксиб СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НПВП 22 НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ Связаны с блокадой физиологической циклооксигеназы 1-типа (ЦОГ - 1) в тканях - повреждение слизистой оболочки ЖКТ (эрозии, «немые язвы») (ульцерогенное действие развивается при любом пути введения и связано с блокадой ЦОГ-1 и нарушением синтеза в слизистой ЖКТ трофических факторов – простагландинов); отеки; нефротоксичность, гепатотоксичность; кожная сыпь. 23 Желудочно-кишечные (1-4%) Диспепсия, Эрозии и язвы (чаще в желудке) , Поражение кишечника (возможная причина анемии), Поражение печени (обычно умер. повышение печен. ф- тов) Поражение пищевода Почечные (наиболее часто их вызывает индометацин) Нарушение клубочковой фильтрации Повышение АД Сосочковый некроз Интерстициальный нефрит Побочные эффекты НПВП (и частота их встречаемости) 24 Неврологические Головные боли (часто – индометацин ) Асептический менингит (ибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, напроксен) Кожные Зуд, кожная сыпь Гематологические (иногда – индометацин), агранулоцитоз Гиперчувствительность (наиболее частая причина – ацетилсалициловая кислота) БА, крапивница, пневмония Другие Ототоксичность (наиболее частая причина – ацетилсалициловая кислота) Стоматит, кардит, васкулит, панкреатит Сульфонамидная аллергия (целекоксиб, назначение противопоказано) Бронхоспазм (ЦОГ-2 ингибиторы вызывают реже, чем «стандартные» НПВП) Побочные эффекты НПВП 25 26 Основные факторы риска развития НПВП-гастропатии 27 28 Л П Комментарии Наиболее безопасные Целекоксиб Сохраняют достаточную анальгетическую активность Мелоксикам Нимесулид Относительно безопасные Диклофенак Короткий период полувыведения (быстрое всасывание и быстрое выведение) Не подвергаются кумуляции при нарушении процессов метаболизма у пожилых пациентов Ибупрофен Кетопрофен Напроксен Менее безопасные (ограничить применение) Индометацин Высокий риск побочных эффектов и лекарственных взаимодействий. Применение ограничить купированием острого приступа подагры и лечением хронических болей в спине при спондилоартропатиях у лиц молодого возраста без факторов риска побочных эффектов Пироксикам Сильное угнетение ЦОГ-1 в сочетании с очень длительным периодом полувыведения – 32 ч. Нежелательно применять Кеторолак Особенно высокий риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов „Шкала безопасности” НПВП 29 30 31 32 33 34 • оказывает антибактериальное и специфическое антимикробное действие за счет быстрого проникновения через мембраны микроорганизмов с последующим повреждением клеточных структур, нарушением метаболических процессов и лизосом клетки • оказывает антигрибковое действие, препятствуя репродукции грибов • от 6 лет • по 1 таблетке 3 раза в день после еды • с осторожностью при бронхиальной астме • вульвовагиниты, бактериальный вагиноз, профилактика послеоперационных осложнений • интравагинально • содержимое 1 пак. растворяют в 500 мл кипяченой воды. Для разового спринцевания используют 140 мл полученного раствора. Приготовленный раствор может храниться до 5 сут при комнатной температуре. При повторном применении раствор необходимо подогреть до температуры тела. 35 500-1000 мг • лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях • болевой синдром слабой и средней интенсивности различного генеза, в т.ч. грудной корешковый синдром, люмбаго, мигрень, головная боль, невралгия, зубная боль, миалгия, артралгия, альгодисменорея 50-300 мг • ИБС, • нестабильная стенокардия, • инфаркт миокарда, • клапанные митральные пороки сердца и мерцательная аритмия, • пролапс митрального клапана (профилактика тромбоэмболии), • острый тромбофлебит. Противопоказан! детский и подростковый возраст до 15 лет при применении в качестве жаропонижающего средства (риск развития синдрома Рейе у детей с лихорадкой на фоне вирусных заболеваний – продолжительная рвота, острая энцефалопатия, увеличение печени. 36 Хондропротективное действие Аэртала • Высокая концентрация в синовиальной жидкости - 50% от плазменной, ингибирует синтез синовиальной ЦОГ 2 • Стимулирует синтез компонентов матрикса хряща глюкозаминогликанов, протеогликанов и гиалуроновой кислоты • Замедляет процессы деградации матрикса хряща • Тормозит апоптоз хондроцитов 37 ФАРМАКОКИНЕТИКА АЦЕКЛОФЕНАКА Фармакокинетические свойства Значение Короткий латентный период (15 - 30 мин) Быстрое начало действия Быстрое достижение C max Быстрая абсорбция Высокая биодоступность Не требуются высокие дозы Высокая концентрация в синовиальной жидкости – 50% от плазменной Длительная активность Отсутствие кумуляции C max и t max не меняются у пожилых пациентов, даже при многократном дозировании Не требуется коррекция дозы у пожилых пациентов Период полувыведения 3-6 часов Противовоспалительное действие при заболеваниях суставов Переносимость диклофенак ацеклофенак контроль Сравнение с диклофенаком Отличная переносимость со стороны ЖКТ продемонстрирована в электронной микроскопии Диклофенак-золотой стандарт в лечении болевых ноцицептивных синдромов 39 • Диклофенак – самый назначаемый препарат из группы НПВП в течение более чем 30 лет • Стандартная терапия – начало лечения • Отработанные режимы дозирования – 150мг/сут • Разнообразие форм выпуска • Доказанная эффективность • Удовлетворительная переносимость • Препарат выбора в случае необходимости недлительного приема НПВП у лиц без сопутствующей соматической патологии 40 41 • с учетом современных требований по безопасности лекарственной терапии может быть использован только как препарат резерва у больных с предшествующей неэффективной терапией другими НПВП. • при этом назначение индометацина (даже в комбинации с ингибиторами протонной помпы) возможно только больным, у которых нет каких-либо факторов риска развития НПВП-гастропатии • применение у лиц пожилого возраста, страдающих остеоартрозом, недопустимо (отрицательное влияние на метаболизм суставного хряща) • является препаратом выбора (обладает высоким терапевтическим эффектом) для купирования (лечения) хронической пароксизмальной гемикрании* 42 *достаточно редкая разновидность головной боли с интенсивными короткими и многочисленными приступами на протяжении дня Индометацин • Самая высокая анальгетическая активность среди НПВП (30мг в/м=12мг морфина в п/операционный период) • Не кумулирует, не влияет на ЦНС • Ограниченный срок применения – до 5 дней внутрь, не более 2 дней в/м (гепатотоксичность) • Снижает свертываемость крови, понижает проницаемость сосудов • С 16 лет 43 Кеторолак 44 • в дозировке 200–400 мг является «золотым стандартом» при лечении умеренного болевого синдрома при послеоперационной зубной боли • при головной боли ибупрофен как препарат первого ряда входит в перечень анальгетиков, рекомендованных ВОЗ • широко применяется при длительном лечении различных воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно- двигательного аппарата • эффективность топической ЛФ не уступает таблетированной • безопасен в дозе до 1600 мг/сутки • у детей с 3-х месяцев Ибупрофен • полный спектр лекарственных форм • липофильность и относительно небольшие размеры молекулы определяют его способность легко проникать в воспаленную ткань (например, в синовиальную полость при артрите), создавая высокую концентрацию • диффузия через ГЭБ и действие на центральные структуры болевой системы • эффективен в дозе 25–100 мг при острой послеоперационной боли • эффективен для купирования приступа мигрени • относительно низкий риск ЖКТ- осложнений 45 Кетопрофен • терапевтическая эффективность декскетопрофена эквивалентна двойной дозе рацемического кетопрофена • значительно более низкий ульцерогенный потенциал и высокую гастроинтестинальную переносимость эквивалентных доз декскетопрофена по сравнению с кетопрофеном • механизм действия заключается не только в ингибировании синтеза ПГ, но и в торможении проведения болевого импульса от периферии к центру 46 Декскетопрофен 47 • наименьший риск развития кардиоваскулярных осложнений • как для кратковременного лечения умеренной и выраженной острой боли, так и для длительного контроля основных симптомов РЗ • Т1/2 = 12-15 часов • с 15 лет • симптоматическое средство для облечения боли в горле при ИВЗ ВДП • при применении спрея уменьшение болезненности и затруднения при глотании отмечается через 5 минут • от 12 лет • не следует употреблять более 5 табл. в течение 24 ч. • не следует принимать таблетки более 3 дней • таблетка содержит около 2,5 г сахара Напроксен Флурбипрофен • важнейшим достоинством является наличие на отечественном фарм.рынке доступных по цене дженериков • молекула обладает "щелочными" свойствами, что затрудняет ее проникновение в слизистую верхних отделов ЖКТ, существенно снижая вероятность контактного раздражения • благодаря своим химическим свойствам может легко проникать и накапливаться в очагах воспаления (например, в воспаленном суставе) в концентрации, большей, чем в плазме крови • способен блокировать синтез основных провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли α), подавлять активность металлопротеиназ (ответственных, в частности, за разрушение гликопротеинового комплекса хрящевой ткани при остеоартрозе), оказывать антигистаминное действие, а также вызывать блокаду фермента фосфодиэстеразы IV, снижая активность клеток воспалительной агрессии - макрофагов и нейтрофилов 48 Нимесулид • назначается 1 раз в день в дозе 7,5 или 15 мг • ступенчатый способ назначения в/м инъекции в течение трех дней и последующий переход на таблетированную форму может быть особенно полезен при лечении артроза межпозвонковых суставов и при других причинах болей в спине (остеохондроз) • высокая желудочно-кишечная переносимость • не отмечено увеличения частоты кардиоваскулярной токсичности 49 Мелоксикам 50 51 • абсолютная биодоступность после внутримышечного введения составляет 97- 99 %. Период полувыведения в среднем равняется 3-4 ч – меньшая выраженность побочных эффектов • отсутствие гепатотоксического действия и кумуляции препарата в организме • возможность использования для лечения пациентов из групп риска: пожилых, страдающих ожирением, имеющих нарушения функции печени (гепатит) и почек, ослабленных больных • в суставах длительное время сохраняется активность препарата – даже в то время, когда в плазме его концентрация снижается до уровня, предшествовавшего введению дозы • двойной путь экскреции снижает нагрузку на данные органы и улучшает переносимость • фармакокинетика Ксефокама Рапид соответствует внутримышечному пути введения препарата. Время начала обезболивающего действия препарата сокращается с 30– 40 до 10–15 мин. - препарат помещен в микрогранулы, покрытые буферным веществом. Покрытие гранул, вступая в реакцию с желудочным соком, создает слабощелочную среду, в которой лорноксикам быстро растворяется и всасывается в кровь • NB! После приготовления раствора иглу заменяют! • суточная доза не должна превышать 16 мг Лорноксикам 52 • универсальный НПВП, который может использоваться как для купирования острой боли (в том числе в хирургической практике), так и и для длительного контроля болевых ощущений при хронических заболеваниях суставов и позвоночника • длительный период полувыведения — 60–75 часов • обладает антиоксидантными свойствами • практически полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность 99%) • имеет высокий профиль безопасности, что подтверждается практическим отсутствием нежелательных лекарственных реакций на препарат в процессе терапии Теноксика м 53 • максимальный эффект отмечается через 2-4 недели. • оказывает быстрое и выраженное анальгезирующее действие • является одним из наиболее гастротоксичных НПВП, особенно при длительном назначении в дозе 30 мг в сутки и выше • возможна гастро- и нефротоксичность • нежелателен прием в пожилом возрасте Пироксикам 54 • обладает самой высокой степенью избирательности к ферменту ЦОГ-2 • может приниматься вне зависимости от приема пищи • 100-процентная биодоступность при пероральном приеме • быстрым (30 минут) и длительно сохраняющимся (24 ч) анальгетическим действием по сравнению с другими противовоспалительными препаратами • оказывает четко негативное влияние на дестабилизацию артериальной гипертензии • по частоте серьезных осложнений со стороны нижних отделов ЖКТ не отличается от н- НПВП • наиболее безопасный среди с-НПВП • оказывает меньшее дестабилизирующее влияние на АД у пациентов с артериальной гипертензией, чем стандартные НПВП и эторикоксиб NB! ни один из НПВП нельзя считать полностью безопасным с т.з. риска кардиоваскулярных катастроф Нарастание тромбогенного риска селективных ингибиторов ЦОГ-2 обусловлено ингибированием простагландина I2 (антитромбогенного) и увеличением синтеза тромбоксана А2 (тромбогенного) Целекоксиб Эторикоксиб 55 56 |