Пособие по биоорганической химии часть ii
 Скачать 0.71 Mb.
|
|
ПОСОБИЕ ПО БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ Часть II Составитель: Смирнова О.В., доцент кафедры общей и биологической химии ВНМУ им. Н.И.Пирогова ЗАКОНОМЕРНОСТИ ПРОТЕКАНИЯ РЕАКЦИЙ С УЧАСТИЕМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ 1. Способы разрыва химических связей/ 1. Радикальное замещение в алканах. 2. Электрофильное присоединение в алкенах. 3. Электрофильное замещение в аренах. 4. Нуклеофильное замещение в галогеналканах. 5. Нуклеофильное замещение в спиртах. 6. Элиминирование в спиртах. 7. Нуклеофильное присоединение в альдегидах и кетонах. 8. Кислотность карбоновых кислот. 9. Нуклеофильное замещение в карбоновых кислотах. Способы разрыва химических связей Органические реакции протекают с разрывом химических связей, который может идти разными путями. 1) Гомолитический разрыв связи, при котором образуются частицы одинаковые по электронному строению: Частицы с одним или больше неспаренными электронами называются свободными радикалами. 2) Гетеролитический разрыв свзяи, при котором образуются частицы разные по электронному строению: Частица А + называется электрофил (El) - это частицы с недостатком электронной плотности. Примерами электрофилов являются такие частицы: Н + , Cl + , NO 2 + , SO 3 + , C + (карбкатион). Знак «+» означает свободную орбиталь, на которую электрофил может принимать электронную пару от нуклеофила. Частца В – называется нуклеофил(Nu) – это частицы с избытком электронной плотности. Примерами нуклеофилов являются такие частицы: Н – , ОН – , Cl – , RO – , RCOO – , C – (карбанион). Это могут быть также нейтральные молекулы , в которых на атоме кислорода, азота или серы есть неподеленная пара электронов ; алкены,арены, которые имеют избыток электронной плотности за счет электронов π - связи; например: Частицы, которые мы рассмотрели – свободные радикалы, электрофилы, нуклеофилы – имеют простое строение и называются реагентами, Они взаимодействуют или атакуют более сложные молекулы, которые называются субстратами. РЕАКЦИИ РАДИКАЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ S R В АЛКАНАХ Алканы – это насыщенные углеводороды. Углерод в алканах находится в sp 3 –гибридизации. Тип связи между атомами углерода – σ – связь. Например: СН 3 – СН 2 – СН 3 пропан. Почему в алканах идут реакции замещения и почему именно радикальное замещение? 1) В алканах все связи насыщены, поэтому возможно только замещение (а не присоединение). 2) В алканах все атомы углерода находятся в состоянии sp 3 –гибридизации. Электроотрицательность их одинакова, поэтому в молекуле не может идти смещение электронной плотности, то есть электронные эффекты не проявляются. Значит, не могут возникать центры с избытком или недостатком электронной плотности, поэтому возможна атака только свободными радикалами. Механизм радикального замещения рассмотрим на примере бромирования бутана: 1) стадия инициирования: под действием ультрафиолета молекула брома гомолитически распадается на два свободных радикала 2) один свободный радикал брома взаимодействует с молекулой бутана и образуется свободный радикал бутана; причем образуется вторичный радикал, так как в нем более равномерно распределяется электронная плотность и он термодинамически более устойчив, чем первичный радикал 3) вторичный радикал бутана взаимодействует с молекулой брома и образуется продукт радикального замещения и новый свободный радикал брома Свободнорадикальные реакции идут с очень большой скоростью. Если бы на третьей стадии свободный радикал бутана прореагировал со вторым свободным радикалом брома (см. первую стадию), то радикальная реакция на этом оборвалась бы. Но чаще всего такие реакции переходят в цепной процесс. Теорию цепного процесса разработал русский ученый академик М.М.Семенов, за что был удостоен Нобелевской преми в 1956 году. Схема цепного процесса Свободные радикалы имеют большое биологическое значение. В организме человека свободные радикалы образуются в результате действия радиации, ультрафиолета, озона, оксидов азота. Они являются продуктами биохимических реакций. Примером может быть участие железа в свободнорадикальных реакциях в организме человека: В организме человека образуются такие свободные радикалы: , , , , В норме свободные радикалы принимают участие в таких процессах: 1) пероксидное окисление липидов мембран, что способствует росту клеток; 2) синтез простагландинов – биологически активных веществ с широким спектром действия в организме человека. Но если свободных радикалов образуется много, то они проявляют токсическое действие: 1) усиливается пероксидное окисление липидов мембран, что приводит к их разрушению, Схему этого процесса можно показать следующим образом: гидропероксид пероксид 2) снижается уровень метионина и триптофана, что приводит к замедлению синтеза белков; 3) разрушаются дисульфидные связи – S – S – в белках; 4) очень чувствительным к радиации является процесс окислительного фосфорилирования, то есть нарушается синтез АТФ; 5) нарушается структура ДНК и белков в результате алкилирования азотистых оснований ДНК и бензольных ядер белков (алкилирование – это реакция введеия алкила, т.е. остатка алкана). Организм защищается от действия свободных радикалов с помощью антиоксидантов – это вещества, которые свзыают свободные радикалы. В организме человека эту роль выполняют ферменты – каталаза, глютатионпероксидаза, супероксиддисмутаза. Вне организма эту роль выполняют некоторые витамины, например, ретинол (витаминА), аскорбиновая кислота (витамин С), α – токоферол (витамин Е), который в настоящее время является самым сильным антиоксидантом. В состав витамина Е входит фенольный гидроксил, который и связывает свободные радикалы. Схема связывания свободных радикалов: В настоящее время ведется поиск новых антиоксидантов, например, дибунол, производные оксипиридинов, декстрамины и др. РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО ПРИСОЕДИНЕНИЯ A E В АЛКЕНАХ Алкены – это ненасыщенные углеводороды с двойной связью между атомами углерода. Простейший представитель – этен СН 2 = СН 2 Почему в алкенах идут реакции присоединения и почему идет атака электрофилом: 1) двойная связь ненасыщенная, поэтому идут реакции присоединения; 2) вследствие π – электронной плотности двойной связи алкены являются электрононасыщенными, поэтому атакуются электрофилами, то есть частицами с недостатком электронной плотности. Схема механизма электрофильного присоединения: π – комплекс σ – комплекс или карб - катион (1) (2) (3) (4) На этапе (1) электрофил атакует двойную связь, подходит к двойной связи алкена и образуется π – комплекс (2). Далее двойная связь разрывается, электрофил присоединяется, на другом атоме углерода возникает полный положительный заряд (т.е. свободная орбиталь) и образуется σ – комплекс(3). Положительный заряд на атоме углерода нейтрализуется нуклеофилом – частицей с избытком электронной плотности – и образуется конечный продукт электрофильного присоединения (4). Рассмотрим конкретные реакции , которые протекают с алкенами, и укажем их биологическое значение. 1) Гидрирование алкенов (присоединение водорода). In vitro реакция идет в присутствии катализатора Pt, Pd или Ni, который расщепляет молекулу водорода на электорофил Н + и нуклеофил Н – : На примере гидрирования етена механизм реакции можно написать графически таким образом: π – комплекс σ – комплекс Биологическое значение гидрирования алкенов: а) в процессе синтеза жиров идет гидрирование кротоновой кислоты: кротоновая кислота масляная кислота 2) Гидратация алкенов (присоединение воды). Вода – слабый электролит. Она не дает достаточное количество протонов в качестве электрофила, поэтому in vitro реакция идет в присутствии катализатора Н + , который образуется в результате диссоциации H 2 SO 4 конц.: На примере гидрирования етена механизм реакции можно написать графически таким образом: π – σ – – комплекс – комплекс Биологическое значение гидратации алкенов: а) в организме человека гидратация алкенов – одна из главных реакций процесса тканевого дыхания или биологического окисления. Примером может быть такая цепь реакций: масляная кислота кротоновая кислота β – оксимасляная кислота β – кетомасляная кислота б) в цикле Кребса идет гидратация фумаровой кислоты до яблочной: фумаровая кислота яблочная кислота 3) Галогенирование алкенов (присоединение галогенов). Под действие π – электронной плотности двойной связи молекула брома гетеролитически распадается на электрофил Br + и нуклеофил Br – : На примере бромирования етена механизм реакции можно написать графически таким образом: π – комплекс σ - комплекс В результате реакции идет обесцвечивание бромной воды. Поэтому эта реакция используется как качественная на ненасыщенность. Галогенирование алкенов используется для синтеза лекарственных веществ. Так как галоген легко отщепляется, то его можно заместить на другие функциональные группы. 4) Гидрогалогенирование алкенов ( присоединение галогеноводородов). Под действие π – электронной плотности двойной связи молекула бромоводорода гетеролитически распадается на электрофил Н + и нуклеофил Br – : На примере гидробромирования етена механизм реакции можно написать графически таким образом: π – комплекс σ - комплекс Реакция гидрогалогенирования алкенов используется при синтезе лекарственных веществ. Гидрогалогенирование и гидратация несимметричных алкенов идет по правилу Марковникова, то есть водород присоединяется к более гидрированному атому углерода. Это можно объяснить с помощью электронных эффектов. Например: а) механизм гидробромирования пропена можно написать таким образом: π – комплекс σ – комплекс (1) (2) (3) В π – комплексе (1) идет перераспределение электронной плотности таким образом: по индуктивному эффекту электронная плотность от С 3 (sp 3 – гибридный углерод) смещается к более электроотрицательному углероду С 2 (sp 2 – гибридный углерод), от которого она отталкивает π – электронную плотность двойной связи на С 1 . На первом атоме углерода создается избыток электронной плотности, поэтому протон как частица с недостатком электронной плотности присоединяется к нему (2). На втором атоме углерода возникает положительный заряд и он атакуется бромид – анионом как нуклеофилом. В результате образуется конечный продукт (3). б) механизм гидратации пропена можно написать таким образом: ( объяснение см. в пункте а). РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ S E В АРЕНАХ Арены – это бензол и его производные. В аренах идут реакции по механизму электрофильного замещения так как: а) вследствие электронного строения бензола как ароматического соединения возможны только реакции замещения, так как для разрыва единого сопряженного облака необходима дополнительная энергия; б) бензол имеет избыток электронной плотности в результате наличия π – электронного сопряженного облака, поэтому возможна атака только электрофилом. Схема механизма электрофильного замещения: π –комплекс σ – комплекс (1) (2) (3) (4) На этапе (1) электрофил атакует бензольное ядро. Затем подходит к сопряженной электронной системе и образуется π–комплекс (2). Далее сопряженное облако разрывается, электрофил присоединяется к одному из атомов углерода и образуется σ – комплекс (3). Он неустойчив, так как нарушена ароматичность. Чтобы избавиться от положительного заряда в ядре система отталкивает протон, и образуется продукт реакции замещения (4). Рассмотрим конкретные реакции , которые протекают с аренами, и укажем их биологическое значение. 1) Галогенирование аренов. Вследствие ароматичности галогенирование идет в присутствии катализатора, с помощью которого образуется электрофил. Катализаторами являются кислоты Льюиса: Cl 2 + FeCl 3 → Cl + + FeCl 4 – Механизм галогенирования можно написать графически следующим образом: π –комплекс σ – комплекс Галогенирование аренов используется для синтеза лекарственных веществ: биомицин (антибиотик) элениум (снотворное) энтеросептол хлортетрациклин (антибиотик) (при кишечных заболеваниях) В организме человека продуктом галогенирования аренов является гормон щитовидной железы – тироксин: тироксин 2) Алкилирование аренов (введение алкила): Реакция идет в присутствии катализатора – кислоты Льюиса. Механизм алкилирования можно написать графически следующим образом: CH 3 I + AlI 3 → CH 3 + + AlI 4 – π –комплекс σ – комплекс Алкилы входят в состав биологически активных веществ: метилхолантрен (образуется в организме человека при алкилировании бензпирена, канцерогенное вещество) убихинон (коэнзим Q, переносит водород в организме человека) витамин Е (α – токоферол, антиоксидант) витамин К рибофлавин (витамин В 2 , недостаток его (антигеморрагическое вызывает задержку роста) действие) викасол (повышает свертываемость крови) 3) Нитрование аренов (введение нирогруппы NO 2 ). 4) Нитрование проводится с помощью нитрующей смеси. Это смесь концентрированных кислот нитратной и сульфатной. В присутствии сульфатной кислоты нитратная кислота диссоциирует с образованием иона нитрония NO 2 + , котрый является электрофилом: HNO 3 + H 2 SO 4 → NO 2 + + HSO 4 – + H 2 O. Механизм нитрования можно написать графически следующим образом: π –комплекс σ – комплекс Нитрование аренов используется для синтеза лекарственных веществ: нитроксолин (5 – НОК, Левомицетин (синтетический бактерицидное средство) антибиотик) 5) Сульфирование аренов (введение сульфогруппы SO 3 H). Сульфирование проводят с помощью сульфур (VI) оксида, в котором в результате смещения єлектронной плотности к более єлектроотрицательному кислороду на атоме серы возникает избыточный положительный заряд.Такая частица будет электрофилом и атакует бензольное ядро. Механизм сульфирования можно написать графически следующим образом: π –комплекс σ – κξµολεκρ Сульфирование аренов используется для синтеза лекарственных веществ: Электронодонорные и электроноакцепторные заместители Электронодонорными называют заместители, которые увеличивают электронную плотность в системе. Электроноакцепторными называют заместители, которые уменьшают электронную плотность в системе. Если в бензольном ядре есть заместители – электронодонорые или электроноакцепторые –то они направляют другой заместитель (галоген, алкил, нитро- или сульфогруппу) в определенное положение. Электронодонорные заместители – -ОН, -NH 2 , -SH, алкилы – направляют другой заместитель в орто- или пара –положение. Электроноакцепторные заместители направляют другой заместитель в мета – положение. Например: π –комплекс σ – комплекс π –комплекс σ – комплекс РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ S N В ГАЛОГЕНАЛКАНАХ Галогеналканы – это производные алканов, в которых один или более атомов водорода замещены атомами галогенов. Наличие сильно электроотрицательного атома галогена приводит к перераспределению электронной плотности в системе (молекуле). В галогеналканах идут реакции нуклеофильного замещения у sp 3 - гибридного атома углерода, потому что: а) все связи насыщены, поэтому возможно только замещение; б) в результате смещения электронной плотности к атому галогена, то есть в результате отрицательного индуктивного эффекта галогена, на атоме углерода возникает частичный положительный заряд. Такой атом углерода атакуется нуклеофилом, то есть частицей с избытком электронной плотности: δ+ R – CH 2 → Hal Схема механизма нуклеофильного замещения S N в галогеналканах: (1) (2) активный комплекс (3) или переходное состояние Для образования активного комплекса нуклеофил подходит со стороны, противоположной галогену (1), то есть говорят, что атака идет с тыла.Далее нуклеофил начинает образовывать связь с углеродм, а связь с галогеном ослабляется, и образуется активный комплекс или переходное состояние (2). Галоген, как легко уходящая группа, отщепляется от активного комплекса и образуется продукт замещения (3). Галогеналканы используются как промежуточные соединения в синтезе многих органических веществ, так как галоген легко замещается другими функциональными группами. Рассмотрим конкретные реакции , которые протекают с галогеналканами, и укажем их биологическое значение. 1) Взаимодействие со щелочами: При диссоциации щелочи образуется гидроксид – анион ОН – , который является нуклеофилом. Механизм можно написать графически следующим образом: NaOH → Na + + OH – ; Эта реакция используется при синтезе лекарственных веществ для введения окси – группы. 2) Взаимодействие с аммиаком и аминами: Аммиак и амины нуклеофильны за счет неподеленной пары электронов атома азота. Механизм можно написать графически следующим образом: |