Пособие по биоорганической химии часть ii
 Скачать 0.71 Mb.
|
|
этилметиламин В результате идет алкилирование азота. Если взять еще одну молекулу амина, то замещается еще один водород и образуется этилдиметилиамин: этилдиметиламин За счет неподеленной электронной пары азот может присоединить еще одну алкильную группу и образуются четвертичные основания: этилтриметиламин В организме человека путем метилирования синтезируются холин, адреналин, карнитин, креатин и др. холин адреналин (регулирует жировой обмен) (сужает кровеносные сосуды) карнитин креатин (переносит жирные кислоты) (участвует в сокращении мышц) Основным метилирующим агентом в организме человека явялется аминокислота – метионин: метионин Схема метилирования в организме человека гликоцианин S - аденозилметионин креатин аденозилгомоцистеин РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ S N В СПИРТАХ Спирты – это производные алканов, в которых один или более атомов водорода замещены окси - группами. Наличие сильно электроотрицательного атома кислорода приводит к перераспределению электронной плотности в системе (молекуле). В спиртах идут реакции нуклеофильного замещения у sp 3 - гибридного атома углерода, потому что: а) все связи насыщены, поэтому возможно только замещение; б) в результате смещения электронной плотности к атому кислорода, то есть отрицательного индуктивного эффекта кислорода, на атоме углерода возникает частичный положительный заряд. Такой атом углерода атакуется нуклеофилом, то есть частицей с избытком электронной плотности: δ+ R – CH 2 → ОН Окси – группа тяжело отщепляется, так как это сильное основание и в свободном состоянии существовать не может. Чтобы отщепить ОН – группу, необходимо использовать катализатор – протон Н + , который дает сульфатная кислота концентрированная. Спирт в этом случае реагирует как основание, так как на атоме кислорода есть неподеленная электронная пара. Механизм можно написать графически следующим образом: 1-я стадия: H 2 SO 4 → H + + HSO 4 ‾ ; (1) (2) (3) На стадии (1) протон атакует кислород окси-группы. Далее протон присоединяется к кислороду, образуется промежуточная частица (2), в которой кислород стал трехвалентым, поэтому отщепляется молекула воды, и образуется карб-катион (3). 2 - я стадия: хлорэтан На второй стадии карб-катион атакуется нуклеофилом Cl и образуется конечный продукт реакции – хлорэтан. В организме человека замещение ОН – группы идет через стадию образования фосфо – эфиров, так как фосфатные остатки легко отщепляются: R– ОН + Н 3 РО 4 → R – О – РО 3 Н 2 → R + + ОРО 3 Н 2 РЕАКЦИИ ЭЛИМИНИРОВАНИЯ Е В СПИРТАХ Многие реакции между органическими соединениями сопровождаются конкурирующими реакциями. Такой реакцией для нуклеофильного замещения в спиртах является реакция элиминирования Е (отщепления). От спирта отщепляется молекула воды, то есть идет реакция дегидратации. Так как окси – группа отщепляется трудно, то необходим катализатор Н + Механизм можно написать графически следующим образом: H 2 SO 4 → H + + HSO 4 ‾ ; (1) (2) (3) На стадии (1) протон атакует кислород окси-группы. Далее протон присоединяется к кислороду, образуется промежуточная частица (2), в которой кислород стал трехвалентым, поэтому отщепляется молекула воды, и образуется карб-катион (3). Т.е. на первой стадии реакция идет также как в реакции нуклеофильного замещения. Далее реакция идет другим путем. 2–я стадия: В образовавшемся карб – катионе (3) идет перераспределение электронной плотности: (3) (4) (5) sp 2 – гибридный атом углерода в карб-катионе (3) стягивает на себя электронную плотность от sp 3 – гибридного углерода. На sp 3 – гибридном углероде возникает частичный положительный заряд (δ+), и от него может отталкиваться протон Н + , то есть на этом углероде возникает СН – кислотный центр. После отщепления протона образуется частица с положительным и отрицательным зарядами на разных атомах углерода (4). В результате перераспределения электронной плотности между атомами углерода возникает двойная связь, и образуется продукт элиминирования – ненасыщенный углеводород (5). Биологическое значение реакций дегидратации оксисоединений : а) образование кротоновой кисооты: β – оксимасляная кротоновая кислота кислота б) образование цис-аконитовой кисоты: лимонная кислота цис – аконитовая кислота НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ПРИСОЕДИНЕНИЕ В ОКСОСОЕДИНЕНИЯХ Оксо – соединениями называются такие органические соединения, в которых присутствует оксо – группа > С = О. Если оксо – группа соединяется с атомом водорода, то такие соединения относятся к классу альдегидов. Если оксо – группа соединяется с радикалом, то такие соединения относятся к классу кетонов: альдегид кетон Альдегиды очень реакционноспособны, так как на атоме углерода возникает высокий частичный положительный заряд в результате сдвига π – электронной плотности двойной связи к атому кислорода: Такой атом углерода атакуется нуклеофилом. Кетоны менее реакционноспособны, так как второй радикал в результате положительного индуктивного эффекта снижает частичный положительный заряд на атоме углерода альдегидной группы. Поэтому механизм нуклеофильного присоединения рассмотрим на примере альдегидов. Cхема механизма нуклеофильного присоединения: (1) (2) (3) На стадии (1) нуклеофил атакует атом углерода с недостатком электронной плотности. В результате атаки разрывается двойная связь, нуклеофил присоединяется к углероду и образуется промежуточная частица(2). Отрицательный заряд на кислороде в частице(2) нейтрализуют электрофилом (чаще всего это протон Н + ), и образуется конечный продукт реакции (3). Если нуклеофил слабый, то используют катализ кислотный или щелочной. Рассмотрим конкретные реакции, которые идут с альдегидами in vitro, а также в организме человека. 1. Гидрирование альдегидов (восстановление). Гидрирование альдегидов in vitro идет в присутствии катализатора платины или никеля, с помощью которого молекула водорода гетеролитически распадается на протон и гидрид-анион, который является нуклеофилом. Графически механизм можно написать следующим образом: (1) (2) (3) На стадии (1) гидрид – анион, который образовался при гетеролитическом разложении молекулы водорода, атакует углерод альдегидной группы. Двойная связь С=О разрывается, и атом водорода присоединяется к углероду, а на кислороде возникает отрицательный заряд промежуточное соединение (2). Затем протон, который образовался при гетеролитическом разложении молекулы водорода, нейтрализует отрицательный заряд кислорода, и получается конечный продукт (3). Например, механизм гидрирования ацетальдегида можно показать графически такой схемой: ацетальдегид этанол Биологическое значение гидрирования оксо – соединений: а). в процессе анаэробного гликолиза идет реакция восстановления пировиноградной кислоты (ПВК) до молочной: ПВК молочная б). в процессе синтеза жиров идет реакция восстановления глицеральдегида до глицерина: глицеральдегид глицерин Водород и электроны переносят в организме коферменты НАД, НАДФ,убихинон. Химизм действия НАД: НАД НАДН ПВК ( SubH 2 → Sub + H + H + → происходит дегидрирование субстрата, в результате чего Н идет на молекулу НАД, а H + идет в раствор) молочная кислота НАД 2. Гидратация альдегидов( может идти без катализатора). Графически механизм реакции можно записать таким образом: (1) (2) (3) Сначала идет атака молекулой воды как нуклеофилом (1) и образуется промежуточное соединение (2), в котором на кислороде альдегидной группы возникает отрицательный заряд, а в молекуле воды появляется трехвалентный кислород, что невозможно. Поэтому от молекулы воды отщепляется протон и переходит на отрицательно заряженный кислород(2). В результате образуется конечный продукт (3). Однако соединения с двумя оксигруппами у одного атома углерода нестойкие, так как каждый атом кислорода стягивает на себя электронную плотность. В результате неравномерного распределения электронной плотности в системе возникает напряжение, и от нее отщепляется молекула воды. Но если в радикале есть электроноакцепторные заместители, которые стягивают на себя часть электронной плотности, то в этом случае электронная плотность распределяется равномерно, и система становится устойчивой. Примером может быть хлоралгидрат, который используется как снотворное средство, хлоралгидрат причем наличие оксигрупп снижает токсическое действие атомов хлора. Формальдегид в растворе всегда гидратирован 40%-ный раствор формальдегида называется формалин, который используется для хранения анатомических препаратов. Действие формалина объясняется необратимой денатурацией белков. Но при концентрации водного раствора формальдегида 0,75 - 1% наблюдается обратимая денатурация. Это используется для хранения тканей и органов с последующей пересадкой их больным, причем в этом случае уменьшается реакция отторжения. 1. Взаимодействие со спиртами. Спирты нуклеофильны за счет неподеленной электронной пары кислорода. Но это слабые нуклеофилы, так как кислород, вследствие высокой электроотрицательности, сильно притягивает к себе неподеленную электронную пару, и такая молекула не может атаковать углерод с частичным положительным зарядом, поэтому необходим катализатор. В качестве катализатора используется протон, который дает H 2 SO 4 КОНЦ. Механизм реакции графически можно записать так: H 2 SO 4 → H + + HSO 4 ‾ (1) (2) (3) (4) На стадии (1) протон атакует кислород, на котором возникает частичный отрицательный заряд в результате индуктивного эффекта. Образуется промежуточное соединение (2) с положительным зарядом на атоме углерода, т.е. карбкатион. Это соединение атакуется молекулой спирта как нуклеофилом, и образуется промежуточное соединение (3) , в котором кислород становится трехвалентным, поэтому от него отщепляется протон, и образуется конечный продукт (4). Конечный продукт называется полуацеталь. Такие соединения неустойчивы, так как атом углерода связан с двумя атомами кислорода, каждый из которых стягивает на себя электронную плотность. Поэтому от полуацеталей легко отщепляется молекула воды. При взаимодействии полуацеталя со второй молекулой спирта образуется ацеталь, но реакция идет по механизму нуклеофильного замещения S N у sp 3 – гибридного атома углерода. Катализатом тоже служит протон. Графически механизм образования ацеталя можно описать так: (1) (2) (3) (4) (5) На стадии (1) идет протонирование кислорода оксигруппы. Протон просоединяется и образуется промежуточное соединение (2), в котором кислород становится трехвалентным, что для него не характерно. Поэтому отщепляется молекула воды и образуется карбкатион (3). Он атакуется второй молекулой спирта. Образуется промежуточное соединение (4) с трехвалентным кислородом, от которого отщепляется протон. Конечным продуктом (5) является ацеталь. Например, взаимодействие ацетальдегида с этанолом: 1-я стадия – образование полуацеталя: полуацеталь 2-я стадия – образование ацеталя: ацеталь Биологическое значение полуацеталей и ацеталей: а). в организме человека моносахариды являются циклическими полуацеталями глюкоза б). дисахариды и полисахариды – это ацетали; в). в виде ацеталей выводятся из организма токсические вещества: глюкуроновая фенол 2. Взаимодействие с циановодородной кислотой HCN. Циановодородная кислота слабая, поэтому для ее диссоциации необходимо создать щелочную среду (катализатор): HCN + OH → HOH + CN Циани - анион CN является нуклеофилом. Графически механизм реакции можно записать так: (1) (2) (3) циангидрин или оксинитрил На стадии (1) цианид – анион как нуклеофил атакует углерод альдегидной группы. В результате разрывается двойная связь углерод – кислород, и цианид – ион присоединяется (2), при этом образуется промежуточная частица с отрицательным зарядом на кислороде, который нейтрализуется протоном из молекулы воды ( вода легче диссоциирует под действием отрицательного заряда кислорода). Образуется конечный продукт – циангидрин. Биологическое значение циангидринов: а) они являются промежуточными соединениями в процессе синтеза аминокислот in vitro; б) некоторые циангидрины, например, амигдалин,находятся в ядрах косточковых растений (вишня, слива, миндаль). При попадании в организм человека они разлагаются с образованием циановодородной (синильной) кислоты, что может привести к отравлению. 5. Взаимодействие с аммиаком и аминами (реакция присоединения – отщепления). Амины сильные нуклеофилы за счет неподеленной электронной пары атома азота, поэтому они непосредственно атакуют углерод альдегидной группы. Графически механизм реакции можно записать так: (1) (2) (3) (4) имин или основание Шиффа На первой стадии (1) амин как сильный нуклеофил атакует углерод альдегидной группы. В результате разрывается двойная связь углерод – кислород, и амин присоединяется. Образуется промежуточная частица (2) с отрицательным зарядом на кислороде, а на азоте возникает положительный заряд (так как он отдал неподенную электроннуй пару на связь с углеродом). От такого азота отщепляется протон и нейтрализует отрицательный заряд на кислороде частица (3). В этой частице углерод связан с двумя электроотрицательными атомами – кислород и азот, каждый из которых стягивает на себя электронную плотность. Т.е. в системе неравномерно распределяется электронная плотность, что делает систему неустойчивой. Поэтому от нее отщепляется молекула воды, и образуется конечный продукт имин или основание Шиффа (4). Например, взаимодействие ацетальдегида с этиламином: Биологическое значение иминов: а) Имины или основания Шиффа имет большое биологическое значение так как являются промежуточными соединениями в процессе синтеза белков в организме человека, который называется трансаминировнием. Трансаминирование это ферментативная реакция обратимого переноса аминогруппы между амино- и кето-кислотами без выделения аммиака. б). Имины являются промежуточными соединеиями при синтезе белков in vitro. 1. Реакции, обусловленные подвижностью α – водородного атома. α – Водородным называется атом водорода у атома углерода, связанного с альдегидной группой (1) : (1) (2) (3) карб-анион В результате поляризации связи в альдегидной группе на углероде возникает частичный положительный заряд δ + , к которому от α – углеродного атома смещается электронная плотность по σ – связи (индуктивный эффект). На этом углероде возникает частичный положительный заряд (2). От такого углерода отщепляется протон, т.е. по С 2 возникает СН – кислотный центр. В присутствии щелочи, которая является катализатором, отщепление протона идет легко. Конечным продуктом является карб – анион (3), который как нуклеофил атакует карбонильный углерод второй молекулы альдегида. К реакциям, обусловленным подвижностью α – водородного атома, относятся реакции альдольной конденсации и галоформные реакции. .А). Альдольная конденсация это реакция соединения двух молекул альдегида. Графически механизм альдольной конденсации можно показать так: NaOH → Na + + OH ; (1) (2) (3) альдоль На стадии (1) карбкатион как нуклеофил атакует карбонильный углерод. В результате разрывается двойная связь углерод – кислород, и карбанион присоединяется к углероду. Образуется промежуточная частица (2) с отрицательным зарядом на кислороде. Для нейтрализации этого заряда происходит протонирование водой ( вода под действием отрицательного заряда кислорода легче диссоциирует), и образуется конечный продукт альдоль. Он называется так потому, что содержит альдегидную группу, которая дает окончание альд, и спиртовую оксигруппу, которая дает окончание ол. Примером альдольной конденсации может быть взаимодействие двух молекул пропаналя. NaOH → Na + + OH‾ ; Биологическое значение альдольной конденсации. а) по механизму альдольной конденсации в природе идет образование глюкозы в процессе фотосинтеза; б) в организме человека синтезируется нейраминовая кислота, схему образования которой можно записать так: маннозамин ПВК нейраминовая кислота в) синтез лимонной кислоты в цикле Кребса (см. «Карбоновые кислоты»; г) синтез стероидных гормонов. Реакция обратная альдольной конденсации называется альдольным расщеплением: а) в организме человека такому расщеплению подвергается аминокислота серин. Схема этого процесса такая: серин глицин формальдегид б) в животных организмах идет расщепление фруктозо – 1,6 – фосфата, а в растительных, наоборот, синтез его. Б). Галоформные реакции это получение галоформов, т.е. хлороформа, бромоформа и йодоформа. Графически механизм реакции можно записать так: I 2 + NaOH → NaI + NaIO; (1) NaIO + HOH → HOI + NaOH; (2) HIO → I + + OH‾; ( OH является нуклеофилом); (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) I 2 в щелочном растворе диспропорционирует (ур.1). Соль NaIO гидролизуется (ур.2). Кислота HOI в данных условиях диссоциирует с образованием ОН , который является нуклеофилом (ур.3). На стадии (4) отщепляется протон от углерода с δ´+ и образуется карб – анион (5), который атакуется ионом I + . В результате образуется промежуточное соединение (6), в котором один атом водорода уже замещен на атом иода. Далее идет постепенное отщепление протона и замена его атомом иода (стадии 7,8.9). На промежуточное соединение (9) идет атака нуклеофилом ОН , который присоединяется к атому углерода(10) и выталкивает молекулу СН 3 I (11). Это – |