молбио 11сроп. Реферат По дисциплине мбимг на тему Моногенные менделирующие болезни человека. Нехромосомная наследственность. Болезни с нетрадиционным типом наследования Наследственные болезни накопления (лизосомные, пероксисомные)
 Скачать 354.06 Kb.
|
|
Реферат По дисциплине: МБиМГ На тему: Моногенные менделирующие болезни человека. Нехромосомная наследственность. Болезни с нетрадиционным типом наследования.. Наследственные болезни накопления (лизосомные, пероксисомные) Выполнил: Сеильбай Жансен Группа: 108Б Факультет: СТОМАТОЛОГИЯ Содержание 1 Моногенные болезни человека. 2 КЛАССИФИКАЦИЯ МЕНДЕЛИРУЮЩЕЙ ПАТОЛОГИИ 3 Типы наследования менделирующих признаков 4 Болезни с нетрадиционным наследованием 5 Митохондриальные болезни 6 Гемоглобинопатии и энзимопатии Моногенные болезни человека. Моногенные (генные) заболевания – это нарушения, причиной которых являются мутации отдельных генов под действие мутагенов. Это может быть замена, вставка, выпадение пар нуклеотидов, в результате изменяется кодируемый геном белок. Полигенные (мультифакториальные) заболевания – это болезни с наследственной предрасположенностью, для проявления которых необходимо совместное действие наследственных и внешнесредовых факторов. Классификация В основу классификации моногенных болезней положено несколько принципов: По ведущей системной патологии - по органному и системному типу По этиологии. В этом случае выделяют 2 класса заболеваний: - болезни - с установленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. - болезни с неустановленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. На эти заболевания приходится около 90% всех МБ. По типу наследования патологического признака: - аутосомно-доминантные (Д), - аутосомно-рецессивные (Р), - сцепленные с половой хромосомой (Х- сцепленный) доминантные и рецессивные - митохондриальные. По преимущественному поражению того или иного вида обмена. Благодаря этому принципу многие МБ называются наследственными болезнями обмена веществ (НБО). Среди них выделено более 700 форм, в том числе 200 с установленным биохимическим дефектом. Среди НБО выделяют: ∗ болезни аминокислотного обмена (ФКУ, тирозиноз, алкаптонурия, лейциноз и др.); ∗ болезни углеводного обмена (галактоземия, гликогенозы, мукополисахаридозы); ∗ болезни липидного обмена (эссенциальные семейные липидозы, ганглиозидозы, сфинголипидозы, цереброзидозы и др.); ∗ болезни биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром, гипоальдо- стеронизм и др.); ∗ болезни пуринового и пирамидинового обмена (оротовая ацидурия, подагра и др.); ∗ болезни порфиринового и билирубинового обмена (синдромы Жильбера, Криглер- Найяра, порфирии и др.); ∗ болезни эритрона (анемия Фанкони, гемолитические анемии, дефицит глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы и др.); ∗ болезни металлов (болезни Вильсона-Коновалова, Менкеса, семейный периодический паралич и др.); ∗ болезни транспорта систем почек (болезнь де Тони-Дебре-Фанкони, витамин D- резистентный рахит, тубулопатии и др ∗ болезни лимфоцитов и лейкоцитов (недостаточность аденозиндезаминазы, септический грануломатоз и др.). КЛАССИФИКАЦИЯ МЕНДЕЛИРУЮЩЕЙ ПАТОЛОГИИ Менделирующими признаками называются те, наследование которых происходит по закономерностям, установленным Грегором Менделем. Менделирующие признаки определяются одним геном моногенно (от гер. monos - один, то есть когда проявление признака определяется взаимодействием аллельных генов, один из которых доминирует (подавляет) другой. Менделевские законы справедливы для аутосомных генов с полной пенетрантностью (протикающий, достигающий) и постоянной экспрессивностью (степенью выраженности признака). Если гены локализованы в половых хромосомах (за исключением гомологичного участка в Х- и У-хромосомах), или в одной хромосоме сцепленно, или в ДНК органоидов, то результаты скрещивания не будут следовать законам Менделя. В зависимости от локализации и свойств гена различают аутосомно- доминантный и аутосомно-рецессивный тип наследования, когда ген расположен в одной из 22 пар аутосом (неполовых хромосом), Х-сцепленные доминантный и рецессивный типы наследования, когда ген расположен в Х- хромосоме, Y-сцепленное (голандрическое) наследование, когда ген расположен в Y-хромосоме, а также митохондриальное (материнское или цитоплазматическое) наследование, когда мутация происходит в геноме митохондрий. Типы наследования менделирующих признаков Аутосомно-доминантный тип наследования. Если заболевание обусловлено редким аутосомно-доминантным геном, то абсолютное большинство больных в популяции рождаются в браках между пораженным и здоровым супругом. В этом случае один из родителей гетерозиготен по аутосомно-доминантному гену (Аа), а другой гомозиготен по нормальному аллелю (аа). В таком браке возможны следующие варианты генотипов у потомства: Аа, аа. Таким образом, каждый будущий ребенок независимо от его пола в 50% случаев имеет вероятность получить от больного родителя как аллель А (и следовательно, быть пораженным), так и нормальный аллель а, и быть здоровым. Таким образом, отношение числа здоровых детей в потомстве к числу пораженных равно 1:1 и не зависит от пола ребёнка. В целом основными критериеми, позволяющими заподозрить аутосомно- доминантный тип наследования заболевания, являются: - заболевания проявляются в каждом поколении без пропусков ("вертикальный" тип), - каждый ребенок родителя, больного аутосомно-доминантным заболеванием, имеет 50%-ный риск наследовать это заболевание, - непораженные дети больных родителей свободны от мутантного гена и имет здоровых детей, - заболевание наследуется лицами мужского и женского пола одинаково часто и со сходной клинической картиной. На сегодняшний день описано 3000 аутосомно-доминантных признаков человека. По аутосомно-доминантному типу наследуются некоторые нормальные и патологические признаки: - белый локон над лбом, - волосы жетские, прямые (ежик), - шерстистые волосы - короткие, легко секущиеся, курчавые, пышные, - кожа толстая, - способность свертывать язык в трубочку, - габсбургкая губа - нижняя челюсть узкая, выступающая вперед, нижняя губа отвислая и полуоткрытый рот, - полидактилия - многопалость, когда имеется от шести и более пальцев, - брахидактилия (короткопалость) - недоразвитие дистальных фаланг пальцев, - арахнодактилия - сильно удлиненные "паучьи" пальцы, - семейная гиперхолестеринемия - нарушение обмена холестерина, повышение его кровня в крови. Сопровождается развитием атеросклероза, инфаркта миокарда. Болезнь Реклингаузена - кожные поражения самой разной выраженности - от нескольких пятен цвета кофе с молоком до множественных опухолей. Отоспонгиоз - проявляется у взрослых прогрессирующей глухотой. Ахондроплазия - карликовость. Болезнь Марфана – это наследственное заболевание, характеризующееся системным поражением соединительной ткани. В развитии этого заболевания имеет значение поражение эластина и коллагена, выражающееся в нарушении внутри – и межмолекулярных связей в этих структурах. Для больных типичны высокий рост, длинные (паукообразные) пальцы, воронкообразная или килевидная грудная клетка, плоскостопие. Нередко встречаются бедренные и паховые грыжи, гипоплазия мышц и подкожной клетчатки, мышечная гипотония. При обследовании выявляются врожденные пороки сердца, а с возрастом развивается расслаивающаяся аневризма аорты. Зрение у таких больных снижено, при осмотре выявляется миопия, отслойка сетчатки, подвывих хрустали, катаракта, косоглазие. В моче определяется повышенное количество мукополисахаридов и их составных частей, которые играют важную роль в формировании коллагена и эластических волокон. Лечение проводят только симптоматическое. Значительные деформации грудной клетки требуют оперативного лечения, что способствует лучшему функционированию сердца, а также улучшению общего самочувствия, показателей электрокардиограмм. - Наследственный микросфероцитоз (семейная гемолическая анемия Минковского-Шоффара). Заболевание обусловлено генетическим дефектом эритроцитов, в частности врожденной недостаточностью липидов оболочки, что приводит к проникновению в клетку ионов натрия и потере АТФ. Измененные эритроциты разрушаются в селезенке, в результате чего происходит образование токсического непрямого билирубина. Заболевание характеризуется триадой синдромов: анемия, желтуха и спленомегалия. В клинической картине следует выделять хроническое течение с триадой синдромов и острые формы, связанные с усиленным гемолизом. Особые трудности для диагностики представляет болезнь в период новорожденности. Изучение родословной в таких случаях оказывает существенную помощь. Для диагностики используют исследование крови: в анализах отмечаются микросфероцитоз, ретируколоцитоз, снижается осмотическая стойкость эритроцитов, изменяется структура кислотной эритрограммы. В лечебном плане проводят симптоматические мероприятия, а при гемолитических кризах радикальным методов лечения является спленэктомия. - Хорея Гентингтона – возникает у взрослого, проявляется нарушением движений и слабоумием. Болезни с нетрадиционным наследованием В последние годы стало очевидным, что далеко не все случаи наследственной патологии у человека можно рассматривать как результат менделирующих генных мутаций, хромосомных аномалий или как мультифакториальные заболевания (МФЗ). Болезни с нетрадиционным типом наследования: 1. Болезни импринтинга, 2. Митохондриальные болезни, 3. Болезни экспансии тринуклеотидных повторов 1. Геномный импринтинг (ГИ) (импринтинг от англ. imprinting — запечатление). ГИ- эпигенетический процесс, который приводит к разному фенотипическому проявлению мутаций, полученных от матери и от отца. Явление геномного импринтинга связывают c метилированием цитозиновых оснований ДНК, (выключающим транскрипцию гена) во время образования мужских и женских гамет. Этим объясняется дифференциальная маркировка отцовских и материнских хромосом у потомков. Импринтированные участки в хромосомах определенного родительского происхождения (отцовских иди материнских) избирательно репрессируются у потомка. В связи с этим фенотипически проявляется только информация, полученная от другого родителя, т.е. имеет место моноаллельная экспрессия. Следовательно, фенотипическое проявление мутантного аллеля зависит оттого с какой половой клеткой (яйцеклеткой или сперматозоидом) он был передан потомку. Болезни импринтинга 1. Болезни генного импринтинга 2.Болезни хромосомного импринтинга 3. Болезни геномного импринтинга 4. Болезни ошибок импринтинга 1. Болезни генного импринтинга При болезнях генного импринтинга наблюдается моноаллельная экспрессия в локусах хромосом одного из родителей. Причина точковые мутации в генах, дифференцированно экспрессирующихся в зависимости от материнского и отцовского происхождения и приводящих к специфическому метилированию цитозиновых оснований в молекуле ДНК. Эти мутации обусловливают развитие заболеваний, для которых большое значение имеют характер наследования и происхождение хромосом. К таким заболеваниям относятся: Болезни генного импринтинга К таким заболеваниям относятся: • болезнь Гиршпрунга, обусловленная мутацией в гене RET (10q11.2); чаще всего наследуется по материнской линии; • нейрофиброматоз Реклингаузена (тип 2) - мутация в гене SCH (22q12); наследуется по материнской линии; • псориаз - проявляется тяжелее, если наследуется по отцовской линии; • семейная гипертрофическая кардиомиопатия - наследуется по материнской линии; • синдром Вильямса - проявляется более выраженной задержкой физического и умственного развития и микроцефалией, если делеция затрагивает материнскую хромосому 7 (7q11.23); • тяжелая (злокачественная) шизофрения - проявляется более выраженно, если наследуется по отцовской линии; • spina bifida - наследуется по материнской линии (в 2 раза чаще, чем по отцовской линии); • эпилепсия - проявляется тяжелее, если наследуется по материнской линии. Митохондриальные болезни Митохондриальные болезни— группа наследственных заболеваний, связанных с нарушениями работы особых органелл— митохондрий. В митохондриях происходит синтез 95% клеточной энергии (в виде молекул аденозинтрифосфорной кислоты или АТФ), идущей на поддержание жизни и роста организма. Когда митохондрии не работают, в клетке вырабатывается все меньше и меньше энергии, что приводит к нарушению ее функции. При митохондриальных заболеваниях страдают больше всего клетки головного мозга, скелетной мускулатуры, сердца, печени, почек, эндокринной и дыхательной систем. Митохондриальные заболевания возникают из-за наследственных или спонтанных (спорадических) мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК) или в ядерных генах (генах, расположенных на хромосомах, находящихся в ядре клетки). В мтДНК известно более 300 различных мутаций— однонуклеотидных замен (замена одного нуклеотида на другой) и множество делеций (выпадение нуклеотидов). Каждый год описывают новые ядерные гены, мутации в которых приводят к различным митохондриальным болезням. Сейчас таких генов уже более 100. Далеко не всегда удается обнаружить мутацию, большая часть пациентов с подозрением на митохондриальное заболевание находится без подтвержденного генетического дефекта. Кроме того, в последнее время появляется все больше свидетельств патологии митохондрий при взрослых дегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, а также при сахарном диабете, ожирении, шизофрении, раке. Но все же традиционно митохондриальными заболеваниями называют патологии, непосредственно связанные с повреждением электрон-транспортной цепи митохондрий и нарушением синтеза АТФ. Иногда их называют болезнями дыхательной цепи митохондрий или болезнями окислительного фосфорилирования Можно сказать, что из-за огромного разнообразия выполняемых функций, и количество митохондриальных заболеваний тоже огромно, около сотни. Симптомы заболеваний пересекаются, постановка диагноза может занять много времени. Зачастую для уточнения диагноза врач также исключает у пациента заболевания из других групп: - органические ацидуриии аминоацидопатии: лейциноз, гомоцистинурия, тирозинемия, некетотическая гиперглицинемия пропионовая ацидурия, изовалериановая, метилмалоновая и др. - дефекты цикла мочевины: орнитинтранскарбомилазная недостаточность и др. - дефекты метаболизма сахаров: галактоземия, фруктоземия, гликогенозы - лизосомные болезни накопления (болезнь Помпе) - эндокринопатии: диабет, гипопаратиреоз, аутоиммунный полигландулярный синдром - синдром Прадера-Вилли, синдром Ангельмана, синдром Ретта - детский церебральный паралич Сузить круг поиска помогают биохимические и нейрофизиологические маркеры митохондриальных заболеваний. Последней точкой в подтверждении диагноза считается обнаружение первичного дефекта – мутации в ядерном гене или митохондриальной ДНК Гемоглобинопатии Гемоглобинопатии – это группа тяжелых наследственных заболеваний крови, обусловленных нарушением структуры гемоглобина или снижением синтеза одной и более глобиновых цепей. Клиническая картина крайне разнообразна. Общими симптомами являются гемолитическая анемия, увеличение селезенки, поражение костей. Диагностика осуществляется с помощью микроскопии мазка периферической крови, электрофорез гемоглобина, генетических исследований. Для лечения применяют переливание компонентов крови, препараты гидроксимочевины, инфузионную терапию. У тяжелых пациентов выполняется спленэктомия, аллотрасплантация стволовых клеток Классификация Гемоглобинопатии подразделяются на качественные, обусловленные нарушением структуры (последовательности аминокислот) гемоглобина, и количественные, характеризующиеся снижением образования глобиновых цепей. Качественные гемоглобинопатии представлены следующими формами: • Серповидно-клеточная анемия (Гемоглобинопатия S). Наиболее частый вид. Подразделяется на гомозиготную форму (собственно СКА) с яркой клинической симптоматикой и гетерозиготное носительство (серповидно-клеточную аномалию), имеющее бессимптомное или легкое течение. • Гемоглобинопатия С. Клиника схожа с СКА, но менее выражена. Отличается большей степенью спленомегалии, чем при СКА. • Гемоглобинопатия CS (Африканский ревматизм). По течению напоминает СКА. Преобладают приступообразные костно-суставные боли. • Гемоглобинопатии Е и D. Протекают с небольшой гемолитической анемией. • Наследственная метгемоглобинемия.При этой разновидности под влиянием различных факторов образуется окисленная форма гемоглобина – метгемоглобин, который более стойко связывается с кислородом и не отдает его тканям. • Анемия, вызванная носительством нестабильных гемоглобинов. Это доброкачественная патология, при которой возникает незначительная гемолитическая анемия после приема сульфаниламидных препаратов. К количественным аномалиям гемоглобина относят: • Бета-талассемии. Наиболее распространенный вариант. Подразделяется на малую талассемию (гетерозиготное носительство с бессимптомным течением или легкой гемолитической анемией) и большую талассемию (анемию Кули) с развернутой тяжелой клинической картиной. • Альфа-талассемии. Течение может быть различным в зависимости от количества мутантных генов. В основном сходны с гетерозиготной бета- талассемией. • Синдром водянки плода c гемоглобином Барт (Hb Bart’s). Наиболее тяжелый вид альфа-талассемии. Ребенок погибает внутриутробно. • Гемоглобинопатию H. Благоприятная малосимптомная форма альфа- талассемии. • Бета-дельта-талассемии. Практически неотличима от бета-талассемии. • Гемоглобинопатию Lepore. Эта форма развивается вследствие слияния бета- цепей глобина и схожа с бета-талассемией. Энзимопатии Наследственные энзимопатии связаны с генетически обусловленной недостаточностью одного или нескольких ферментов Причины возникновения энзимопатий Полная блокада (выключение) синтеза фермента; 1 Снижения активности фермента; 2 Нарушения других систем или биохимических реакций, от которых зависит активность фермента Особенностью течения наследственных энзимопатий является наличие скрытого периода, когда болезнь не имеет выраженных клин. симптомов, но может быть заподозрена или установлена на основании биохимических исследований крови, мочи или кала. Со временем в связи с ферментативным дефектом в организме накапливаются промежуточные продукты обмена веществ, нарушающие функцию тех или иных органов, что обусловливает появление клин. признаков болезни. Обычно первые клин. симптомы наследственных энхимопатий обнаруживаются в раннем детском возрасте. Наследственные болезни обмена аминокислот, напр., фенилкетонурия (дефект ферментов, превращающих фенилаланин в тирозин) и гистидинемия (недостаточность фермента, расщепляющего гистидин), характеризуются нарушениями функции центральной нервной системы, что проявляется изменением мышечного тонуса, судорогами, отставанием в психомоторном развитии, слабоумием и др. Альбинизм. Блокада активности фермента тирозиназы, катализирующей синтез меланина из тирозина через дигидроксифенилаланин Основными проявлениями ее служат отсутствие меланина в клетках кожи, волос и радужной оболочки глаза. Частота в популяции — от 1:5000 до 1:25 000. Различают около шести форм альбинизма. Лечение 1 Ограничение в диете белка и соответствующей аминокислоты. 2. Дополнительное назначение незаменимых аминокислот. 3. Назначение препаратов, активирующих альтернативные пути метаболизма. 4. Введение препаратов, усиливающих связывание и выведение накапливающихся в организме продуктов нарушенного обмена. 5. Применение кофакторов энзимных реакций (биоптерин). 6. Лечение противосудорожными средствами и ноотропами. 7. Интенсивная терапия в остром периоде с использованием гемофильтрации и перинатального диализа. |