i поколение циметидин (не используется) ii поколение ранитидин
 Скачать 2.02 Mb.
|
|
Подготовила:Лебедева Д.Д. 1 лечебная группа 6 курс Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов в соответствии с фармакологическими свойствами делятся на: • I поколение – циметидин (не используется); • II поколение – ранитидин; • III поколение – фамотидин; • IV поколение – низатидин; • V поколение – роксатидин. В некоторых классификациях роксатидин и низатидин относят к препаратам III поколения. Также в ряде стран применяется лафутидин (Япония). Препараты эбротидин, ниперотидин, мифентидин не входят в представленную классификацию по поколениям и не зарегистрированы в нашей стране Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов угнетают секрецию соляной кислоты путем обратимого конкурентного связывания с рецепторами гистамина II типа, расположенными на базолатеральной мембране париетальных клеток слизистой оболочки желудка, и, таким образом, ингибируют связывание и действие эндогенного лиганда гистамина. Обычно после еды выделяется гастрин, который стимулирует высвобождение гистамина, связывающегося с Н2-рецепторами гистамина, и приводит к секреции соляной кислоты. Н2-гистаминоблокаторы подавляют как стимулированную гастрином, так и базальную секрецию соляной кислоты Большинство блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов быстро всасываются после приема внутрь; максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1–3 ч . В отличие от ингибиторов Н+,К+-АТФазы, они мало связываются с белками плазмы и лишь на 10–35 % метаболизируются в печени. Исходные вещества и их метаболиты выводятся почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. При снижении скорости клубочковой фильтрации дозы Н2-блокаторов следует уменьшать. Гемодиализ и перитонеальный диализ удаляют лишь очень небольшую часть этих препаратов. Болезни печени сами по себе не требуют снижения доз, но это необходимо в тяжелых случаях, когда одновременно нарушается функция почек . Н2-гистаминоблокаторы применяются внутрь и внутривенно. Внутривенное введение быстро создает терапевтическую концентрацию в сыворотке крови, которая сохраняется несколько часов (4–5 ч для циметидина, 6–8 ч для ранитидина, 10–12 ч для фамотидина). Н2-блокаторы можно вводить струйно или путем длительной инфузии. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов проникают через плаценту и выводятся с молоком. Сведений о тератогенных свойствах Н2-блокаторов нет.
Различия в строении антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов влияют на лекарственные взаимодействия и побочные эффекты, но мало отражаются на эффективности. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов уменьшают секрецию соляной кислоты, конкурируя с гистамином за Н2-гистаминовые рецепторы базолатеральной мембраны обкладочных клеток . При применении Н2-блокаторов уменьшается как общее количество желудочного сока, так и его кислотность, причем, снижение концентрации Н+ может достигать 68 %. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, прежде всего, угнетают базальную секрецию соляной кислоты, но существенно снижают и стимулированную секрецию (в ответ на прием пищи, введение гастрина, гипогликемию или раздражение блуждающего нерва). Соответственно, они лучше подходят для подавления ночной секреции, и таким больным достаточно назначить Н2-гистаминоблокатор 1 раз в сутки на ночь (после ужина). У некоторых больных рефлюкс-эзофагитом, получающих ингибиторы Н+,К+-АТФазы, сохраняется ночная секреция соляной кислоты, и в этих случаях может помочь добавление блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов на ночь. В меньшей степени угнетается вызванная секреция пепсиногена и, возможно, внутреннего фактора Касла. Объем желудочного сока уменьшается. H2-гистаминоблокаторы оказывают дополнительные эффекты: -увеличивают синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка; -способствуют активации кровообращения в слизистой оболочке желудка; -повышают секрецию бикарбонатов, нейтрализующих соляную кислоту желудочного сока; -способствуют восстановлению клеток поврежденного эпителия слизистой оболочки желудка в зоне эрозии или язвенного дефекта. Этот класс препаратов одобрен FDA для краткосрочного применения при лечении неосложненной ГЭРБ, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, гиперсекреции желудка и легкой нечастой изжоги. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов могут также использоваться off-label для профилактики стрессовой язвы, эзофагита, гастрита, желудочно-кишечного кровотечения. Иногда Н2-гистаминоблокаторы включают в схему эрадикации Helicobacter pylori Установлено, что противоязвенная активность H2-гистаминоблокаторов в большей степени проявляется в отношении язв двенадцатиперстной кишки, тогда как выраженное влияние на регенерацию пептических язв желудка наблюдается лишь при применении высоких доз препаратов (фамотидин в дозе 80 мг/сут, что вдвое больше стандартной суточной дозы) Препарат ранитидин висмут цитрат сочетает в себе свойства блокатора Н2-гистаминовых рецепторов с высокой бактерицидной активностью в отношении Helicobacter pylori. Он обладает выраженной терапевтической эффективностью при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Сообщается о том, что лафутидин, синтезированный в Японии, по скорости развития антисекреторного эффекта сопоставим с ИПП. Показано, что у лафутидина гастропротекторная активность реализуется через капсаицин-чувствительные TRPV1-каналы, что позволяет предположить более высокое качество заживления язвенных дефектов при терапии лафутидином, по сравнению с фамотидином. • гиперчувствительность к любому компоненту препарата; • беременность; • кормление грудью. С осторожностью препараты нужно применять у детей до 12 лет, при заболеваниях печени и почек (дозу следует уменьшить на 50–75 %). Пациентам старше 75 лет необходимо корректировать дозу. Риск кардиотоксических эффектов повышен у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, нарушениями функции печени и/или почек, при быстром внутривенном введении и применении высоких доз. В клинической практике Н2-гистаминоблокаторы зарекомендовали себя как достаточно безопасные средства, применение которых хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты: головная боль, утомляемость, сонливость, абдоминальная боль, запор или диарея, аритмия (только при быстром внутривенном введении); реакция гиперчувствительности (кожная сыпь, артралгия, миалгия, анафилактический шок). Редко возможно угнетение кроветворения, в том числе панцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения. При применении этого класса препаратов у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, а также у лиц в возрасте старше 50 лет, возможны более тяжелые осложнения со стороны ЦНС (оглушенность, делирий, галлюцинации, дизартрия, сильная головная боль) Описаны острый панкреатит, брадикардия, гипотензия, атриовентрикулярные блокады, удлинение интервала Q-T, остановка сердца (при быстром внутривенном введении). Более часто указанные побочные эффекты встречаются при приеме циметидина Представитель І поколения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов циметидин блокирует андрогенные рецепторы и нарушает гидроксилирование эстрадиола цитохромом Р450, что может вызывать гинекомастию у мужчин и галакторею у женщин; описаны случаи олигозооспермии и импотенции. Обычно эти явления возникают при длительном лечении высокими дозами циметидина. Применение блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов достаточно часто обусловливает такие побочные эффекты как «синдром рикошета» или «синдром отмены». Так, постоянная блокада Н2-гистаминовых рецепторов приводит к повышению выработки гастрина G-клетками, последующей стимуляции париетальных клеток с увеличением выработки соляной кислоты. При резкой отмене препаратов данной группы освобождаются рецепторы гистамина и гастрина, что приводит к их стимуляции свободно циркулирующими в крови гастрином и гистамином с резким повышением уровня соляной кислоты. Иногда уровень соляной кислоты после «синдрома отмены» превышает исходный показатель. Развитие толерантности к антагонистам H2-гистаминовых рецепторов наблюдается в период от 7 до 14 дней непрерывной терапии. Прерывистое применение этого класса препаратов может предупредить развитие тахифилаксии. Известно, что у современных блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов побочные эффекты менее выражены. Еще одним источником неблагоприятных последствий, характерным для всех антисекреторных средств, является устойчивая фармакогенная гипохлоргидрия, которая создает условия для распространения различных болезнетворных бактерий в условиях недостаточных антисептических свойств желудочного сока. В результате в небольшом проценте случаев у пациентов может наблюдаться энтерит, бактериальный перитонит, печеночная энцефалопатия, чаще – аспирационная пневмония Лекарственные взаимодействия свойственны главным образом циметидину. Циметидин сильнее других Н2-блокаторов ингибирует цитохром Р450, из-за чего может нарушать метаболизм и повышать концентрацию в сыворотке крови препаратов, выступающих субстратами цитохрома Р450, включая варфарин, фенитоин, нектороые β-адреноблокаторы, хинидин, кофеин, трициклические антидепрессанты, теофиллин, хлордиазепоксид, карбамазепин, метронидазол, антагонисты кальция и производные сульфонилмочевины. Циметидин ингибирует канальцевую секрецию прокаинамида, повышая концентрацию в сыворотке крови этого препарата и его активного метаболита N-ацетилпрокаинамида. Особая осторожность нужна при сочетании циметидина с другими препаратами, метаболизм которых он может нарушать, а также при его назначении пожилым со сниженной скоростью клубочковой фильтрации. Всасывание блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов может снижаться до 30 % при совместном приеме с алюминийсодержащими антацидами, а также сукральфатом. Антациды целесообразно применять через 2 часа после блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Лекарственные взаимодействия описаны с рядом лекарственных средств : -наркотические анальгетики (угнетение их метаболизма, повышение концентрации в плазме крови); -анксиолитики и снотворные (угнетение метаболизма бензодиазепинов, повышение концентрации в плазме крови); -антиаритмические (повышение концентрации в плазме крови амиодарона, прокаинамида, хинидина); -макролиды (повышение концентрации в плазме крови эритромицина с увеличением токсичности); -нейролептики (может усиливаться действие клозапина и хлорпромазина): -противотуберкулезные (рифампицин – ускорение метаболизма, снижение концентрации в плазме крови) |