органы кроветворения
 Скачать 1.4 Mb.
|
|
Т-супрессоры (Тс, маркёр CD8) – ограничивают активность иммунного ответа, оказывая тормозящее действие своими цитокинами на Т-хелперы и антигенпрезентирующие клетки. Т-киллеры (Тк, маркёр С) – цитотоксические лимфоциты, являются эффекторными клетками в клеточном противовирусном иммунитете (распознают антиген в комплексе c ГКГС I). Т-клетки памяти (Тп) содержат информацию о встрече иммунной системы с чужеродным антигеном Клеточный приобретённый иммунный ответ (антитела при этом играют вспомогательную, а не ведущую роль. Образуется при появлении в организме внутриклеточных антигенов в любой клетке (белки внутриклеточных паразитов – вирусов, микобактерий туберкулеза и лепры, простейших и др. Презентация антигена осуществляется любой, инфицированной вирусами клеткой, дендритными клетками (они осуществляют пиноцитоз вирусов, макрофагами фагоцитоз бактерий и простейших. Эффекторное действие. При большинстве вирусных инфекций образующийся комплекс АГ + ГКГС I класса презентируется цитотоксическим С Т-лимфоцитам, имеющим рецепторы, соответствующие антигену. Активация С Т-лимфоцитов сопровождается их окончательной дифференцировкой и пролиферацией – образуется клон Т-киллеров, способный уничтожить антигенизмененные клетки. Т-киллеры уничтожают клетку-мишень путем перфорации их мембраны. Гуморальный приобретенный иммунный ответ (антитела при этом играют ведущую роль. Образуется при появлении в организме внеклеточных антигенов (например, внеклеточно паразитирующих бактерий – стафилококков, стрептококков, кишечной палочки и др, эндотоксинов бактерий и других чужеродных белков) Презентация антигена. Чужеродный антигенный материал, захваченный путем эндоцитоза профессиональными АПК (макрофагами, В-лимфоцитами, дендритными клетками, последние участвуют в гуморальном противовирусном иммунитете, проходит обработку в их лизосомах ив комплексе с белками ГКГС-II класса) поступает на поверхность плазмолеммы. Основные функции антител в иммунном ответе • нейтрализация внеклеточных антигенов • опсонизация антигенов, что обеспечивает их эффективное уничтожение путем фагоцитоза • соединение атитела с антигеном активирует систему комплемента, и его цитолититческий комплекс уничтожает антигенные объекты Цитокины иммунной системы проникают в головной мозг особенно в участках, где слабо выражен ГЭБ (гипоталамус и др, которые проницаемы для пептидов с молекулярной массой дока. Некоторые цитокины образуются глиоцитами, а на нейронах имеются к ним рецепторы. Многие цитокины (ИЛ – ИЛ, ИЛ и др) оказывают нейротрофическое действие. Влияние на синаптическую передачу. На нейронах коры, мозжечка, гиппокампа обнаружены рецепторы к цитокинам. Интерлейкины бета, 2, 6 могут непосредственно регулировать выход медиаторов и эффективность их рецепторов. Например, ИЛ1бета подавляет синтез и выход глутамата, но повышает активность ГАМКА–рецепторов. Влияние на формирование памяти ИЛ1бета и ИЛ подавляют долговременную потенциацию в гиппокампе и образование памяти. Влияние на поведение ИЛ, ИЛ оказывают сногенное действие, снижают пищевое и половое поведение, когнитивные (познавательные) функции. Цитокины иммунной системы влияют на образование гормонов в организме (например, - и - интерфероны стимулируют синтез глюкокортикоидов, тироксина, мелатонина); ИЛ стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (синтез кортиколиберина, АКТГ, кортизола) и участвует в процессах адаптации организма. У детей имеются критические периоды в развитии иммунной системы, характеризующиеся недостаточной её эффективность и большой восприимчивостью к инфекционным заболеваниями даже развитием в течение го года синдрома внезапной смерти. Отметим три из этих периодов. Первый период соответствует новорождённости (й месяц жизни, характеризуется снижение количества нейтрофилов и повышение лифоцитов. Факторы врождённого, приобретённого клеточного и гуморального иммунитета ещё незрелы и малоэффективны. Защита осуществляется преимущественно за счёт пассивного материнского иммунитета. Второй период (3 – 6 месяцы жизни) характеризуется ослаблением и исчезновением пассивного материнского иммунитета и ещё недостаточной активностью приобретённого клеточного и гуморального иммунитета иммунитета. Третий период (й год жизни) характеризуется переключением образования малоспецифичных IgM на высокоспецифичные IgG, однако системный и местный иммунитет ещё недостаточно эффективны. Вопрос Понятие о системе регуляции агрегатного состояния крови. Роль сосудистой стенки и тромбоцитов в свертывании крови. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз его фазы и механизмы. Определение времени кровотечения. Особенности изменения системы РАСК и гемостатического потенциала крови при старении. Система свертывания и противосвертывания крови – физиологическая система, обеспечивающая жидкое состояние крови и способность ее образовывать тромб при нарушении сосудистой стенки. Она состоит из • свертывающей системы крови, включающей в себя сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и коагуляционный гемостаз • противосвертывающей системы крови, включающей в себя антикоагулянты и фибринолиз Эндотелий сосудистой стенки (суммарная масса около 2 кг) синтезирует и секретирует как тромбогенные, таки антитромбогенные факторы. Тромбогенные факторы фактор Виллебранда (транспортная субъединица фактора VIII плазмы, тромбоцитарный ростовой фактор, ингибитор активатора плазминогена (ингибирует фибринолиз), эндотелин-1 и другие. Антитромбогенные факторы оксид азота (NO) и простациклин (простагландин I2) клеток эндотелия уменьшают адгезию и агрегацию тромбоцитов, антитромбин III (плазменный кофактор гепарина) ингибирует тромбина, тканевой активатор плазминогена активирует фибринолиз, тромбомодулин блокирует рецепторы для тромбина на эндотелиоцитах. Тромбоциты выделяют факторы, обозначаемые арабскими цифрами и буквой Р. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз осуществляет остановку кровотечения в сосудах микроциркуляции диаметром менее 200 мкм. Спазм поврежденных сосудов запускается рефлекторным механизмом – медиатор норадреналин, αадренорецепторы (первичный спазм поддерживается адреналином, серотонином, тромбоксаном А, выделяющимися из тромбоцитов, эндотелином-I сосуда вторичный спазм. Адгèзия (прилипание) тромбоцитов. Они имеют рецепторы (Ib), с помощью которых способны прикрепляться к коллагену в зоне повреждения сосуда. В качестве мостика, соединяющего рецептор с коллагеном используются фактор Виллебранда и фибронектин, образующиеся эндотелием. Агрегация (скучивание, образование конгломерата) тромбоцитов включает в себя несколько процессов – активацию тромбоцитов, изменение их формы, секрецию из них гранул и биологически активных веществ. Активация тромбоцитов запускается действием на их рецепторы АДФ, коллагена, тромбина, адреналина (через α2-адренорецепторы), серотонина. Через кальциевый механизм (выделение Са2+ из плотных трубочек в цитоплазму и перехода глобулярного актина в фибриллярный) происходит изменение формы – тромбоциты приобретают сферическую форму с длинными отростками, с помощью которых они соединяются друг с другом. Образование тромбоцитарного тромба. Агрегация тромбоцитов сначала носит обратимый характер, и ее ингибиторы (простациклин, О, простагландины Е и Д, тканевой активатор плазминогена) могут перевести тромбоциты в неактивное состояние. В дальнейшем агрегация становится под действием тромбоксана А необратимой и заканчивается распадом тромбоцитов. (Финальным этапом образования тромба является связывание в зоне поражения тромбоцитов с фибриногеном с помощью рецепторов тромбоцитов, активированных фактором Виллебранда и тромбоспондином тромбоцитов) Ретракция (сокращение) тромбоцитарного тромба осуществляется сократительным белком тромбоцитов – тромбостенином (Р, стабилизация – фибринстабилизирующим фактором тромбоцитов (Р. Определение времени кровотечения (метод Дьюке). Принцип определение времени спонтанной остановки кровотечения проводят после повреждения сосудов микроциркуляции прокол кожи мякоти ногтевой фаланги пальца с помощью скарификатора. Норма 2 – 5 мин. Оценка результатов повышение времени кровотечения свидетельствует об уменьшении количества тромбоцитов и (или) нарушении их функций, уменьшение времени кровотечения – о сильном спазме сосудов микроциркуляции и большом освобождении тканевого тромбопластина (III). Возрастные изменения компонентов системы гемостаза и «разбалансирование» их в старости. Повышается активность свертывающей системы увеличивается содержание антигемофильного глобулина А (VIII), фибриногена (I), фибринстабилизирующего фактора (Х, тромбофилический тип тромбоэластограммы. Соответственно повышается риск тромбозов. Компенсаторно (но менее выражено) повышается активность противосвертывающей системы увеличивается содержание гепарина, но снижается его активность, повышается фибринолитическая активность. Снижается надежность системы свертывания и противосвертывания крови в экстремальных условиях. До 18 недели кровь плода неспособна свертываться из-за отсутствия в плазме крови фибриногена, протромбина, акцелерина. Фибриноген появляется на 4 месяце внутриутробной жизни (0,6 гл, активность фибринстабилизирующего фактора низкая. Отмечена высокая концентрация гепарина у плода к 7-му месяцу почтив раза выше, чему взрослых) и снижение ее до уровня взрослых к рождению. Время свертывания с 6 месяца у плода такое же, как у взрослых. Факторы свертывающей и противосвертывающей систем крови синтезируются печенью плода, их низкий уровень обусловлен незрелостью клеточных структур, участвующих в биосинтезе этих факторов. Вопрос 9 Коагуляционный гемостаз осуществляется с использованием преимущественно факторов свертывания плазмы, тромбоцитов, эндотелия сосудов и поврежденных тканей. Коагуляция крови осуществляется в 3 фазы я фаза может протекать по внутреннему и внешнему путям, я и я фазы являются общими. Общая характеристика плазменных факторов крови. Восемь из пятнадцати факторов свертывания крови являются ферментами (II, VII, IX – XIV). Для синтеза четырех из этих факторов (II, VII, IX, X) необходим витамин К. Эти факторы с помощью ионов Са2+ прикрепляются к фосфолипидам тромбоцитов и клеток поврежденных тканей, имеющим отрицательный заряд. Для остановки кровотечения достаточно 10 – 15% от нормальной концентрации большинства факторов, например, II, V– XI. Фаза I – образование протромбиназы (комплекс, состоящий из активированного фактора X, акцелерина, тромбоцитарного тромбопластина и Са2+: Ха + V + Р + Са2+). Внутренний медленный) путь (5 – 8 мин повреждение эндотелия вызывает активацию фактора контакта Х Ха) (она может быть усилена при активации прекалликреина – XIV и перехода его в калликреин – а. Ха вызывает активацию плазменного предшественника тромбопластина – Ха, который Ха активирует антигемофильный глобулин В (IX образует комплекс с антигемофильным глобулином АР тромбоцитов и Са2+ (при этом VIII является рецептором для а, увеличивая его активность враз а в составе вышеназванного комплекса активирует Х, образуется протромбиназа (Ха + а + Р+ Са2+). Внешний (быстрый) путь (5 – 10 с повреждение тканей приводит к освобождению тканевых фосфолипидов (III); VIIa), образуется комплекс его си они активируют проконвертин (VII Са2+; Ха, конвертин (а) в составе этого комплекса активирует переход Х образуется тканевая протромбиназа. Фаза II – под действием протромбиназы (с участием Са2+, акцелерина аи Риз протромбина (II) образуется тромбина с. (Р тромбоцитов повышает активность протромбиназы враз) Фаза III – образование фибринового тромба (2–5 с. Тромбин приводит к отщеплению от фибриногена (I) четырех низкомолекулярных пептидов, и фибриноген превращается в фибринмономер (Im), имеющий свободные связи. Благодаря этим связям, молекулы (Im) образуют сеть волокон фибрина – фибрин-полимер S (растворимый фибрин, чувствителен к плазмину). Из фибрина S под действием фибринстабилизирующего фактора (Ха, образующего специфические изопептидные связи между полимеризованными молекулами фибрина- мономера, образуется нерастворимый фибрин i (нечувствителен к плазмину), составляющий фибриновый тромб. (Его трехмерная сеть захватывает из кровотока форменные элементы – преимущественно эритроциты – и не пропускает их во внесосудистое пространство) Посткоагуляционная фаза (≈ 70 мин. Ретракция тромба (уменьшение его объема ≈ на 50 %) осуществляется с участием сократительных белков тромбоцитов, находящихся в тромбе, и приводит к окончательному гемостатически полноценному тромбу. Показателями активности коагуляционного гемостаза (по внутреннему пути) являются время свертывания крови (норма – 5 – 10 мини показатели тромбоэластограммы Основное рецепторно-афферентное звено хеморецепторы каротидной и аортальной зон, реагирующие на тромбин, плазмин и другие факторы свертывающей и противосвертывающей систем афферентные волокна IX и Х черепных нервов. Главные центральные структуры. Гипоталамус как интегратор вегетативных и эндокринных влияний на систему свертывания и противосвертывания крови. Симпатическая нервная система преимущественно через альфа-адренорецепторы ускоряет свертывание крови (в результате активации Х, высвобождения из сосудистой стенки и тканей тромбопластина, повышения тромбопластической активности жирных кислот) и усиливает фибринолиз за счет выделения из эндотелия тканевого активатора плазминогена и урокиназы. Парасимпатическая нервная система ускоряет свертывание крови за счет выброса тромбопластина и усиливает фибринолиз за счет выброса активаторов плазминогена из сердца и сосудов, а также гепарина и антитромбина III. Эндокринные влияния адреналин, глюкокортикоиды, СТГ, АДГ, кальцитонин, тестостерон, прогестерон первично вызывают гиперкоагуляцию и вторично активируют фибринолиз. Гуморальные факторы ионы Ca2+ связывают гепарин и тормозят фибринолиз; жирные кислоты снижают активность гепарина и выброс активаторов плазминогена из эндотелия протеаза адипсин, вырабатываемая в жировой ткани, участвует в тромбообразовании. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Тест моделирует in vitro процесс коагуляционного гемостаза по внутреннему пути и отражает время его нормального или нарушенного осуществления. (В качестве отрицательно заряженной поверхности используется каолин и др. вещества, аналогом тромбоцитарного тромбопластина служит частичный тромбопластин» – фосфолипид из ткани мозга или из мембран эритроцитов. Тест чувствителен к дефициту плазменных факторов (кроме VII и XIII). Нормальная величина 35 – 50 с. Удлинение АЧТВ свидетельствует о гипокоагуляции крови, укорочение АЧТВ – о гиперкоагуляции ириске тромбоза. (Определение АЧТВ широко практикуется для контроля лечения гепарином) Определение протромбинового времени или протромбинового индекса (унифицированный метод Квика). Принцип определяют время свертывания цитратной плазмы в присутствии тканевого тромбопластина и хлорида кальция. Тест чувствителен к дефициту плазменных факторов X, VII, V, II, I ноне) и отражает скорость протекания II фазы свертывания крови преимущественно по внешнему пути коагуляционного гемостаза. Нормальная величина протромбиновое время 12 – 20 с, а протромбиновый индекс процентное отношение протромбинового времени нормальной плазмы к исследуемой) – 95 – 105%. Повышение протробинового времени (уменьшение индекса) характеризует гипокоагуляцию, понижение протромбинового времени (повышение индекса) – гиперкоагуляцию крови. (Протромбиновый тест широко используется для контроля лечения оральными антикоагулянтами – антивитаминами К) Вопрос 10 Первичные антикоагулянты имеются в крови до начала свертывания. Антитромбин III (в основном образуется в эндотелии ив печени. Плазменный кофактор гепарина, при отсутствии гепарина его активность уменьшается враз. В активной форме составляет 90% всей антитромбиновой и 70% антикоагулянтной активности крови. Ингибирует тромбина также Ха, IXa, XIa. (Специфическим антитромбином является также пептид гирудин, образуемый пиявками) Гепарин (сульфатированные полисахариды, образуются тучными клетками особенно печении легких. Образует комплекс с антитромбином III, превращая его в активный антикоагулянт. В малых концентрациях ингибирует образование протромбиназы (I фазу, в высоких концентрациях тормозит все три фазы коагуляции, активирует фибринолиз. Протеин С (протеаза, образуется в печени с участием витамина К. Инактивирует факторы а, VIII, ускоряет фибринолиз. Сам активируется тромбином, протеином S, тромбомодулином. Тромбомодулин (образуется в эндотелии) блокирует рецепторы для тромбина на эндотелиоцитах, активирует протеин С. Антитромбопластины ингибируют факторы III и VIIa. Вторичные антикоагулянты образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза. Фибринолиз препятствует образованию и осуществляет лизис фибрина тромба, образующегося в процессе постоянного локального гемостаза и не прошедшего полностью процесс стабилизации под действием фактора а. Фибринолиз осуществляется в двух фазах. В й фазе плазменный профермент плазминоген превращается в активную сериновую протеазу – плазмин. Плазминоген (гликопротеид, образуемый в печени, костном мозге, почках и других органах концентрация в плазме ≈ 0,4 гл, имеет лизинсвязывающие участки, через которые присоединяется к фибрину (высокое сродство) и фибриногену (низкое сродство, и поэтому в норме всегда входит в состав образующегося фибринового тромба. В его активации участвуют • тканевые активаторы плазминогена: протеазы из клеток различных тканей (например, урокиназа почек, Р тромбоцитов, протеазы нейтрофилов) и эндотелия сосудов • плазменные активаторы плазминогена: фактора, калликреин (а, факторы комплемента Си С, протеин Сидр экзогенные вещества стрептокиназа стрептококков, лекарства. Вой фазе образовавшийся плазмин расщепляет фибрин тромба (по Лиз-Арг и Лиз-Лиз пептидным связям) до пептидов и аминокислот (продукты деградации фибрина. Ингибиторы фибринолиза: α2 -антиплазмин (гликопротеид, синтез в печени) – самый активный ингибитор фибринолиза, образует прочные комплексы с плазмином, лишая его ферментативной активности, и с фибрином, делая его нечувствительным к плазмину; a2 -макроглобулин гликопротеид) оказывает более медленное, но длительное ингибирующее действие на плазмин, образуя с ним ковалентный комплекс 1 -антитрипсин (синтезируется в печени) – оказывает медленное ингибирующее действие на плазмин (быстрое на трипсин. Возрастные изменения компонентов системы гемостаза и «разбалансирование» их в старости. Повышается активность свертывающей системы увеличивается содержание антигемофильного глобулина А (VIII), фибриногена (I), фибринстабилизирующего фактора (Х, тромбофилический тип тромбоэластограммы. Соответственно повышается риск тромбозов. |