органы кроветворения
 Скачать 1.4 Mb.
|
|
4.1, локализованным на цитоплазматической поверхности липидного бислоя мембраны эритроцита Липидный бислой мембраны содержит фосфолипиды и холестерин. Важным регулятором его функционального состояния является процесс свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ, инициируемого активными метаболитами кислорода. Уровень ПОЛ существенно влияет на текучесть, окисляемость, состав липидов, репарацию мембран. Виды гемоглобина • Оксигемоглобин (HbO2) – гемоглобин, присоединивший 4 О, имеет оксигенацию 96 %, находится в артериальной крови большого круга и венах малого круга кровообращения. • Дезоксигемоглобин (HHb) – гемоглобин, отдавший часть О и имеющий менее 4 О, дезоксигемоглобин (оксигенация гемоглобина ≈ 60%) находится в венозной крови большого круга и артериях малого круга. • Метгемоглобин (MetHb) – гемоглобин, потерявший способность присоединять О в результате окисления его атомов железа (Fe3+), (в норме менее 3 %). (Метгемоглобинредуктаза эритроцитов восстанавливает МеtHb в Hb с использованием АТФ) • Карбгемоглобин (HbCO2) – гемоглобин, присоединивший СО к глобину (находится в венозной крови. • Карбоксигемоглобин (НbСО) – гемоглобин, присоединивший СО, который имеет сродство кв раз выше, чем О, и блокирует присоединение О. (Например, если в крови РСО = 0,5 мм рт.ст., то 50% гемоглобина будет связано с угарным газом Фетальный гемоглобин, или фетальный гемоглобин (также гемоглобин F, HbF или α2γ2) является основным белком-носителем кислорода у плода человека. Гемоглобин F содержится в эритроцитах плода и участвует в транспортировке кислорода из кровотока материк органами тканям плода. Он вырабатывается примерно на 6 неделе беременности, и уровни остаются высокими после рождения, пока ребенку не исполнится примерно 2-4 месяца. Гемоглобин F имеет иной состав, чем взрослые формы гемоглобина, что позволяет ему сильнее связывать или прикрепляться) к кислороду это, в свою очередь, позволяет развивающемуся плоду извлекать кислород из кровотока матери, что происходит через плаценту, обнаруженную в матке матери. Гемоглобин F, как и взрослый гемоглобин (гемоглобин Аи гемоглобин А, имеет четыре субъединицы или цепи. Каждая субъединица содержит гемовую группу с железным элементом, который является ключевым в обеспечении связывания и развязывания кислорода. Таким образом, гемоглобин F может принимать два состояния оксигемоглобин связанный с кислородом) и дезоксигемоглобин (без кислорода. Поскольку гемоглобин F имеет 4 гемовые группы, он может связываться с четырьмя молекулами кислорода. Внутриклеточный гемолиз циркулирующих эритроцитов осуществляется мононуклеарной системой фагоцитов селезенки (кладбище эритроцитов, печени, костного мозга (≈ 85 % эритроцитов. Внутрисосудистый гемолиз ( 15 % циркулирующих эритроцитов. Отражением этого процесса является небольшое количество плазменного гемоглобина – 3 – 10 мг/л, который связывается белком плазмы гаптоглобином и затем поглощается печенью. Если концентрация гемоглобина превысит связывающую способность гаптоглобина, то он будет фильтроваться в почках, нарушая их функции. Количество эритроцитов и гемоглобина при старении имеет тенденцию к снижению или умеренно снижается. Продолжительность жизни эритроцитов уменьшается в связи со снижением активности в их мембране Na+ /K + -насоса, что приводит к снижению осмотической устойчивости эритроцитов. Снижение гликолиза в эритроцитах приводит к уменьшению образования в них 2,3- дифосфоглицерата и АТФ. Низкая концентрация 2,3-ДФГ приводит к снижению отдачи кислорода тканям, что способствует развитию гипоксии. Снижение АТФ в эритроцитах уменьшает их эластичности, что затрудняет прохождение эритроцитов через капилляры и способствует ухудшению микроциркуляции. В экстремальных условиях функциональный резерв эритропоэза уменьшается, что отражает снижение адаптационных возможностей у стариков. Так, после острой кровопотери восстановление содержания эритроцитов и гемоглобина у них происходит вдвое медленнее, чему людей среднего возраста. У новорожденного ребенка количество эритроцитов по сравнению с взрослым человеком увеличено примерно на 25% (≈ 6 х л, но срок жизни эритроцитов уменьшен (≈ 12 суток. Затем количество эритроцитов снижается до уровня взрослых (≈ 4,5 • л) в течение го месяца жизни и сохраняется на таком уровне вовсе периоды раннего онтогенеза. Вопрос 5 Лейкоцитарная система – это физиологическая система, состоящая из циркулирующих лейкоцитов, органов их образования и разрушения, объединенных в систему аппаратом нейрогуморальной регуляции. Лимфоциты (20 – 35 %): обеспечивают гуморальный и клеточный иммунитет регулируют деятельность клеток других типов в иммунных реакциях, процессах пролиферации и регенерации тканей, дифференцировки клеток, секретируют цитокины (подробнее в 11.2). Моноциты (3 – 11 %): фагоцитоз в кислой среде (обеспечение неспецифической защиты организма против микробов, опухолевых клеток и зараженных вирусами клеток участие в иммунных реакциях (в качестве антигенпредставляющих и эффекторных клеток синтез цитокинов, некоторых компонентов системы комплемента, факторов, принимающих участие в гемостазе Базофилы (0 – 1,0 %): фармакологические бомбы – синтезируют и депонируют в гранулах биоактивные вещества (гепарин, гистамин, лейкотриены, фактор хемотаксиса эозинофилов и др. На плазмолемме имеют бета- адренорецепторы, рецепторы к Е, стимуляция последних вызывает дегрануляцию базофилов. Базофилы участвуют в регуляции агрегатного состояния крови, тонуса и проницаемости сосудов, тонуса бронхов стимулируют синтез IgE, участвуют в аллергических реакциях. Нейтрофилы (48 – 78 % от общего числа лейкоцитов. Основная функция нейтрофилов – фагоцитоз и уничтожение микробов и клеточных обломков. Она обеспечивается следующими их свойствами. Нейтрофилы образуют факторы хемотаксиса гранулоцитарного и моноцитарного КСФ, ИЛ (или интерферона 2) и др, которые привлекают нейтрофилов к объекту фагоцитоза. На плазмолемме имеются рецепторы к иммуноглобулинам, белкам комплемента, молекулам адгезии, с помощью которых объекты фагоцитоза привязываются к нейтрофилам. Последние образуют псевдоподии, которые окружают фагоцитируемые тела с образованием фагосомы. Затем фагосома сливается с лизосомой, образуя фаголизосому, и ферменты лизосом пептидазы, липаза, нуклеазы и др) разрушают фагоцитируемый объект. Эозинофилы (0,5 – 5,0 %): гранулы содержат антипаразитарный щелочной белок, простагландины, лейкотриены, гистаминазу, ингибитор дегрануляции тучных клеток и базофилов. Главными функциями эозинофилов являются антипаразитарная (например, уничтожение гельминтов) и антиаллергическая (торможение дегрануляции тучных клеток и базофилов, инактивация гистамина и лейкотриена С. Виды лейкоцитозов: • пищевой • миогенный (при физической нагрузке) • эмоциональный • при беременности Механизмы лейкоцитозов: • ведущим является перераспределительный механизм – мобилизация лейкоцитов краевого сосудистого пула и зрелого пула костного мозга • может присоединяться продукционный механизм (например, при миогенном лейкоцитозе) Глюкокортикоиды стимулируют пролиферацию нейтрофилов, тормозят образование эозинофилов, стимулируют переход лимфоцитов из крови в костный мозг, тормозят выход моноцитов из костного мозга. Адреналин через бета-адренорецепторы стимулирует пролиферацию моноцитов и выход нейтрофилов из костного мозга в кровь, а через альфаадренорецепторы мобилизует краевой пул лейкоцитов в циркулирующий. Тимозин, СТГ, окситоцин стимулируют пролиферацию Т-лимфоцитов. Рецепторное звено – сосудистые и тканевые хеморецепторы. Центральное звено – гипоталамус и вегетативные центры при взаимодействии с высшими центрами. Эфферентное звено – вегетативная нервная система симпатические влияния и адреналин через бета2-адренорецепторы вызывают нейтрофилез, перераспределительный лейкоцитоз парасимпатические влияния – вызывают лимфоцитоз, эозинопению, перераспределительную лейкопению. Лейкоцитарная система при старении организма • уменьшение общей массы красного костного мозга и его пролиферативной активности. • физиологическая лейкопения старости, эозинопения. • уменьшение функционального резерва эритро- и лейкопоэза в экстремальных условиях. Лейкоциты у плода появляются к концу го месяца, происходит постепенное уменьшение содержания молодых форм лейкоцитов и увеличение общего количества дол к рождению. У новорожденных имеется физиологический лейкоцитоз – 11•109 л, много незрелых форм лейкоцитов, что сдвигает ядерный индекс влево. У детей грудного возраста количество лейкоцитов ≈ 9•109 л, имеется низкая двигательная и фагоцитарная активность. Изменение лейкоцитарной формулы одинаковое процентное содержание нейтрофилов и лимфоцитов имеется в 4 – й дни после рождения (й перекрест кривых их содержания) ив лет (й перекрест между перекрестами на 2 – месяце лимфоциты достигают максимума (60 – 65 %), нейтрофилы – минимума (25 – 27 %), затем количество лимфоцитов уменьшается, а нейтрофилов увеличивается до 43 – 44 %; уменьшается сдвиг ядерного индекса влево. Вопрос 6 Физиологическая система иммунного ответа (ФСИО) обеспечивает сохранение антигенной и генетической стабильности (гомеостазиса) организма и участвует в регуляции его других, неиммунных функций. Физиологические функции иммунной системы • контроль белкового гомеостазиса, в результате уничтожение антигенов, поступивших из внешней среды (вирусы, микробы, трансплантанты и др) и антигенизмененных собственных клеток • контроль генетического гомеостазиса организма в результате подавления экспрессии чужеродных нуклеиновых кислот с помощью системы интерферонов; • защита от сапрофитов (в крови имеются антитела к ним • регуляция неиммунных функций организма. Врожденная иммунная система является более древней и имеется у всех организмов, обладающих кровью или ее предшественником – гемолимфой (у беспозвоночных, низших и высших позвоночных. Классическими иммунокомпетентными клетками врожденного иммунитета являются нейтрофилы, моноциты и макрофаги, дендритные клетки, NК-клетки или натуральные киллеры (маркёр С+ ), которые при врожденном иммунитете являются как антигенраспознающими клетками, таки эффекторными (исполнительными) клетками Рецепторы клеток врожденной иммунной системы существенно отличаются от рецепторов клеток приобретенной иммунной системы. Эти рецепторы распознают ограниченный спектр антигенов (обычно микробов и вирусов, отобранных эволюцией. Рецепторы не изменяются в онтогенезе и процессе иммунного ответа (их геном стабилен. Рецепторы распознают свой антиген с меньшей степенью сродства, ив иммунном ответе это сродство не повышается. Однако иммунный ответ с этих рецепторов запускается более быстро, так как не требует селекции иммунокомпетентных клеток и образования их клонов. Система комплемента состоит не менее чем из 21 плазменных белков (преимущественно протеазы) крови и рецепторов на клетках различных типов. Используется следующие обозначения С – компонент (белок) комплемента, а – легкая цепь белка, b – тяжелая цепь. Большая часть его плазменных белков синтезируется гепатоцитами и макрофагами. В зависимости от активации ответ системы комплемента может осуществляться по двум путям по альтернативному пути при врожденном иммунитете и по классическому пути – при приобретенном иммунитете. Заключительный этап этих путей общий – образование мембраноцитолитического комплекса. Основными функциями системы комплемента являются • разрушение (лизис) бактериальных и своих клеток с помощью мембранолитического комплекса (С, С6–С9); • стимуляция фагоцитоза – С является наиболее активным опсонином, связывается с рецепторами микробов и фагоцитов • стимуляция воспаления С3а и С5а вызывают хемотаксис лейкоцитов в очаг воспаления Гуморальный иммунный ответ – это основа антитоксического, антибактериального и антигрибкового иммунитета. В его развитии участвуют В-ЛФ: они в плазматические клетки, синтезирующие антитела и В-клетки памяти. Клеточный иммунный ответ формируется в основном на АГ вирусов, опухолевых клеток и пересаженных чужеродных клеток. Его основные эффекторные клетки – Т-лимфоциты: CD8+– цитотоксические Т-ЛФ и Т-клетки с фенотипом CD4+, ответственные за гиперчувствительность замедленного типа – ТГЗТ-ЛФ, а также Т-клетки памяти. Основными стадиями иммунного ответа являются • Эндоцитоз антигена, его обработка и презентация ЛФ; • Распознавание антигена лимфоцитами • Активация лимфоцитов • Клональная экспансия или пролиферация лимфоцитов • Созревание эффекторных клеток и клеток памяти. • Деструкция антигена. Когда организм атакуют патогены, в бой в первую очередь вступают клетки врожденного иммунитета — нейтрофилы, базофилы и эозинофилы. Они выделяют вовне содержимое своих гранул, способное повредить клеточную стенку бактерий, а также, например, усилить кровоток, чтобы как можно больше клеток поспешило в очаг инфекции. Одновременно с этим дендритная клетка, поглотившая патоген, спешит в ближайший лимфоузел, где передает информацию он м находящимся там Т- и В-лимфоцитам. Те активируются и путешествуют до местонахождения патогена (рис. 2). Битва разгорается Т- киллеры при контакте с зараженной клеткой убивают ее, Т-хелперы помогают макрофагами В- лимфоцитам осуществлять их механизмы защиты. В итоге патоген гибнет, а победившие клетки отправляются на покой. Бόльшая их часть погибает, но некоторые становятся клетками памяти, которые поселяются в костном мозге и ждут, когда их помощь снова понадобится организму. Проникший в организм патоген обнаруживается дендритной клеткой, которая движется в лимфоузел и там передает информацию овраге Т- и В-клеткам. Те активируются и выходят в ткани, где реализуют свою защитную функцию В-лимфоциты продуцируют антитела, Т- киллеры при помощи перфорина и гранзима В осуществляют контактный киллинг патогена, а Т-хелперы продуцируют цитокины, помогающие другим клеткам иммунной системы в борьбе с ним. Параллельно инволюции тимуса снижается активность клеточного иммунитета (например, активность Т-киллеров). Активность гуморального иммунитета снижается меньше, чем клеточного уменьшается содержание IgG и А, снижен ответ на первичное введение антигена, ноне на повторное попадание его в организм. Увеличена концентрация в крови аутоантител и комплексов антиген + антитело. Факторы врожденного иммунитета (фагоцитарная активность нейтрофилов, система комплемента, активность натуральных киллеров) существенно не изменяются. В целом сдвиги в иммунной системе при старении уменьшают устойчивость к опухолевым, аутоиммунными инфекционным (особенно вирусным) болезням. У детей имеются критические периоды в развитии иммунной системы, характеризующиеся недостаточной её эффективность и большой восприимчивостью к инфекционным заболеваниями даже развитием в течение го года синдрома внезапной смерти. Отметим три из этих периодов. Первый период соответствует новорождённости (й месяц жизни, характеризуется снижение количества нейтрофилов и повышение лифоцитов. Факторы врождённого, приобретённого клеточного и гуморального иммунитета ещё незрелы и малоэффективны. Защита осуществляется преимущественно за счёт пассивного материнского иммунитета. Второй период (3 – 6 месяцы жизни) характеризуется ослаблением и исчезновением пассивного материнского иммунитета и ещё недостаточной активностью приобретённого клеточного и гуморального иммунитета иммунитета. Третий период (й год жизни) характеризуется переключением образования малоспецифичных IgM на высокоспецифичные IgG, однако системный и местный иммунитет ещё недостаточно эффективны. Вопрос В иммунном адаптивном ответе участвуют следующие виды клеток • клетки, представляющие антиген иммунной системе (все клетки организма, кроме эритроцитов • две популяции лимфоцитов (Т- и В-лимфоциты). На завершающем этапе уничтожения антигенчужеродных клеток, кроме собственных механизмов приобретенного иммунитета, используются механизмы врожденного иммунитета фагоцитоз, цитолитический комплекс комплемента). Лимфоциты по сравнению с другими лейкоцитами имеют уникальную возможность не только эмигрировать в ткани, но и возвращаться через лимфоток обратно в кровоток (рециркуляция лимфоцитов. С учетом их долгой жизни (несколько лет) они имеют возможность просмотра почти всех тканей на наличие чужеродных антигенов. Центральные органы включают в себя костный мозги тимус (в них происходит преимущественно независимая от антигена фаза развития лимфоцитов. Костный мозг – из стволовых клеток образуются В-лимфоциты, моноциты (макрофаги) и предшественники Т- лимфоцитов. Тимус – в нем предшественники Т-лимфоцитов превращаются в Т-лимфоциты. Гематотимический барьер в корковой части тимуса защищает развивающиеся Т-лимфоциты от антигенов из внутренней среды организма. В дальнейшем при переходе в мозговую часть тимуса Т-лимфоциты, способные распознавать чужеродный антиген в комплексе с собственными белками главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), остаются в организме. Селезенка – здесь происходит распознавание попавшего через кровеносное русло антигена рецепторами Т- и В-лимфоцитов, их активация, пролиферация и дифференцировка, секреция цитокинов, продукция иммуноглобулинов (Ig, антител. Селезенка является фильтром для антигенов, находящихся в системе кровообращения. Лимфатические узлы – здесь происходит распознавание поступившего по лимфатическим путям антигена рецепторами Т- и В-лимфоцитов; их активация, пролиферация, дифференцировка, секреция цитокинов, продукция иммуноглобулинов. Лимфоузлы являются фильтром антигенов в системе лимфообращения. Ассоциированная со слизистыми оболочками и кожей лимфоидная ткань (миндалины, пейеровы бляшки, аппендикс и др) содержит В-лимфоциты, осуществляющие образование А, секретируемых на поверхность слизистой и кожи, и Т-лимфоциты, осуществляющие иммунный надзор за зараженными и мутантными клетками. В-лимфоциты (10 – 20 % всех лимфоцитов) участвуют в гуморальном иммунитете, дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины. Часть В- лимфоцитов при иммунных реакциях превращаются в В-клетки памяти. (Маркёром В- лимфоцитов является белок CD19.) Т-лимфоциты (70 – 80 % лимфоцитов, маркёр С. Они имеют несколько субпопуляций. Т-хелперы (Тх, маркёр С) распознают антигены, связанные с ГКГС I и II класса, стимулируют эффекторные клетки как клеточного, таки гуморального иммунитета. Различают два вида Т- хелперов. |