Иммунные механизмы регуляции гомеостаза
 Скачать 0.94 Mb.
|
|
Иммунные механизмы регуляции гомеостаза  Иммунная система является сложной многокомпонентной системой, осуществляющей защиту организма от генетически чуждых ему экзогенных и эндогенных элементов, нарушающих гомеостаз. В основе этой регуляции лежит иммунитет. Иммунитет (от лат. «иммунитас» - освобождение, избавление) – это невосприимчивость, сопротивляемость организма инфекционным агентам и генетически чуждым клеткам, тканям и веществам. Это могут быть: вирусы, бактерии, простейшие, гельминты, трансплантаты органов и тканей, а также собственные клетки и органы, мутировавшие или же злокачественно переродившиеся. Чужеродную информацию несут также многие органические вещества, поступающие в организм парентерально: белки, липополисахариды и нуклеиновые кислоты. На эти агенты организм отвечает специфическими клеточными и гуморальными реакциями, лежащими в основе иммунитета. Основоположником учения об иммунитете был И.И. Мечников, который описал и обосновал механизмы клеточного иммунитета. В это же время немецкий ученый Пауль Эрлих создает учение о гуморальном иммунитете. Оба эти ученые в 1908 г. были удостоены Нобелевской премии.  Виды иммунитета Врождённый (неспецифический, наследственный) иммунитет обусловлен способностью идентифицировать и обезвреживать разнообразные патогены по наиболее консервативным, общим для них признакам, дальности эволюционного родства, до первой встречи с ними. В 2011 году была вручена Нобелевская премия в области медицины и физиологии за изучение новых механизмов работы врождённого иммунитета (Ральф Стайнман, Жюль Хоффман и Брюс Бётлер). Приобретенный (адаптивный или специфический) иммунитет не присутствует с рождения. Он приобретается. Процесс обучения начинается, когда иммунная система человека встречает чужеродные вторгшиеся элементы и распознает не свои компоненты (антигены). Затем элементы приобретенного иммунитета изучают лучший способ атаковать каждый антиген и начинают вырабатывать память для этого антигена. Приобретенный иммунитет также называется специфическим, потому что он подстраивает атаку к специфическому антигену, встреченному ранее. Его отличительными характеристиками являются способность учиться, адаптироваться и запоминать. После первого контакта с новым возбудителем для развития приобретенного иммунитета требуется время. Однако после этого антиген запоминается, и последующие ответы на этот антиген развиваются быстрее и эффективнее, чем после первого контакта. Лейкоциты, ответственные за приобретенный иммунитет: лимфоциты (Т-клетки и В-клетки) Как правило, приобретенный иммунный ответ начинается, когда производимые B-клетками (В-лимфоцитами) антитела сталкиваются с антигеном. Другими участниками приобретенного иммунитета являются: Дендритные клетки Цитокины — группа гормоноподобных белков и пептидов — синтезируются и секретируются клетками иммунной системы и другими типами клеток. Разнообразные биологические функции цитокинов подразделяются на три группы: они управляют развитием и гомеостазом иммунной системы, осуществляют контроль за ростом и дифференцировкой клеток крови (системой гемопоэза) и принимают участие в неспецифических защитных реакциях организма, оказывая влияние на воспалительные процессы, свертывание крови, кровяное давление. Вообще цитокины принимают участие в регуляции роста, дифференцировки и продолжительности жизни клеток, а также в управлении апоптозом Система комплемента (которая повышает эффективность антител). — комплекс сложных белков, постоянно присутствующих в крови. Это каскадная система протеолитических ферментов, предназначенная для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов, она участвует в реализации иммунного ответа организма. Лимфоциты Благодаря лимфоцитам организм может вспомнить антигены и отличить «свои» элементы от патогенных «чужеродных» элементов (в том числе вирусов и бактерий). Лимфоциты циркулируют в кровотоке и лимфатической системе, а при необходимости перемещаются в ткани. Иммунная система может запомнить все встреченные ею антигены благодаря тому, что после контакта некоторые лимфоциты превращаются в клетки памяти. Такие клетки живут очень долго — годы и даже десятилетия. Когда клетки памяти сталкиваются с антигеном во второй раз, они немедленно его распознают и быстро, энергично и специфично реагируют на этот конкретный антиген. Такой специфический иммунный ответ является причиной того, что люди не болеют ветряной оспой или корью более одного раза и что прививки могут предотвратить некоторые заболевания. Лимфоциты бывают Т-клетками или В-клетками. T-клетки и B-клетки совместно уничтожают возбудителей. Т-клетки Т-клетки развиваются из стволовых клеток в костном мозге, затем перемещаются к органу в грудной клетке, называемому тимусом. Там они учатся отличать свои антигены от чужеродных, чтобы не атаковать ткани собственного организма. Как правило, созреть и покинуть тимус могут только Т-клетки, которые научились игнорировать антигены собственного организма («свои» антигены). T-клетки потенциально они могут распознать почти неограниченное количество различных антигенов. Т-клеточные лимфоциты Зрелые T-клетки хранятся во вторичных лимфоидных органах (лимфатических узлах, селезенке, миндалинах, аппендиксе и пейеровых бляшках в тонком кишечнике). Они циркулируют в кровотоке и лимфатической системе. После первого контакта с зараженной или аномальной клеткой они активируются и ищут эту конкретную клетку. Как правило, для активации Т-клеток требуется помощь другой иммунной клетки, которая расщепляет антигены на фрагменты, а затем представляет антиген из инфицированной или аномальной клетки Т-клетке. Затем Т-клетка размножается и дифференцируется в разные типы Т-клеток. Выделяют следующие их типы: Т-киллеры (цитотоксические) прикрепляются к определенным зараженным или аномальным (например, опухолевым) клеткам. Т-киллеры затем уничтожают эти клетки, проделывая отверстия в их клеточной мембране и впрыскивая внутрь ферменты. Т-клетки-помощники помогают другим клеткам иммунной системы. Некоторые Т-клетки-помощники помогают B-клеткам вырабатывать антитела против чужеродных антигенов. Другие помогают активировать Т-клетки-убийцы, чтобы убивать зараженные или аномальные клетки, или помогают активировать макрофаги, позволяя им более эффективно поглощать зараженные или аномальные клетки. Т-клетки-супрессоры (регуляторные) вырабатывают вещества, помогающие закончить иммунный ответ или, иногда, предотвратить появление некоторых патогенных реакций. Когда Т-клетки впервые сталкиваются с антигеном, большинство из них выполняют свои назначенные функции, но некоторые из них развиваются в клетки памяти, которые запоминают антиген и более энергично реагируют на него при следующем контакте. Иногда Т-клетки — по причинам, которые пока полностью не изучены, — не отличают «свои» элементы от «чужих». Такая дисфункция может вызвать аутоиммунное нарушение, при котором организм атакует собственные ткани. B-клетки B-клетки образуются в костном мозге. На поверхности B-клеток есть определенные участки (рецепторы), куда могут прикрепиться антигены. В-клетки могут научиться распознавать почти неограниченное количество различных антигенов. Основной задачей В-клеток является выработка антител, которые маркируют антиген для атаки или непосредственно нейтрализуют его. В-клетки могут также представлять антиген Т-клеткам, которые после этого активируются. В-клеточные лимфоциты Ответ B-клеток на антигены состоит из двух этапов: Первичный иммунный ответ: Когда В-клетки контактируют с антигеном в первый раз, антиген прикрепляется к рецептору, стимулируя В-клетки. Некоторые В-клетки превращаются в клетки памяти, которые помнят этот специфический антиген, а другие превращаются в плазматические клетки. В этом процессе B-клеткам помогают Т-клетки-помощники. Плазматические клетки вырабатывают антитела, специфические для антигена, который запустил их выработку. После первого контакта с антигеном выработка достаточного количества специфических антител занимает несколько дней. Таким образом, первичный иммунный ответ протекает медленно. Вторичный иммунный ответ: Но в дальнейшем, когда В-клетки повторно сталкиваются с антигеном, В-клетки памяти очень быстро распознают антиген, размножаются, превращаются в плазматические клетки и вырабатывают антитела. Такой ответ является быстрым и очень эффективным. Дендритные клетки Дендритные клетки находятся в коже, лимфатических узлах и тканях по всему организму. Большинство дендритных клеток являются антигенпрезентирующими клетками. То есть они поглощают, обрабатывают и представляют антигены, позволяя Т-хелперам распознать антиген. Дендритные клетки презентируют части антигена Т-клеткам в лимфатических узлах. Другой тип дендритных клеток, фолликулярные дендритные клетки, презентируют В-клеткам необработанные (неповрежденные) антигены, связанные с антителами (комплекс антиген-антитело). Фолликулярные дендритные клетки помогают В-клеткам реагировать на антиген. После презентации антигена T- и B-клеткам эти лейкоциты становятся активными. Антитела При контакте В-клетки с антигеном она стимулируется и превращается в клетку памяти или В-клетку плазмы. Затем клетки плазмы выпускают антитела (также называемые иммуноглобулинами или Ig). Антитела защищают организм следующими способами: помогают клеткам поглощать антигены (клетки, которые поглощают антигены, называются фагоцитами); инактивируют вырабатываемые бактериями токсичные вещества; атакуют бактерии и вирусы напрямую; предотвращают попадание бактерий и вирусов в клетки; активируют систему комплемента, отвечающую за множество иммунных функций; помогают некоторым клеткам, например, естественным клеткам-киллерам, убивать зараженные или раковые клетки. Антитела необходимы для борьбы с некоторыми видами бактериальных и грибковых инфекций. Они также могут помочь бороться с вирусами. Антитела прикрепляются к антигену, для распознавания которого они были образованы, и формируют иммунный комплекс (комплекс антиген-антитело). Антитело и антиген точно подходят друг к другу, как кусочки пазла. Иногда антитела могут прикрепиться к другим антигенам, если эти антигены напоминают антиген, для распознания которого и прикрепления к которому было создано антитело. Базовая Y-структура антител
Все молекулы антител состоят из двух частей: Вариабельная часть: эта часть различается. Она специализирована для того, чтобы прикрепляться к конкретному антигену. Постоянная часть: эта часть содержит одну из пяти структур, которые определяют класс антител — IgM, IgG, IgA, IgE и IgD. Эта часть одинакова в пределах класса и определяет функцию антитела. Антитело может изменить свою постоянную часть и стать молекулой другого класса, но его переменная часть не меняется. Таким образом антитело всегда может распознать специфический антиген, для присоединения к которому оно было образовано. IgM Этот класс антител вырабатывается при первом контакте с определенным антигеном (например, с антигеном инфекционного микроорганизма). Первый контакт с антигеном запускает первичный иммунный ответ. Затем IgM прикрепляется к антигену, активизируя систему комплемента и, таким образом, облегчая поглощение микроорганизма. Обычно IgM присутствует в кровотоке, но не в тканях. IgG IgG, наиболее распространенный класс антител, вырабатывается при повторном контакте с определенным антигеном. В этом ответе (так называемый вторичный иммунный ответ) вырабатывается больше антител, чем в первичном иммунном ответе. Вторичный иммунный ответ также протекает быстрее и вырабатываемые антитела — главным образом IgG — более эффективны. IgG защищает от бактерий, вирусов, грибков и токсичных веществ. IgG присутствует в кровотоке и в тканях. Это единственный класс антител, которые проникают через плаценту от матери к плоду. IgG матери защищают плод и младенца до тех пор, пока иммунная система младенца не начнет производить собственные антитела. Кроме того, IgG — наиболее распространенный класс антител, используемых в терапии. Например, иммуноглобулин (препарат, содержащий антитела, полученные из крови людей с нормальной иммунной системой), содержит преимущественно IgG. Иммуноглобулин используется для лечения некоторых иммунодефицитных нарушений и аутоиммунныхзаболеваний. IgA Эти антитела помогают защитить от проникновения микроорганизмов через покрытые слизистой оболочкой поверхности тела, например, в носу, глазах, легких и пищеварительном тракте. IgA присутствует в: циркулирующей крови; секретах, вырабатываемых слизистыми оболочками (например, слезы и слюна); молозиве (жидкость, вырабатываемая молочными железами в первые несколько дней после родов, прежде чем появится грудное молоко). IgE Эти антитела запускают немедленные аллергические реакции. IgE связываются с базофилами (тип лейкоцитов) в кровотоке и тучными клетками в тканях. Когда базофилы и тучные клетки со связанными с ними IgE сталкиваются с аллергенами (антигенами, вызывающими аллергические реакции), они высвобождают вещества (например, гистамин), которые вызывают воспаление и повреждение окружающих тканей. Таким образом, IgE являются единственным классом антител, которые зачастую, как представляется, приносят больше вреда, чем пользы. Но, тем не менее, IgE помогают защититься от некоторых паразитарных инфекций, распространенных в ряде развивающихся стран. В небольшом количестве IgE присутствуют в кровотоке и слизи пищеварительной системы. У людей с астмой, сенной лихорадкой, аллергическими расстройствами или паразитарными инфекциями это количество повышено. IgD IgD присутствуют главным образом на поверхности незрелых В-клеток. Этот вид антител способствует созреванию таких клеток. Небольшое количество антител IgD присутствует в кровотоке. Но выполняемая ими функция в кровотоке, если она есть, пока не изучена. Иммунология и онкология Дело в том, что иммунитет играет важную роль в развитии злокачественных новообразований. Ведь именно нарушения в его работе способствуют бесконтрольному размножению клеток раковой опухоли. Ранее учёные не знали, как эффективно воздействовать на иммунную систему, чтобы она, наконец, смогла распознать клетки опухоли и приняться за их уничтожение. Но всё изменило открытие нынешнего нобелевского лауреата Джеймса Эллисона, выяснившего, что раковым опухолям помогают бесконтрольно и агрессивно развиваться особые молекулы, которые были названы контрольными точками иммунного ответа. Именно они не дают иммунной системе распознать и уничтожить раковую клетку. Второй нобелевский лауреат – Тасуку Хондзё, японский учёный-иммунолог – внёс огромный вклад в разработку препаратов, которые блокируют контрольные точки и позволяют перезапустить иммунную систему. В результате применения таких лекарств «переученные» клетки-киллеры иммунной системы (Т‑лимфоциты) уже могут распознавать, атаковать и уничтожать чужеродные раковые клетки. При этом таких побочных эффектов, как при химиотерапии, не возникает. Тасуку Хондзё прославился исследованиями белка PD-1. Аббревиатура PD зловеща, и означает она Programmed Death — программируемую смерть. При хорошем варианте развития событий это вовсе не смерть пациента, а напротив, его благополучие. В конце 1990-х Хондзё и его коллеги из Токийского университета получили линию мышей, у которых белка PD-1 не было. Мышки эти были довольно несчастными: ужасно страдали от целого букета аутоиммунных расстройств. Стало быть, смекнули японцы, их белок как-то участвует в системе контроля иммунитета — тормозит иммунный ответ в тех ситуациях, когда он только все портит. Сперва казалось, что PD-1 — ключ к аутоиммунным заболеваниям, но он оказался фрагментом еще одного пазла. Белок этот делает вот что: передает лимфоциту сигнал о том, что антитела, которые тот производит, никому не нужны, поскольку направлены на собственные клетки тела. А стало быть, такому лимфоциту следует немедленно совершить сеппуку, что он послушно делает. Раковые клетки умеют казаться своими: они показывают на своих мембранах белковые сигналы, которые побуждают белок PD-1 считать их друзьями. Но если этот белок удастся блокировать, их старания будут тщетны: T-лимфоциты разыщут их и убьют. На этом фокусе и основан целый класс иммунотерапий — «чекпойнт-ингибиторы», которые начали развиваться в 2000-х годах и закономерно привели Хондзё к Нобелевской премии. Лекарством являются антитела к белку PD-1. Они находят его и блокируют, не позволяя передавать свой убийственный сигнал. В результате тонкий баланс иммунитета между «всё или ничего» смещается в сторону «всё»: лимфоциты начинают замечать раковые клетки и убивать их. |