мутагенез. 1 билет 1 вопрос молекулярные и цитологические основы наследственности
 Скачать 123.35 Kb.
|
Гетероплоидия и болезни человекаНабор хромосом с любым их количеством, кроме 46, называется гетероплоидным. Количество хромосом, кратное гаплоидному (b), — эуплоидное, любое другое число хромосом — анеуплоидное. Триплоидия и тетраплоидия Кроме диплоидного (2n) набора хромосом, характерного для нормальных соматических клеток, встречаются два других эуплоидных хромосомных набора, триплоидный (3n) и тетраплоидный (4n), изредка наблюдаемые в клиническом материале. Как триплоидия, так и тетраплоидия обнаружены у плодов; и хотя триплоидные младенцы могут родиться живыми, долго они не живут. Триплоидия встречается в 1-3% всех зачатий; большинство среди тех, которые донашиваются до конца I триместра, вызвано оплодотворением двумя сперматозоидами (диспермией). Часть случаев также может быть вызвана нарушением одного из мейотических делений, приводящим к образованию диплоидной яйцеклетки или сперматозоида. Фенотипическая манифестация триплоидного кариотипа зависит от источника дополнительного набора хромосом; триплоиды с дополнительным набором отцовских хромосом обычно имеют аномальную плаценту и классифицируются как частично гидатиформные беременности (пузырный занос), с дополнительным набором материнских хромосом — спонтанно прерываются на более ранних сроках беременности. Тетраплоиды — всегда 92,ХХХХ или 92,XXYY; отсутствие половых конституций XXXY или XYYY подсказывает, что тетраплоидия происходит вследствие неправильного завершения первых делений зиготы. Анеуплоидия Анеуплоидии — наиболее частый клинически значимый тип хромосомных нарушений у человека, наблюдаемый, по крайней мере, в 5% клинически распознанных беременностей. Большинство анеуплоидных пациентов имеют или трисомии (три хромосомы вместо двух в норме), или, реже, моносомии (только одна конкретная хромосома). Как моносомии, так и трисомии бывают с серьезными фенотипическими последствиями. Трисомия может захватывать любую часть генома, но трисомия целой хромосомы редко совместима с жизнью. Наиболее частый тип трисомии у живорожденных младенцев — трисомия 21 (кариотип 47.ХХ или XY.+21), хромосомная конституция, наблюдаемая у 95% пациентов с синдромом Дауна. Другие трисомии, встречающиеся у живорожденных детей, — трисомия 18 и трисомия 13. Примечательно, что все эти три (13, 18 и 21) аутосомы — с самым низким числом генов; возможно, трисомии аутосом с большим числом генов в большинстве случаев детальны. Моносомия по целой хромосоме почти всегда летальна; важное исключение — моносомия хромосомы X, наблюдаемая при синдроме Тернера. Хотя причины анеуплоидий до конца не понятны, известно, что наиболее частый механизм их образования — нерасхождение хромосом в мейозе. Это связано с неспособностью пары хромосом правильно разойтись в дочерние клетки в одном из делений мейоза, обычно в первом. Последствия нерасхождения в ходе первого и второго делений различны. Если ошибка происходит в течение первого деления мейоза, гамета с 24 хромосомами содержит в паре как отцовскую, так и материнскую хромосому. Если же она происходит в ходе второго деления, гамета с дополнительной хромосомой содержит две одинаковые копии или отцовской, или материнской хромосомы. (Строго говоря, упомянутые утверждения относятся только к отцовской или материнской центромере, так как обычно в предыдущем делении мейоза между гомологичными хромосомами происходит рекомбинация, приводя к генетическим различиям между хроматидами и, таким образом, между соответствующими дочерними хромосомами). Склонность хромосомной пары к нерасхождению сильно связана с отклонениями в частоте или положении рекомбинаций в первом делении мейоза. Хромосомная пара с малым числом рекомбинаций (или с их отсутствием), а также с рекомбинациями, расположенными слишком близко к центромере или теломере, более подвержена нерасхождению, чем хромосомная пара с типичным числом и распределением событий рекомбинации. Билет 231вопрос Мутагенез и состояние здоровья населения. Это процесс возникновения мутаций, который происходит спонтанно (самопроизвольно) или под действием различных факторов, различной природы (мутагенов). Спонтанный и искусственный мутагенез Спонтанный мутагенез – это естественное явление, которое происходит с постоянной скоростью. Причиной природного мутагенеза могут быть как факторы внешней среды, так и физиологические и биохимические изменения в организме. Спонтанные изменения генетического аппарата служат материалом для эволюционного процесса. Некоторые участки ДНК особенно чувствительны к внешним воздействиям. Их называют «горячими точками». В «горячих точках» частота спонтанных мутаций значительно выше, чем у всей ДНК, в прочих ее других участках. Искусственный мутагенез вызывается различными воздействиями. Они могут быть индуцированны целенаправленными (экспериментальные мутации), или случайными (загрязнение окружающей среды мутагенами) действиями. Мутагены Мутагены Это факторы различной природы, которые влияют на геном и вызывают мутации с частотой, превышающей уровень спонтанных мутаций. Изменения генетического материала в клетках могут быть вызваны физическими, химическими и биологическими факторами различной природы. Внешнее воздействие на тонкие и сложные процессы, связанные с хранением, реализацией и передачей наследственной информации, может вызвать мутацию. К физическим мутагенам относятся все виды ионизирующего излучения (гамма, рентгеновское, нейтронное и т.д.), ультрафиолетовое излучение, высокие и низкие температуры и некоторые другие. Например, по предварительным расчетам, доза ионизирующего облучения в 1 Гр вызывает у мужчин от 1000 до 2000 мутаций с серьезными фенотипическими последствиями на каждый миллион живых новорожденных. У женщин это количество несколько ниже – 900 мутаций. К химическим мутагенам относятся различные вещества - агрохимикаты, алкалоиды, чужеродные ДНК и РНК и многие другие соединения. Некоторые вещества, которые называют супермутагенами (например, нитрозо-производные мочевины), способны увеличить частоту мутаций в сотни раз. К биологическим мутагенам относят токсины бактерий, продукты жизнедеятельности паразитических организмов, вирусы. Например, мутагенным действием вирусов объясняют некоторые злокачественные новообразования. Повышение частоты индуцированных мутаций тесно связано с разнообразным загрязнением окружающей среды, которое приобрело особо опасных масштабов в последние десятилетия XX века. Глобальные экологические катастрофы, такие как, например, авария на Чернобыльской АЭС, неконтролируемое применение пестицидов и т.п., существенно повлияли на стабильность геномов живых организмов разных уровней организации 2вопрос Разработка оптимальных систем скрининга для обнаружения генетически опасных мутагенных факторов в окружающей среде. Обилие химических соединений, которые по мере их появления необходимо проверять на генетическую активность, обусловило разработку простых, надежных и дешевых методов и тест-систем для скрининга, или просеивания, большого числа соединений. Для выявления мутагенов в этих тест-системах используются различные объекты и критерии. В настоящее время генетическая активность веществ определяется по следующим основным критериям: 1) генным мутациям - заменам, вставкам и выпадениям пар нуклеотидов; 2) конверсии; 3) реципрокной, преимущественно митотической, рекомбинации; 4) нерасхождению хромосом в митозе; 5) хромосомным аберрациям; 6) обменам между сестринскими хроматидами. Кроме того, применяют такие критерии, как увеличение частоты доминантных признаков у дрозофилы и мышей и частота аномальных сперматозоидов у мышей. Последние два теста нельзя относить строго к генетическим, однако их результаты хорошо коррелируют с остальными тестами, основанными на критериях повреждения генетического материала. Методы выявления мутагенов окружающей среды Генетическая (прежде всего - мутагенная) активность факторов среды может быть исследована на основе разнообразных критериев у широкого круга объектов: генные мутации у бактерий, дрожжей и водорослей; хромосомные аберрации и летальные мутации у животных и растений. Наибольший интерес представляет генетическая активность исследуемых агентов для человека. Так как прямое исследование их действия на человека невозможно, приходится ограничиваться результатами, получаемыми на модельных объектах. Эти результаты в значительной степени справедливы и для человека из-за биологической универсальности свойств генетического материала. 3 вопрос Основные типы мутаций и принципы их классификации.
Мутации – внезапные естественные или вызванные искусственно, наследуемые изменения генетического материала, приводящие к изменению этих или иных признаков организма. Мутации классифицируют по различным признакам. Классификация мутаций по характеру изменения генома: а) генные мутации – изменение генов; б) хромосомные мутации или хромосомные перестройки – изменение структуры хромосом; в) геномные мутации – изменение числа хромосом. Генные мутации представляют собой изменение чередования пар нуклеотидов в ДНК, которые составляют класс точковых или точечных мутаций. Этот класс мутаций подразделяется на следующие группы: транзиции, трансверсии, вставки, выпадания Хромосомные мутации возникают в следствии разрывов хромосом. Межхромосомные перестройки: транслокации – перемещение части хромосомы на другую хромосому, гомологичную ей; транспозиция – изменения локализации небольших участков генетического материала, включающих один или несколько генов. Элементарной единицей мутации считается мутон, равный одному нуклеотиду. По проявлению в гетерозиготе: а) доминантная мутация; б) рецессивная мутация; По уклонению от нормы и так называемого дикого типа: а) прямые мутации; б) реверсивные мутации, включающие как обратную, так и супрессорные мутации. В зависимости от причин, вызывающих мутации: а) спонтанные - возникающие без единой причины; б) индуцированные – вызванные искусственно. По локализации в клетке: а) ядерные; б) цитоплазматические, т.е. мутации неядерных генов. По характеру фенотипического проявления: а) морфологические; б) физиологические; в) биохимические. По отношению к возможностям наследования: а) генеративные – происходящие в половых клетках; б) соматические, происходящие в соматических клетках. Помимо вышеперечисленных существуют более частные принципы классификации мутаций – летальные, малые, обратные, пластидные. Если изменения пропорциональные (или кратные) гаплоидному набору хромосом, то говорят о полиплоидии; если изменяется число хромосом внутри гаплоидного набора – об анеуплоидии. Факторы, вызывающие изменение в молекулах ДНК или хромосомах, называются мутагенами ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАСЛЕДОВАНИЯ ПРИЗНАКОВ ПРИ ВНУТРИВИДОВОЙ ГИБРИДИЗАЦИИ Анализ особенностей наследования заключается в изучении степени сходства в изучении степени сходства или различия в проявлении признаков у родителей и потомства. Процесс естественного или искусственного соединения двух генетических разнородных гамет при оплодотворении называется скрещиваниемили гибридизацией, потомство получаемое при этом, называется гибридным. Внутривидовое скрещивание между особями, различающимися по одному гену, называется моногибридным, по двум генам – дигибридным, по трем - тригибридным и т.д. Метод генетического анализа Закономерности наследования впервые были сформулированы и доказаны экспериментально Г. Менделем. Многочисленные попытки установления закономерности наследования до Г. Менделя оставались безуспешными. Причина этого заключается частично в неудачном подборе объектов для исследования, а главным образом – в ошибках применяемой методики. Объекты брались без учета особенностей их опыления, порой без проверки устойчивости изучаемых признаков. Г. Мендель проводил опыты с горохом – самоопыляющейся культурой с нормальной плодовитостью и наличием многочисленных форм по различным признакам. Под формой подразумевается совокупность особей одного вида, отличающихся от других особей того же вида внешним проявлением одного или нескольких признаков. Менделем была разработана оригинальная методика исследования, заключающаяся в количественном учете гибридных растений с применением индивидуального анализа признаков в потомстве от каждого материнского растения в ряду поколений. Родители подбирались так, чтобы они отличались внешним проявлением какого – то одного признака, например, окраской цветов или семенной кожуры, высотой растений, формой семян и т.д. Перед скрещиванием родительские растения самоопылялись, и в течении нескольких поколений изучался характер проявления интересующего признака в потомстве. Обязательным условием опыта являлась устойчивость признака у родителей при самоопылении. |