реферат: Вакцина. РЕФЕРАТ. 1 Генноинженерные вакцины
 Скачать 123.46 Kb.
|
|
6. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ И ПОСТВАКЦИНАЛЬНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ 6.1. Побочные реакции на введение вакцин Возникновение побочных реакций возможно при введении любых вакцин. Чаще всего побочные реакции являются отражением процесса выработки иммунной защиты и представляют собой нормальный ответ организма на введение содержащихся в вакцине белков инфекционного агента. Повышение температуры тела в ответ на прививку возникает при выбросе в кровь активных молекул, участвующих в развитии иммунного ответа. Если побочные реакции имеют не тяжёлый характер, то их можно рассматривать как благоприятный признак, свидетельствующий о выработке поствакцинальной защиты. Побочные реакции принято делить на местные, т.е. возникающие в месте укола (покраснение, болезненность, уплотнение), и общие, т.е. те, которые затрагивают весь организм в целом − повышение температуры тела, недомогание и др. Однако такие побочные реакции, как очень высокое повышение температуры или другие реакции, нарушающие нормальный ритм жизни человека, относят к осложнениям или тяжелым побочным реакциям. О возникновении таких ситуаций медицинские работники незамедлительно сообщают в организации, контролирующие качество вакцин. Это позволяет выявлять серии вакцин, которые вызывают побочное действие и изымать их из пользования. Обычно побочные реакции на прививки инактивированными (т.е. не содержащими живой инфекционный агент) вакцинами возникают через 1−2 дня после прививки и проходят самостоятельно, без лечения. Реакции на прививки «живой» вакциной (т.е. содержащей ослабленный и изменённый инфекционный агент) могут развиваться позже − через 2−10 дней, и также проходить без лечения. Местные побочные реакции. К местным побочным реакциям относятся покраснение, уплотнение, болезненность, отек, аллергическая сыпь типа крапивницы, местное увеличение лимфоузлов. Местные реакции могут возникать как в ответ на саму инъекцию, так и под воздействием содержащихся в вакцине веществ. Иногда вакцины специально изготавливаются с использованием адъювантных технологий, которые призваны вызывать местное воспаление и привлечь в очаг как можно больше клеток иммунной системы. Это делается для увеличения силы иммунного ответа, так как введение инактивированных вакцин может сопровождаться формированием недостаточно напряжённой защиты. На такие вакцины возникновение местных реакций закономерно (АКДС, АДС, против гепатита А и В) [4]. Способ введения вакцин также влияет на число местных реакций. Все инъекционные вакцины лучше вводить внутримышечно. Мышцы гораздо лучше снабжаются кровью, вакцина лучше всасывается, сила иммунного ответа больше. Общие реакции. К общим реакциям относят повышение температуры тела, распространенную сыпь, нарушение аппетита и самочувствия, головную боль, головокружение, кратковременную потерю сознания, цианоз, похолодание конечностей. При использовании вакцин, содержащих живой ослабленный штамм вируса, возможно развитие стёртой картины инфекции, от которой производилась вакцинация. Например, после прививки против кори на 5−10 сутки возможно развитие специфической реакции, характеризующейся повышением температуры, сыпью, катаральными явлениями, что классифицируется как «пост прививочная корь». Частота побочных реакций хорошо изучена − как правило, они встречаются не более, чем у 10 % пациентов, и в 95 % случаев носят незначительный характер, не требующий внимания медработников. При проведении вакцинации против краснухи врачи ожидают появления примерно 5 % общих реакций, а при вакцинации против гепатита В − около 7 % местных реакций. 6.2. Поствакцинальные осложнения В отличие от побочных реакций, осложнения вакцинации — это достаточно тяжелые последствия, возникающие в ответ на введение прививки. В качестве примеров осложнений можно назвать судороги, неврологические нарушения, аллергические реакции разной степени тяжести и др. В отличие от побочных реакций, поствакцинальные осложнения встречаются крайне редко, при самих инфекциях, от которых защищают прививки, эти же осложнения встречаются в сотни (!) раз чаще − частота такого осложнения, как энцефалит на коревую вакцину, составляет 1 на 5−10 млн прививок, генерализованная БЦЖ-инфекция − 1 на 1 млн прививок. Причинами поствакцинальных осложнений считаются: 1) особенности организма пациента: − индивидуальные реакции, − следствие аллергии; − скрытый период серьезных заболеваний в момент проведения вакцинации; − присоединение гнойной инфекции в месте инъекции; 2) нарушения со стороны медицинских и фармацевтических работников: − нарушение условий хранения вакцины; − нарушение техники введения вакцины; − нарушение инструкции по введению вакцины (приложение 1). 7. ОСОБЕННОСТИ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ НЕКОТОРЫХ СОЦИАЛЬНО ЗНАЧИМЫХ ИНФЕКЦИЙ 7.1. Вакцинопрофилактика гриппа Для вакцинопрофилактики гриппа применяются различные классы вакцин. 1. Цельновирионные и живые вакцины (вакцины первого поколения). Разработка гриппозных вакцин была начата в начале 1940-х гг. под эгидой и при поддержке военного ведомства США, так как массовая заболеваемость во время эпидемий гриппа расценивалась как угроза боеспособности войск. Самые первые вакцины содержали в своем составе цельные вирусные частицы (живые аттенуированные и убитые инактивированные). Вакцины получали путем инактивации вируса (выращенного на куриных эмбрионах) формалином. Эффективность таких вакцин была достаточно высокая. Так, в 1943 г. исследование, проведенное на 12 тыс. американских солдат, показало их эффективность от 70 до 80 % в предупреждении заболевания и профилактике тяжелых форм гриппа. Однако из-за недостаточно хорошей очистки данные вакцины содержали большое количество куриного белка и поэтому обладали высокой реактогенностью: вакцинация нередко сопровождалась высокой температурой, уплотнением и болезненностью в месте инъекции. На протяжении полувека вакцины постоянно совершенствовались, их эффективность и чистота постоянно улучшались. В 1966 г. стал применяться новый технологический метод очистки (зональное центрифугирование), который позволил добиться лучшей очистки вакцины от яичного белка и различных компонентов клеток (которые и были причиной наиболее частых и серьезных реакций на вакцину). Такие высоко очищенные вакцины были менее реактогенными по сравнению с самыми первыми вакцинами, но все еще, особенно у детей, часто вызывали системные реакции (головную боль, повышение температуры и недомогание). Это было связано с большим содержанием вирусных компонентов в вакцине, которые стимулировали выработку интерферона в такой же степени, как это происходит при заражении диким вирусом. Повышенная концентрация интерферонов в организме и является причиной «побочных эффектов», которые рассматриваются как общие реакции на введение вакцины. Электронная микрофотография вакцины против гриппа без зонального центрифугирования и после зонального центрифугирования На сегодня инактивированная цельновирионная вакцина содержит цельные вирусы гриппа, прошедшие предварительную инактивацию и очистку. При изготовлении вакцины вирус гриппа выращивается на куриных эмбрионах, затем выделяется и инактивируется современными методами. Данные вакцины обладают хорошими показателями иммунного ответа, однако они обладают высокой реактогенностью и поэтому не могут применяться у детей. Живые противогриппозные вакцины представляют собой ослабленный вирус гриппа, полученный из вируссодержащей аллантоисной жидкости куриных эмбрионов, очищенной методом ультра- центрифугирования. Как и цельновирионная, живая вакцина характеризуется высокой реактогенностью. Также при использовании живых вакцин необходимо помнить о следующих моментах. Спонтанные мутации. Во время размножения вируса в человеческом организме возможно непредсказуемые изменения генетической структуры (потеря аттенуации, возвращение вирулентности, изменение тканевого тропизма). Коинфекция с «диким» вирусом человека или животных. Это является более серьёзной, хотя и теоретической опасностью − одновременное инфицирование вакцинным вирусом и диким. Если дикий штамм − человеческий вирус, последствия могут не быть слишком серьезны. Однако существует вероятность инфицирования человека вирусом гриппа животных (это показали случаи заражения человека от животных в Гонконге в 1997 г.). По самому пессимистичному сценарию, двойная инфекция в этом случае может привести к серьезным изменениям в генетической структуре вируса (антигенный шифр), что может привести к пандемии. К тому же и цельновирионные, и живые вакцины имеют достаточно широкий перечень противопоказаний, которые резко ограничивают их применение у лиц с высоким риском осложнений после гриппа: − острое заболевание; − аллергия к куриному белку; − бронхиальная астма; − диффузные заболевания соединительной ткани; − заболевания надпочечников; − заболевания нервной системы; − хронические заболевания легких и верхних дыхательных путей; − сердечно-сосудистая недостаточность и гипертоническая болезнь II, и III стадий; − болезни почек; − болезни эндокринной системы; − болезни крови; − беременность. В России зарегистрированы и разрешены к применению следующие цельновирионные вакцины: вакцина гриппозная инактивированная элюатно центрифужная жидкая (Россия); вакцина гриппозная инактивированная центрифужная жидкая (Россия); вакцина гриппозная хроматографическая инактивированная жидкая (Россия). Среди живых вакцин в России используются следующие: вакцина гриппозная аллантоисная очищенная живая сухая (Россия); вакцина гриппозная аллантоисная живая сухая интраназальная для детей 3−14 лет (Россия). 2. Расщепленные (сплит) вакцины (второе поколение). Применение диэтиловых эфиров в качестве растворителей позволило раздробить липидную мембрану вируса на части, что явилось основой для появления сплит-вакцин (англ. split − расщеплять) в 1960-х гг. Сплит-вакцины содержат частицы разрушенного вируса − поверхностные и внутренние белки. Изготавливается вакцина путем расщепления вирусных частиц при помощи органических растворителей или детергентов. Сплит-вакцины характеризуются значительно меньшим риском побочных реакций, предположительно в связи с разрушением пространственной структуры вируса. В России зарегистрированы и разрешены к применению следующие сплит-вакцины: бегривак (Германия); ваксигрип (Франция); флюарикс (Бельгия). 3. Субъединичные вакцины (третье поколение). В 1970-х гг. было доказано, что наиболее значимыми для обеспечения защиты против гриппа антителами являются специфические антитела против поверхностных антигенов вирусов (гемагглютинина и нейраминидазы), а не на внутренние белки вируса (нуклеопротеид). Таким образом, от вакцины, содержащей только поверхностные антигены и лишённой компонентов вируса, ожидали при равной эффективности уменьшение реактогенности. В 1975 г. впервые было осуществлено отделение гемагглютинина и нейраминидазы от липидов мембраны вируса (Bachmayer). Инактивация вирусов производилась детергентом ТриметилЦетилАммониум Бромид (ТЦАБ). После выделения происходила самопроизвольная агрегация гемагглютинина и нейраминидазы в так называемые «розетки», структура которых наиболее благоприятна для выработки антител. «Розетки» имеют сферическую структуру, а иммунокомпетентные клетки (Т-лимфоциты, макрофаги) лучше реагируют именно на сфероподобные антигены. Поэтому в случае «розеток», образованных молекулами гемагглютинина и нейраминидазы, иммунная система обеспечивает выработку антител, сравнимую с таковой при действии цельновирионных вакцин. Первая субъединичная вакцина появилась в 1980 г. Она содержит только два поверхностных гликопротеина − гемагглютинин и нейраминидазу, и максимально очищена от белка. При доказанной одинаковой иммуногенности с цельновирионными и сплит-вакцинами субъединичные вакцины обладают меньшей реактогенностью, о чем свидетельствуют результаты проведенного анализа. Благодаря своей высокой эффективности и низкой реактогенности, данная вакцина может применяться у детей начиная с 6-месячного возраста. Состав вакцин меняется каждый год для того, чтобы обеспечить максимальную защиту от «дикого» вируса. В зависимости от прогнозов ВОЗ (какой тип вируса будет циркулировать в следующем сезоне), в вакцину включают разные вирусные антигены. В состав вакцин включают 3 вида вирусных антигенов − два типа А и один тип В. В России зарегистрированы и разрешены к применению следующие субъединичные вакцины: агриппал (Германия); гриппол (Россия); инфлювак (Нидерланды). 7.2. Вакцины против ВИЧ инфекции Борьба с ВИЧ видится в современном мире одной из наиболее актуальных и перспективных задач. Неважно, какова сфера вашей занятости – аренда туалетных кабин или машиностроение, сельское хозяйство или IT-технологии – риску заболевания подвержены все категории человечества. И надежных средств излечения пока, к сожалению, не существует. Впрочем, ученым из США удалось продвинуться в этом отношении дальше других. Так, совсем недавно группа исследователей из Медицинского центра Бет-Изрэйел сделала сенсационное заявление о том, что им удалось создать мозаичную вакцину против нескольких типов вируса иммунодефицита человека, которая показала свою эффективность при испытаниях на обезьянах. По словам Дена Баруха, который руководит исследованиями, мозаичная вакцина − это первый шаг на пути создания полноценной общей вакцины, которая поможет человеческому организму эффективно бороться (и, что самое главное, – побеждать) с вирусом иммунодефицита. Разработанный учеными препарат не уничтожает вирус напрямую, но провоцирует организм на выработку антител, которые эффективно борются как минимум с несколькими типами вируса и легко приспосабливаются под него, мутируя и меняясь в ответ. Испытания проводились на макаках-резусах, которым сначала ввели вакцину, а потом заразили их ВИЧ. В результате эксперимента 5 животных из 12, входящих в контрольную группу, умерли, а оставшиеся, которые были вакцинированы, успешно пережили не одно заражение. Причем всякий последующий раз вероятность заражения организма снижалась на 85−90 %. Ученые также отмечают, что доза вводимого обезьянам вируса в несколько раз превышало ту, которая потенциально может угрожать человеку. Исследователи очень высоко оценивают вероятность разработки на основе своей мозаичной вакцины – общей, которая будет эффективно бороться с любыми разновидностями ВИЧ. Но это потребует еще многих месяцев (а может, лет) напряжённой работы. Теория лечебных вакцин против ВИЧ. Терапевтические вакцины содержат либо целые мертвые вирусы ВИЧ, либо генетически модифицированные фрагменты вируса. В настоящий момент исследования направлены на следующие фрагменты вируса: gp160, большой белок на поверхности частиц ВИЧ; gp120, белок на поверхности вируса, с помощью которого ВИЧ проникает в клетку CD4; p24, белок сердцевины вируса; p17, другой белок сердцевины вируса; векторная вакцина, где небольшие порции ВИЧ внедрены в безобидные для человеческого организма вирусы. В отличие от других видов лечения, направленных на иммунную систему, терапевтические вакцины не являются иммуностимуляторами. Их цель − «настроить» иммунную систему против ВИЧ, и только против него. Хотя у людей с ВИЧ и так присутствуют белки вируса в организме в результате инфекции, многие ученые предполагают, что их нужно «подать» иммунной системе определенным образом, чтобы иммунная система изменила свою реакцию на них. Например, если человека укусила бешеная собака, ему можно помочь с помощью вакцины с частицами возбудителя бешенства. Множество лабораторных работ и исследований на животных говорят о том, что возможно уменьшить вирусную нагрузку с помощью терапевтической иммунизации, особенно на ранних стадиях ВИЧ-инфекции. Существуют различные подходы к изготовлению вакцин и внедрению их в организм. Например, вакцины gp120 были разработаны на основе разных штаммов ВИЧ, и до сих пор непонятно, нужно ли использовать тот штамм, которым был инфицирован конкретный человек, или лучше использовать различные штаммы, чтобы иммунный ответ был более широким. Созданные генетически белки вируса производятся в человеческих клетках различных типов, что также может отразиться на окончательном облике вакцины. В различных вакцинах используются вспомогательные вещества, призванные стимулировать нужный иммунный ответ. Помимо этого, в вакцине могут использоваться векторы − инактивированные микроорганизмы, в которые частицы ВИЧ внедряются и таким образом «транспортируются» к иммунным клеткам. Например, в качестве вектора используют аденовирус − возбудитель обыкновенной простуды. Результаты испытаний. Некоторые потенциальные вакцины показали, что они увеличивают уровень антител и улучшают иммунный статус в испытаниях на животных и клинических испытаниях на людях. Пока что нет ни одной терапевтической вакцины, полностью прошедшей все фазы клинических испытаний, однако несколько вакцин прошли тестирование на людях. Наиболее обнадеживающие результаты на данный момент были получены французскими учеными при использовании терапевтической вакцины ALVAC vCP1433 совместно с Lipo-6T. В их исследовании участвовали 70 ВИЧ-положительных людей, принимающих антиретровирусную терапию с иммунным статусом выше 350 клеток и вирусной нагрузкой менее 50 копий. У тех из них, кому давали vCP1433 вместе с интерлейкином-2, реже начинала расти вирусная нагрузка после прекращения приема терапии. Способность vCP1433 контролировать размножение вируса говорит о том, что терапевтическая вакцинация может стать настоящим подспорьем в лечении ВИЧ- инфекции. Многие другие исследования также показали, что терапевтическая иммунизация может вызвать ВИЧ-специфичный иммунный ответ. Два исследования вакцин на основе gp120 показали, что ВИЧ- специфичный ответ лимфоцитов вакцина скорее вызовет у человека с иммунным статусом выше 350 клеток/мл и неопределяемой вирусной нагрузкой на время вакцинации. Также важно, чтобы вакцина была изготовлена на основе штаммов вируса, которые уже есть у человека. В свое время стало ясно, что какой бы эффективной ни была высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ), она не способна уничтожить вирус в организме. Это побудило ученых исследовать совместное применение ВААРТ и терапевтических вакцин. После презентации доктора Брюса Уолкера на Пятой̆ конференции по ретро вирусам и оппортунистическим инфекциям многие ученые загорелись идей вызвать ВИЧ-специфичный̆ ответ, по аналогии с реакцией иммунной системы у так называемых нонпрогрессоров (людей, у которых в течение многих лет ВИЧ-инфекция практически никак не прогрессирует). Исследования экспериментальной вакцины «Ремун», которая назначается только одновременно с антиретровирусной терапией, показали, что у людей, принимающих «Ремун», развивается очень сильный ВИЧ-специфичный иммунный ответ, похожий на иммунный ответ нонпрогрессоров. Тем не менее это еще не доказывает, что подобный иммунный ответ сможет в будущем полностью заменить постоянный прием терапии. Как бы там ни было, данные о применении «Ремуна» вместе с терапией продолжают собираться, хотя ряд исследований и показал его недостаточную эффективность. Однако одно из испанских исследований показало, что «Ремун» способствует подавлению вирусной нагрузки. Также предполагалось, что для терапевтической вакцинации можно использовать интерлейкин-2 (естественное противовирусное вещество). Были попытки усилить действие «Ремуна» с помощью ин- терлейкина-2. Одно из исследований показало, что у людей, получивших вакцинацию и впоследствии принимавших интерлейкин-2, иммунный статус становился гораздо выше, хотя и иммунный ответ на ВИЧ у них не изменялся. Одна из исследовательских команд протестировала вакцинный «коктейль», включающий вакцину к gp 160 и вектор вакцины VCP1452 vaccine. Четырнадцать людей, недавно инфицированных ВИЧ, получали антиретровирусную терапию плюс вакцинный коктейль 4 раза через определенные промежутки времени. К сожалению, хотя у людей и наблюдался иммунный ответ, после отмены антиретровирусной̆ терапии их вирусная нагрузка продолжила расти. Вливания антител к ВИЧ (2F5 и 2G12) вызвали снижение вирусной нагрузки у пяти из семи пациентов, которых лечили подобным образом. Подобные вливания вызывали у пациентов небольшой клеточный иммунный ответ. Другим подходом в данной области является использование вакцины на основе ДНК. Подобный тип вакцин к любой инфекции является принципиально новым в медицине. Их внедряют под кожу специальным способом, отличным от обычных инъекций. Ученые рассчитывают, что частицы ДНК попадут в так называемые клетки Ларгенганса, и это заставит иммунную систему действовать более эффективно. Подобная вакцина под названием DermaVir испытывалась на обезьянах. Это привело к снижению вирусной нагрузки, причем, вирусная нагрузка так и осталась низкой после отмены лечения. И DermaVir и Ремун способны приводить к более медленному росту вирусной нагрузки. Другой препарат, NYVAC (вектор вируса оспы с белками ВИЧ), был протестирован на макаках и показал весьма хорошие результаты в предотвращении размножения вируса после отмены терапии. В мире испытывается несколько различных терапевтических вакцин, и оценить их эффективность можно будет в ближайшие годы. Возможно, терапевтическая вакцинация так и не станет «волшебной таблеткой». Возможно, она будет помогать только недавно инфицированным людям. Возможно, она сможет сделать терапию более эффективной или будет помогать людям, чей иммунный статус не поднимается даже при приеме терапии. Также возможно, что применение терапии одновременно с вакциной позволит принимать терапию только одним курсом, после чего вирусная нагрузка так и останется неопределяемой. В любом случае, терапевтические вакцины могут стать важным инструментом в сохранении здоровья людей, живущих с ВИЧ, уже в ближайшее время. |