1. Масштабы и причины химического загрязнения биосферы

• Название: 1. Масштабы и причины химического загрязнения биосферы
• Дата: 11.12.2018
• Размер: 0.53 Mb.
• Имя файла: 779_ksenobiologiya.doc
• Тип: Документы; #59781
• страница: 5 из 8

[О]

RCHO -► RCOOH.

Ферменты дегидрогеназы удаляют водород, что приводит к образуются все более полярные вещества, которые способно диссоции­ровать с образованием отрицательно заряженных ионов.

2) Окисление аминов: окисления диэтиламина с нитритом в кислой среде желудка, в результате которой получается канцероген - диэтилнитрозамин.

3) Гидроксилирование кольцевых систем: алициклические кольце­вые структуры гидроксилируются легче, чем ароматические.

4) Ароматизация алициклических соединений: происходит в случае окисления некоторых циклогексанкарбоновых кислот с четным чис­лом СН₂-групп в боковой цепи с участием митохондрий до бензойной кислоты. При реакциях окисления с участием фермента эпоксидазы обра­зуется эпоксидное кольцо (реакция эпоксидации).

5) Окисление или окислительное замещение органической серы. Гетероциклическая сера обычно окисляется в сульфоксиды или ди- су льфоны. Сера в алифатических комбинациях или ароматических боковых цепях иногда замещается кислородом.

(RO)₃P = S -> (RO)₃P = О

Паратион параоксон

6. 
   Окислительное дезалкилирование О- и N-атомов: реакции требуют молекулярного кислорода и осуществляются монооксигеназами (динитроанилины, фенилмочевины, симметричные триазины, фос­форорганические соединения, алкил амины и др. ксенобиотики.
   

а) О-дезалкилирование аромат. эфиров

б) N-дезалкилирование вторичных аминов

При окислительной биотрансформа­ции ксенобиотиков нередко получаются более токсичные или канцеро­генные соединения. Биологическое окисление, катализируемое системами микросомаль- ных ферментов, включает широкий круг реакций, но все они могут быть сведены к одному общему механизму, а именно к гидроксилированию.

Реакции восстановления. Они менее обычны, чем реакции окисления. Однако если восстановленная форма соединения лучше экскретируется из организма, то закон действия масс может сдвигать редокс-реакции в сто­рону восстановления. Наряду с окислительными ферментативными систе­мами в ЭР содержатся ферменты, которые восстанавливают ксенобиотики.

1)Некоторые из альдегидов и кетонов могут восстанавливаться в спирты под действием алкогольдегидрогеназ. Однако ацетон может прямо входить в цикл аэробного метаболизма через ацетоацетат и ацетил-КоА. Реакция восстановления кетонов до спиртов имеет вид:

r,co₂ ->rchohr₂

2)Восстановление нитро- и азогрупп, например нитробензол, паранитробензойная кисло­та и хлорамфеникол:

3) Восстановление N-оксидов. Процесс катализируется N-оксиредуктазами.

4)Немикросомное метаболическое восстановление:

а) восстановление дисульфидов (R - S - S - R). Они расщепляются до тиолов;

б) восстановление двойных связей. Простейшие алкены и алкины часто экскретируются без изменений их структуры;

в) дегидроксилирование

г) ароматические циклы могут восстанавливаться анаэробными микроорганизмами.
Гидролиз. Сложные чужеродные вещества могут гидролизоваться рядом гидролитических ферментов (гидролаз), находящихся в печени и плазме крови.

1.Гидролиз эфиров карбоновых кислот. Наиболее распространены в живых организмах ферменты, катализирующие гидролиз эфиров кар­боновых кислот (эстеразы). Их классифицируют по группам веществ, на которые они воздействуют, и по их отношению к ингибиторам:

а) арилэстеразы гидролизуют ароматические эфиры;

б) карбоксилэстеразы гидролизуют алифатиче­ские эфиры; участвуют в метаболизме многочисленных фосфорорганических инсектицидов;

в) холинэстергидролазы действуют наиболее эффективно на эфиры холина;

г) ацетилэстеразы подобны ферментам, указанных в первой группе, но они по-другому реагируют на воздействие ингибиторов.

2. Гидролиз амидов, гидрозидов и нитрилов:

3. Фосфорорганические вещества гидролизуются с помощью фер­ментов, атакующих эфирные связи или действующих на ангидриды кислот(фторгидролаза, бета-глюкуронидаза и сульфатаза).
Реакции конъюгации. К конъюгационным относятся процессы био­синтеза, в результате которых из ксенобиотиков или их метаболитов и эндогенных продуктов (глюкуроновой кислоты, ацетил сульфата, гли­цина и др.) образуются сложные вещества.

RX + эндогенное соединение (донорное в-во)-------------> конъюгат.

Конъюгация – это энергозависимые процессы, подраздел. на 2 группы( по природе активных промежуточных р-ций):

1)процессы,в результате которых обр-ся активизир. конъюгативные агенты(р-ции метилирования, ацетилирования, образование глюкуронов, гликозидов и сульфатов):

конъюгирующий > активированный > продукт

агент конъюгирующий агент конъюгации
2)процессы в рез-те которых обр-ся активированные субстраты(аминокислотная конъюгация):

энергия конъюгирующий агент

субстрат > активированный > продукт

субстрат конъюгации

Реакции конъюгации катализируются ферментами - трансферазы, переносящими заместитель в другое соединение. Реакции конъюгации считаются высо­коэффективными путями снижения токсичности некоторых ксенобио­тиков.

1)Ацетат конъюгируется при участии ацетил-КоА с некоторыми ароматическими аминами и сульфонамидами. Ацетилирование катали­зируется соответствующими ацетил-трансферазами.

2)Глицин. Его конъюгация с бензойной кислотой одна из первых изученных реакций биотрансформа­ции.

3)Глутатионовая конъюгация(нафталина, антрацена, фенантрена).

4)Алкилирование с участием метионина и этионина( метилируется пиридин, пирогаллол; сульфиты, селениты)

5)Орнитин и аргинин(детоксикация бензойной кислоты)

6)Глутамин (для конъюгации фенилуксусной кислоты и ее гетероциклических аналогов)

7)Рибоза и глюкоза (гликолизировать ксенобиотики)

8) Глюкур.к-та(обр-е глюкоронидов) – детоксикация спиртов, фенолов, карбокислот, аминов, гидроксиламинов, карбамидов, сульфаналамидов и тиолог.

9) Лигнин (пестициды – 2,4-Д, пентахлорфенила, 3,4-дихлоранилина.

10) Сульфатная конъюг.(сульфатирование: фенолы, спирты, аром.амины)

Дегалогенирование: Формально реакции дегалогенирования хлор­содержащих ксенобиотиков могут относиться к описанным выше преконъюгационным классам реакций, но экологическая важность этих процессов требует к себе более внимательного отношения.(например ДДТ, 2,4-Д, 2,4-Т и т. д.)

Можно выделить следующие виды реакций дегалогенирования: 1) гидролитические, 2) восстановительные, 3) окислительные.

1. 
   Гидролитическое дегалогенирование изучено у хлорированных алифатических кислот
   
2. 
   Восстановительное дегалогенирование. Это реакция замещения атома галоида на водород
   
3. 
   Окислительное дегалогенирование. а) дегидрогалогенирование; б) окислительное дегалогенирование с образованием двойной связи; в) дегалогенирова­ние - гидроксилирование с участием молекулярного кислорода.
   

29. Факторы, влияющие на метаболизм. Особенности метаболизма ксенобиотиков у различных организмов.

Существует и особенность в трансформации чужеродных со­единений микроорганизмами. В микробиологической трансформации ксенобиотиков различаются процессы метаболизма и кометаболизма.

Под первым понимают превращение соединения до конечного продук­та реакции, который не участвует в трансформации. Кометаболизм - это изменение структуры молекулы ксенобиотика, катализируемое фермента­ми микроорганизмов, которые выросли на субстратах или их метаболитах. Субстраты оказывают индуцирующее действие на такие ферменты.

Чужеродные соединения обычно ме­таболизируются несколькими различными путями, образуя множество метаболитов. Скорость, с которой протекает каждая из этих реакций, и их относительная важность зависят от многих факторов, в результате чего происходят изменения в картине метаболизма и возникают разли­чия в токсичности. Эти факторы по своему происхождению могут быть:

- генетические: видовые различия и различия внутри одного вида.

- физиологические: возраст, пол, состояние питания, заболевания и т. д.

- связыв с условия окружающей среды.

Стресс. Неблагоприятные внешние условия приводят к увеличе­нию микросомального окисления, зависящего от НАДФН₂. Ионизирующая радиация подавляет об­разование НАДН и НАДФН, поэтому возможно нарушение микро­сомального окисления в печени. Ионизирующая радиация приводит к угнетению гидроксилирования стероидов.

Чужеродн соед: Активирование микросомальных ферментов ксенобиотиками у многих видов может рассматриваться как регуляторный механизм метаболизма ксенобиотиков.

Ксенобиотики оказывают стимулирующий эффект путем увеличе­ния количества микросомальных ферментов.

Для соединений, стимулирующих микросомальные ферменты, ха­рактерна высокая растворимость в липидах и медленная скорость ме­таболизма.


30.Металлы в живых системах и их биоцидные эффекты.

В тканях обычно присутсвуют следовые каличества многих Me. Живые организмы нуждаются в катионах Ме, обеспечивающих протекание многих жизненно важных процессов: а)  тяж. Ме (Co, Cu. Fe, Mn. Mo, Zn, Ni, Pb, V ) б) легкие Ме (Ca, K, Na, Mg)
1) Токсическое действие чужеродных Ме обусловлено антагонизмом катионов.(вытеснение одним Ме другого,пример Pb выталк.Са)
2)Cинергического действия Ме

Реакция (ρ) организма на тяжелые Ме является двухфазной.
1) мало Ме в организме – тяжелый ущерб
2) много Ме – токсическое действие

Много веществ способно связываться с Ме с образованием хелатных соединений. Образование хелатных связей O и N происходит ,когда получаются 5 и 6 – член. циклы.
Константа устойчивости- мера прочности связей и характеризует равновесие м/у лигандами и ионом Ме. Для комплекса в соотношении 1:1 константу устойчивости обычно определяют потенциометрическим титрованием лигандов в присутствии или отсутствии Ме и обработкой результатов сложных вычислений.  Понятие «лиганд» относится к молекулам органического соединения ,находящейся в соответствующей форме, способна связывать катион металла. Ме по своему сродству к большинству хелатирующих агентов располагаются в след порядке (от наибольшего к наименьшему):

Fe³⁺, Hg²⁺, Cu²⁺, Al³⁺, Ni²⁺, Pb²⁺, Co²⁺, Zn²⁺, Fe²⁺, Cd²⁺, Mn²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Li⁺, Na⁺, K⁺.

Повышение сродства к хелатирующим агентам является следствием уменьшения ионного радиуса и увеличения валентности Ме. Хелатообразование зависит от степени ионизации хелатообразующих агентов.  Вещества, обладающие меньшим сродством к Ме  способны образовывать значительно больше анионов.

Большинство Ме легче соединяются с лигандами, содержащими кислород, чем серу. Ме может изменять избирательность органического лиганда:
а) влияя на распределение электронов в лиганде;
б) повышая реакционную способность активного центра лиганда;
в) вызывая изменение конформации лиганда;
г) обеспечивая возможность присоединения или отрыва электрона;
д) увеличивая липофильность лиганда иего способность проникать в клетку.


31. Хелатообразование и снижение токсических эффектов. Количественные аспекты связывания металлов лигандами. Перспективы применения хелатообразующих соединений.

Хелатообразование - хим. процесс, в котором к иону или к атому металла посредством двух или более ковалентных связей присоединяются органич. молекулы (лиганды), охватывающие его как бы клешнями.

Хелатообразование зависит от степени ионизации хелатообразующих агентов, большинство Ме легче соединяюися с лигандами, содержащими кислород, чем серу.

Ме может изменять избирательность органического лиганда: влияя на распространение электронов в лиганде, повышая реакционную способность активного центра лиганда, вызывая изменение конформации лиганда, обеспечивая возможность присоединения или отрыва электрона, увеличивая липофильность лиганда, и его способность проникать в живую клетку.

Наличие двухфазной реакции организма на металлы свидетельствует о существовании двух разных механизмов действия хелатирующего агента в биологических системах:

I - удаление металлов из клетки или «маскировка» их в клетке (в виде комплексов)

II - накопление в клетке металлов в большем количестве, чем в обычных условиях(облегчает поступление ксенобиотика в организм).
Механизм 1: Большинство хелатирующих соединений получили распространение в качестве антидотов, предназначенных для «маскировки» или удаления из организма токсичных Ме, случайно попавших в организм.
Для того чтобы антидот смог проникнуть в клетку в небольших количествах и быстро выводился из организма его молекулы должны:
1)содержать полярные группы (ОН, СООН) в избытке;
2) хелатиновые комплексы не должны проникать в клетку из кровотока.
3)легко выводится почками.
В редких случаях сам агент, связывающий Ме, оказывается токсичным для организма. Однако маскировка может приводить и к негативным результатам(синильная кислота).

Первый антидот – димеркапрол был синтезирован в 1940 г. в качестве антидота при отравлениях мышьяксодержащим боевым отравляющим веществом.
Механизм II (накопление) обусловлен переводом вещ-ва из одной формы в др. и облегчает поступление ксенобиотиков в организм. Сущность механизма связывается с такими явлениями как кооперативный эффект и эффект распределения.

Кооперативный эффект - явление возрастания хим. активности вследствие хелатообразования. Токсичным действием обычно обладают Ме, способные изменять валентность особенно Cu и Fe. Кооперативный эффект чаще всего проявляется, когда прибавляется недостаточное кол-во комплексообразующего агента, т. е. образуется ненасыщенный комплекс.

Эффект распределения. Ни один хелатирующий агент не активен в биол. среде, если константы устойчивости его компонентов не столь же высоки, как у комплексов обычных аминокислот. У веществ с очень высокими константами устойчивости трудно ожидать наличия биологической активности, т.к. потеря таких веществ в результате их насыщения Ме происходит до того, как они достигнут места действия. При поиске новых хелатирующих агентов необходимо знать место их биол.действия. Если молекула должна проникать в кл., то в нее необходимо ввести липофильные группы.  Для этой цели используют атомы С, галогенов, Н и S, а N и O2 придают молекулам гидрофильные св-ва; контроль можно проводить по величине коэфф-тов распределения в системе масло — вода. Небольшие изменения в хим. стр-ре молекулы могут вызвать значительные сдвиги в величинах коэфф-тов распределения. Увеличить способность в-ва проникать в кл. можно не только руководствуясь коэфф-ми распределения, но и исп. лиганды, сходные с природными субстратами.

Хелаты железа - растворимое в воде удобрение, которое используется и применяется для профилактики дефицита железа (хлороза) в растениеводстве.

Использование хелатов исключает засоливание почв и ведет к понижению уровня нитритов и нитратов, при этом повышается содержание всевозможных витаминов.

Ряд хелатирующих агентов широко используются в клиике в качестве антидотов при профессиональных и бытовых отравлениях, хронических интоксикациях металлами, вызванных передозировкой лекарственных препаратов, а также для ускорения выведения из организма радиоактивных элементов.

32. Примеры биотрансформации неорганических соединений (неорганическая ртуть, цианиды, арсенаты и др.)

Биотрансформация - превращение химического вещества в форму, удобную для выведения из организма,и сокращение времени его действия. Рассмотрим примеры некоторых известных в настоящее время реакций биотрансформации неорганических ксенобиотиков.

Реакции восстановления атомов с переменной валентностью. Трансформация арсенатов As⁵⁺ в арсениты с As³⁺, селенатов с Se⁶⁺ в селениты Se⁴⁺, хлоратов Cl⁺⁶ в хлориты Cl⁺⁴.  При трансформациях этого типа токсичность вещества нередко возрастает.

Реакции метилирования. Недавно было доказано, что микроорганизмы могут использовать реакции метилирования для превращения металлов в металлорганические соединения. Особое значение имеет способность некоторых микроорганизмов превращать ионы ртути в метил- и диметилртуть:

Hg²⁺ + донор метильной группы → CH₃ – Hg⁺,

CH₃ – Hg⁺ + донор метильной группы → CH₃ – Hg⁺ – CH₃.

Организмы, способные осуществлять эти реакции, в своих обычных метаболических процессах используют трансметилирование, образуя такие соединения, как метан; в этих системах могут реагировать также и металлы. В этой связи повышается опасность отравления живых организмов.

Неорганическое соединение мышьяка трансформируется с образованием триметилированного производного:СН3

As₂O₃ -> CH₃-A_S(-CH₃)-CH₃

Считают, что олово, палладий, золото, серебро и таллий также могут метилироваться, тогда как свинец, кадмий и цинк не способны вступать в эту реакцию. Такой вывод обусловлен тем, что алкины свинца, кадмия и цинка в водных растворах неустойчивы, а также тем, что витамин В12 не переносит метальные группы к этим элементам.