биохимия экзамен. 1. Нейрогуморальная регуляция обмена веществ. Роль гормонов в регуляции обмена веществ
 Скачать 1.07 Mb.
|
Антидиуретический гормон (вазопрессин)СтроениеПредставляет собой пептид, включающий 9 аминокислот, с периодом полураспада 2-4 минуты. СинтезОсуществляется в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Отсюда в точку секреции (заднюю долю гипофиза) вазопрессин отправляется в виде прогормона, состоящего из двух частей – собственно АДГ и нейрофизина. В ходе транспортировки происходит процессинг – гидролиз проАДГ на зрелый гормон и белок нейрофизин. Регуляция синтеза и секрецииУменьшают: этанол, глюкокортикоиды. Активируют: возбуждение осморецепторов в гипоталамусе и в портальной вене печени из-за повышения осмолярности плазмы при обезвоживании, почечной или печеночной недостаточности, накоплении осмотически активных веществ (глюкоза), активация барорецепторов сердца и каротидного синуса при снижении объема крови в сосудистом русле (кровопотери, обезвоживание), эмоциональный и физический стресс, никотин, ангиотензин II, интерлейкин 6, морфин, ацетилхолин, В зрелом и пожилом возрасте количество осморецепторов снижается. Следовательно, снижается чувствительность гипоталамуса к повышению осмолярности и возрастает вероятность хронического обезвоживания. Механизм действия Зависит от рецепторов: 1. Кальций-фосфолипидный механизм, сопряжен с V1-рецепторами гладких мышц артериол, печени, тромбоцитов, с V3-рецепторами аденогипофиза и структур головного мозга. 2. Аденилатциклазный механизм – с V2-рецепторами почечных канальцев. Мишени и эффектыПочкиУвеличивает реабсорбцию воды в эпителиоцитах дистальных канальцев и собирательных трубочек, благодаря "выставлению" на мембрану транспортных белков для воды – аквапоринов: через аденилатциклазный механизм вызывает фосфорилирование молекул аквапоринов (только тип 2,AQP2), их взаимодействие с белками микротубул и путем экзоцитоза встраивание аквапоринов в апикальную мембрану, по тому же механизму стимулирует синтез аквапоринов de novo. Сосудистая системаПоддерживает стабильное давление крови, стимулируя тонус сосудов: повышает тонус гладких мышц сосудов кожи, скелетных мышц и миокарда (в меньшей степени), повышает чувствительность механорецепторов в каротидных синусах к изменениям артериального давления, Иные эффектыМетаболические эффектыИзбыточное количество вазопрессина в крови: у голодных животных в печени активирует гликогенолиз, что вызывает выход глюкозы в кровь, у сытых животных в печени стимулирует гликолиз, который здесь является началом синтеза ТАГ и холестерола, усиливает секрецию глюкагона, понижает липолитический эффект катехоламинов в жировой ткани, усиливает секрецию АКТГ и, следовательно, синтез глюкокортикоидов. В целом эффект вазопрессина на гормональный и метаболический статус организма сводится к гипергликемии и накоплению липидов. Головной мозгучаствует в механизмах памяти и поведенческих аспектах стресса, через V3-рецепторы стимулирует в кортикотрофах секрецию АКТГи пролактина, повышает болевой порог чувствительности, повышение концентрации вазопрессина и дисбаланс вазопрессин/окситоцин отмечается при депрессии, тревоге, шизофрении, аутизме, расстройствах личности. В эксперименте вазопрессин вызывает у крыс агрессивное поведение и тревожность. Костная тканьПоддерживает обновление структур и минерализацию кости, усиливая активность как остеобластов, так и остеокластов. Сосудистая системаВлияет на гемостаз, в целом повышая вязкость крови: в эндотелии вызывает образование фактора Виллебранда, антигемофильного глобулина А (фактора свертывания VIII) и тканевого активатора плазминогена (t-PA), в печени также повышает синтез VIII фактора свертывания, усиливает агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов. ПатологияГипофункцияПроявляется в виде несахарного диабета (diabetes insipidus – безвкусный диабет), частота примерно 0,5% всех эндокринных заболеваний. Проявляется большим объемом мочи до 8 л/сутки, жаждой и полидипсией, сухостью кожи и слизистых, вялостью, раздражительностью. Существуют разные причины гипофункции: 1. Первичный несахарный диабет – дефицит АДГ при нарушении синтеза или повреждениях гипоталамо-гипофизарного тракта (переломы, инфекции, опухоли); 2. Нефрогенный несахарный диабет: наследственный – нарушение рецепции АДГ в канальцах почек, приобретенный – заболевания почек, повреждение канальцев солями лития при лечении больных психозами. 3. Гестагенный (при беременности) – повышенный распад вазопрессина аргинин-аминопептидазой плаценты. 4. Функциональный – временное (у детей до года) повышение активности фосфодиэстеразы в почках, приводящее к нарушению действия вазопрессина. ГиперфункцияСиндром неадекватной секреции – при образовании гормона какими-либо опухолями, при заболеваниях мозга. Появляется риск водной интоксикации и дилюционная гипонатриемия. 10. Регуляция водно-солевого обмена: альдостерон, химическая природа, механизм действия. Биохимические нарушения при гипо- и гиперальдостеронизме. Альдостерон у человека является основным представителем минералокортикоидных гормонов, производных холестерола. СинтезОсуществляется в клубочковой зоне коры надпочечников. Образованный из холестерола прогестерон на пути к альдостерону подвергается последовательному окислению 21-гидроксилазой, 11-гидроксилазой и 18-гидроксилазой. В конечном итоге образуется альдостерон. Регуляция синтеза и секреции Схема синтеза стероидных гормонов (полная схема)Активируют: ангиотензин II, выделяемый при активации ренин-ангиотензиновой системы, повышение концентрации ионов калия в крови (связано с деполяризацией мембран, открытием кальциевых каналов и активацией аденилатциклазы). Активация ренин-ангиотензиновой системыДля активации этой системы существует два пусковых момента: снижение давления в приносящих артериолах почек, которое определяется барорецепторами клеток юкстагломерулярного аппарата. Причиной этого может быть любое нарушение почечного кровотока – атеросклероз почечных артерий, повышенная вязкость крови, обезвоживание, кровопотери и т.п. снижение концентрации ионов Na+ в первичной моче в дистальных канальцах почек, которое определяется осморецепторами клеток юкстагломерулярного аппарата. Возникает в результате бессолевой диеты, при длительном использовании диуретиков. Постоянная и независимая от почечного кровотока секреция ренина (базовая) поддерживается симпатической нервной системой. При выполнении одного или обоих пунктов клетки юкстагломерулярного аппаратаактивируются и из них в плазму крови секретируется фермент ренин. Для ренина в плазме имеется субстрат – белок α2-глобулиновой фракции ангиотензиноген. В результате протеолиза от белка отщепляется декапептид под названием ангиотензин I. Далее ангиотензин I при участии ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) превращается в ангиотензин II. Главными мишенями ангиотензина II служат гладкие миоциты кровеносных сосудов и клубочковая зона коры надпочечников: стимуляция кровеносных сосудов вызывает их спазм и восстановление артериального давления. из надпочечников после стимуляции секретируется альдостерон, действующий на дистальные канальцы почек. При воздействии альдостерона на канальцы почек увеличивается реабсорбция ионов Na+, вслед за натрием движется вода. В результате давление в кровеносной системе восстанавливается и концентрация ионов натрия увеличивается в плазме крови и, значит, в первичной моче, что снижает активность РААС.  Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системыМеханизм действияЦитозольный. Мишени и эффектыВоздействует на слюнные железы, на дистальные канальцы и собирательные трубочки почек. В почках усиливает реабсорбцию ионов натрия и потерю ионов калия посредством следующих эффектов: увеличивает количество Na+,K+-АТФазы на базальной мембране эпителиальных клеток, стимулирует синтез митохондриальных белков и увеличение количества нарабатываемой в клетке энергии для работы Na+,K+-АТФазы, стимулирует образование Na-каналов на апикальной мембране клеток почечного эпителия. ПатологияГиперфункцияСиндром Конна (первичный альдостеронизм) – возникает при аденомах клубочковой зоны. Характеризуется триадой признаков: гипертензия, гипернатриемия, алкалоз. Вторичный гиперальдостеронизм – гиперплазия и гиперфункция юкстагломерулярных клеток и избыточная секреция ренина и ангиотензина II. Отмечается повышение артериального давления и появление отеков. 11. Ренин-ангиотензиновая система. Роль в поддержании объема циркулирующей крови. Причины почечной гипертензии. Ренин — протеолитический фермент, продуцируемый юкстагломерулярными клетками, расположенными вдоль афферентных (приносящих) артериол почечного тельца. Секрецию ренина стимулирует падение давления в приносящих артериолах клубочка, вызванное уменьшением АД и снижением концентрации Na+. Секрецию ренина также способствует снижение импульсации от барорецепторов предсердий и артерий в результате уменьшения АД. Секрецию ренина ингибирует Ангиотензин II, высокое АД. В крови ренин действует на ангиотензиноген. Ангиотензиноген — α2-глобулин, из 400 АК. Образование ангиотензиногена происходит в печени и стимулируется глюкокортикоидами и эстрогенами. Ренин гидролизует пептидную связь в молекуле ангиотензиногена, отщепляя от него N-концевой декапептид - ангиотензин I, не имеющий биологической активности. Под действием антиотензин-превращающего фермента (АПФ) (карбоксидипептидилпептидазы) эдотелиальных клеток, лёгких и плазмы крови, с С-конца ангиотензина I удаляются 2 АК и образуется ангиотензин II (октапептид). Ангиотензин II Ангиотензин II функционирует через инозитолтрифосфатную систему клеток клубочковой зоны коры надпочечников и ГМК. Ангиотензин II стимулирует синтез и секрецию альдостерона клетками клубочковой зоны коры надпочечников. Высокие концентрации ангиотензина II вызывают сильное сужение сосудов периферических артерий и повышают АД. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует центр жажды в гипоталамусе и ингибирует секрецию ренина в почках. Ангиотензин II под действием аминопептидаз гидролизуется в ангиотензин III (гептапептид, с активностью ангиотензина II, но имеющий в 4 раза более низкую концентрацию), который затем гидролизуется ангиотензиназами (протеазы) до АК. Гиперпродукция гормонов РААС вызывает повышение объема циркулирующей жидкости, осмотического и артериального давления, и ведет к развитию гипертонической болезни. Повышение ренина возникает, например, при атеросклерозе почечных артерий, который возникает у пожилых. Действие ангиотензина II. Ангиотензин II взаимодействует с мембранными рецепторами почек, головного мозга, гипофиза, коры надпочечников, стенок кровеносных сосудов и сердца. Благодаря выраженному суживающему действию на сосуды он повышает кровяное давление, в почках способствует уменьшению экскреции ионов Na+ и воды. В головном мозге и нервных окончаниях (пластинках аксонов) симпатической нервной системы действие ангиотензина II вызывает повышение тонуса (нейромедиаторное действие). Он активирует центр жажды. В гипофизе он стимулирует секрецию вазопрессина (адиуретина) и кортикотропина [АКТГ (АСТН)]. В коре надпочечников ангиотензин II стимулирует биосинтез и секрецию альдостерона, который в почках способствует уменьшению экскреции натрия и воды. Разнообразное действие ангиотензина II прямо или косвенно ведёт к повышению кровяного давления и уменьшению выведения из организма натрия и воды. На эту важную систему гормональной регуляции кровяного давления, точнее на некоторые её звенья, можно воздействовать с помощью ингибиторов, например: — с помощью субстратных аналогов ангиотензиногена ингибировать ренин; — конкурентно ингибировать фермент АКФ [3] с помощью субстратных аналогов ангиотензина II. Кроме того, АКФ может расщеплять другие сигнальные пептиды крови, например брадикинин; — блокировать рецепторы ангиотензина с помощью антагонистов пептидных гормонов. 12. Фосфорно-кальциевый обмен. Роль паратгормона, механизм его действия, нарушение фосфорно-кальциевого обмена при гипо- и гиперпаратиреоидизме. |