биохимия экзамен. 1. Нейрогуморальная регуляция обмена веществ. Роль гормонов в регуляции обмена веществ
 Скачать 1.07 Mb.
|
Оценка реакций 1-й фазыОценку микросомального окисления можно проводить следующими способами: определение активности микросомальных ферментов после биопсии, по фармакокинетике препаратов, с помощью метаболических маркеров (антипириновая проба). Антипириновая пробаОбследуемый принимает утром натощак амидопирин из расчета 6 мг/кг веса. Собирается 4 порции мочи в интервале соответственно от 1 до 6 часов, 6-12, 12-24 и 45-48 часов. Объем мочи измеряется. Не позже, чем через 24 часа моча центрифугируется или фильтруется. Далее исследуется концентрация 4-аминоантипирина и его метаболита N-ацетил-4-аминоантипирина в моче.\ 19. Реакция обезвреживания веществ в печени: реакции коньюгации, привести примеры ферментов и веществ необходимых для коньюгации. В ходе реакций конъюгации происходит присоединение к функциональным группам ксенобиотиков, поступивших в клетку или преобразовавшихся в реакциях 1-й фазы, молекул или групп эндогенного происхождения, таких как глутатион, глюкуроновая кислота, сульфат и т.д. Все реакции конъюгации осуществляются ферментами класса трансфераз, это реакции биосинтеза и на их осуществление организм тратит макроэрги. Реакции конъюгации протекают в разных компартментах, это позволяет связывать токсичные продукты появляющиеся и вне ЭПР. Основные ферменты и метаболиты, участвующие в реакциях конъюгации
Продукты метаболизма чужеродных веществ, образовавшихся в первой фазе биотрансформации, подвергаются дальнейшей детоксикации с помощью ряда реакций второй фазы. Конечная цель этих реакций – маскировка токсичных групп в составе молекулы и придание ей большей гидрофильности. Соединения, обладающие активными группами, в гепатоцитах могут метилироватьсяпри участии S-аденозилметионина, могут связываться с глицином и глутамином, с глутатионом, с глюкуроновой, серной и уксусной кислотами. Последние в клетках часто находятся в связанном состоянии, например: серная кислота связана с 3'-фосфоаденозин-5'-фосфатом и образует фосфоаденозинфосфосульфат (ФАФС), глюкуроновая кислота связана с уридилдифосфорной кислотой и образует уридилдифосфоглюкуроновую кислоту (УДФГК), уксусная кислота находится в виде ацетил-S-KoA. Наиболее активны в печени реакции конъюгации, катализируемые глутатион-S-трансферазой, сульфотрансферазой и УДФ-глюкуронилтрансферазой. Конъюгаты веществ с глутатионом, серной и глюкуроновой кислотами выводятся из организма преимущественно с мочой.  Строение основных кислот реакций конъюгацииКонъюгацию с глутатионом, приводящую к образованию меркаптуровых кислот, принято рассматривать в качестве основного механизма детоксикации.  20. Метаболизм чужеродных и лекарственных соединений. Химический канцерогенез. Инактивация гормонов в печени. Обезвреживание (детоксикация, биотрансформация) естественных метаболитов и чужеродных соединений (ксенобиотиков) непрерывно протекает в любом организме. Токсичные и просто чужеродные вещества попадают в организм тремя путями: желудочно-кишечный тракт, легкие и кожа. Далее эти вещества либо могут подвергнуться каким-либо превращениям (биотрансформации) в легких и ЖКТ, либо перейти в кровь. С током крови любые соединения попадают в печень и другие органы. Если это водорастворимое вещество, то оно в состоянии профильтроваться в почках, если летучее – оказаться в выдыхаемом воздухе и покинуть организм, если жирорастворимое – оно либо фиксируется в тканях (кожа, нервная система, жировая ткань и т.п.), либо подвергается биотрансформации в печени. После превращений в печени модифицированное соединение направляется либо в желчь и далее в фекалии, либо в кровь и мочу. Кожа также является органом выделения, хотя обычно эта функция проявляется слабо. Однако при нарушении выделительной функции почек и/или заболеваниях печени и желчевыделительной системы нагрузка на кожу возрастает, что может привести к ее косметическим нарушениям.  Места биотрансформации, задержки и выведения ксенобиотиковКсенобиотики – вещества, которые не используются как источник энергии, не встраиваются в структуры организма и не используются для пластических целей. Например, биотрансформации в печени подвергаются следующие вещества: стероидные и тиреоидные гормоны, инсулин, адреналин, продукты распада гемопротеинов (билирубин), продукты жизнедеятельности микрофлоры, всасывающиеся из толстого кишечника при гниении белков – кадаверин (производное лизина), путресцин (производное аргинина), крезол и фенол (производное фенилаланина и тирозина) и других токсинов, ксенобиотики (токсины, лекарственные вещества и их метаболиты). В целом все реакции биотрансформации делят на две группы или фазы: реакции 1 фазы – реакции превращения исходного вещества в более полярный метаболит путем введения или раскрытия функциональной группы (‑ОН, ‑NH2, ‑SH). Эти метаболиты часто неактивны, хотя в некоторых случаях активность не исчезает, а только изменяется. Если эти метаболиты достаточно полярны, они могут легко экскретироваться, реакции 2 фазы – отличительным признаком этой фазы являются реакции конъюгации с глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, с глутатионом или аминокислотами.  Две фазы биотрансформации ксенобиотиковОба типа реакций совершенно самостоятельны и могут идти независимо друг от друга и в любом порядке. Для некоторых веществ после реакций 1-й и 2-й фазы вновь могут наступить реакции фазы 1. Примером сочетанного превращения веществ может служить обезвреживание индола, продукта катаболизма триптофана в кишечнике, в животный индикан. Сначала индол окисляется с участием цитохрома Р450 до индоксила, затем конъюгирует с серной кислотой с образованием индоксилсульфата и далее калиевой соли – животного индикана.  Превращение индола в 1 и 2 фазах биотрансформацииПри повышенном поступлении индола из толстого кишечника образование индикана в печени усиливается, далее он поступает в почки и выводится с мочой. По концентрации животного индикана в моче можно судить об интенсивности процессов гниения белка в кишечнике. Реакции биотрансформации обеспечивают превращение молекул в полярные, гидрофильные вещества, которые лучше удаляются с мочой. Но иногда такие соединения не детоксицируются, а наоборот, становятся более реакционно способными и являются более токсичными, чем их предшественники. Примером такого "летального синтеза" может являться окисление метилового спирта в высокотоксичные формальдегид и муравьиную кислоту, окисление этилового спирта до ацетальдегида, также обладающего высокой токсичностью, превращение хлороформа (HC–Cl3) в боевое отравляющее вещество фосген (O=C–Cl2). В обычных условиях подобные ситуации встречаются редко и не выражены, т.к. мощности систем конъюгации и окисления достаточно. Однако при субстратной перегрузке этих систем, их истощении или при заболеваниях печени доля подобных реакций возрастает и может иметь клиническое значение, что выражается в органотоксичности и химическом канцерогенезе. Формальдегид используется при изготовлении полимеров и отделочных материалов, красителей, для производства фанеры и ДСП, в кожевенном производстве, при предпосевной обработке семян, в медицине используется виде антисептика формалина (40% раствор). Отнесен к канцерогенам. Его токсичность обусловлена окислительными свойствами и активным взаимодействием с НО- и NH2-группами. Муравьиная кислота, образуемая из метанола, вызывает внутриклеточный ацидоз, антагонистически действует на цитохромоксидазу (окислительное фоссфорилирование) и сукцинатдегидрогеназу (ЦТК). |