биохимия экзамен. 1. Нейрогуморальная регуляция обмена веществ. Роль гормонов в регуляции обмена веществ
 Скачать 1.07 Mb.
|
Химический канцерогенезВ настоящее время насчитывают до 150 соединений, могущих вызвать онкологические заболевания, им приписывают от 5% до 20% случаев всех опухолей. Все канцерогены подразделяют на: природные, например, вулканический дым и пепел, металлы (мышьяк, ртуть), антропогенные, например, тиомочевина, бензол. В промышленности широко используется около 20 канцерогенных веществ: это амины (рак мочевого пузыря), соединения кадмия (рак простаты), хрома (рак легких), никеля (рак носовой полости и легких). Канцерогены могут быть полные, которые вызывают опухоль в месте нанесения, и проканцерогены, когда безвредное соединение, подвергаясь превращениям, становится токсичным. По одной из теорий канцерогенеза, развитие раковых заболеваний стимулируют ароматические соединения, подвергающиеся микросомальному окислению. К примеру, находящийся в каменноугольной смоле бензантрацен после окисления цитохромом Р450превращается в канцерогенные эпоксид и бензантрацендиол.  Схема окисления бензантрацена21. Обезвреживание билирубина в печени. Роль глюкуронилтрансферазы. Виды желтух. Определение билирубина в сыворотке крови. Билирубин – токсичное, жирорастворимое вещество, способное разобщать окислительное фосфорилирование в клетках. Особенно чувствительны к нему клетки нервной ткани.  Строение билирубинаВыведение билирубинаИз клеток ретикуло-эндотелиальной системы билирубин попадает в кровь. Здесь он находится в комплексе с альбумином плазмы, в гораздо меньшем количестве – в комплексах с металлами, аминокислотами, пептидами и другими малыми молекулами. Образование таких комплексов не позволяет выделяться билирубину с мочой. Билирубин в комплексе с альбумином называется свободный (неконъюгированный) или непрямой билирубин.  Этапы метаболизма билирубина в организмеИз сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белка-переносчика (транспортный белок органических анионов) или по механизму флип-флоп. Далее при участии цитозольного связывающего белка лигандина (Y-протеин) билирубин транспортируется в ЭПР, где протекает реакция связывания билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой, при этом образуются моно- и диглюкурониды. Кроме глюкуроновой кислоты, в реакцию конъюгации могут вступать сульфаты, фосфаты, глюкозиды. Билирубин-глюкуронид получил название связанный (конъюгированный) или прямойбилирубин.
После образования билирубин-глюкурониды АТФ-зависимым переносчикомсекретируются в желчные протоки и далее в кишечник, где при участии бактериальной β-глюкуронидазы превращаются в свободный билирубин. Одновременно, даже в норме (особенно у взрослых), некоторое количество билирубин-глюкуронидов может попадать из желчи в кровь по межклеточным щелям. Таким образом, в плазме крови обычно присутствуют две формы билирубина: свободный (непрямой), попадающий сюда из клеток РЭС (80% и более всего количества), и связанный (прямой), попадающий из желчных протоков (в норме не более 20%). Термины "связанный", "конъюгированный", "свободный", "несвязанный" отражают взаимодействие билирубина и глюкуроновой кислоты (но не билирубина и альбумина!). Термины "прямой" и "непрямой" введены, исходя из возможности химической реакции билирубина с диазореактивом Эрлиха. Связанный билирубин реагирует с реактивом напрямую, без добавления дополнительных реагентов, т.к. является водорастворимым. Несвязанный (жирорастворимый) билирубин требует добавочных реактивов, реагирует не прямо. Превращение в кишечникеВ кишечнике билирубин подвергается восстановлению под действием микрофлоры до мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Часть уробилиногенавсасывается и с кровью портальной вены попадает в печень, где либо распадается до моно-, ди- и трипирролов, либо окисляется до билирубина и снова экскретируется. При этом при здоровой печени в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами. Оставшаяся в кишечнике часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена. Далее малая часть стеркобилиногена может всасываться и катаболизировать в печени, подобно уробилиногену, незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда в почки и в мочу. После окисления на воздухе из стеркобилиногена образуется стеркобилин мочи, однако основное количество стеркобилиногена достигает нижних отделов толстого кишечника и выделяется. В прямой кишке и на воздухе стеркобилиноген окисляется в стеркобилин, окрашивая кал, аналогично уробилиноген, появляющийся в моче при патологии печени, окисляется в уробилин. Очень часто стеркобилиноген, содержащийся в нормальной моче, называют уробилиногеном. И в клинической практике обычно не проводят различий между стеркобилиногеном и уробилиногеном мочи, их рассматривают как один пигмент – урохромы (уробилиноиды), что может создавать некоторую путаницу при оценке результатов анализа. Ситуации, при которых в крови накапливается билирубин, в зависимости от причины делятся на три вида: Гемолитические – в результате гемолиза при избыточном превращении гемоглобина в билирубин, Печеночно-клеточные – когда печень не в состоянии обезвредить билирубин, Механические – если билирубин не может попасть из печени в кишечник из-за механического перекрытия желчевыводящих путей. В норме билирубин и его фракции находятся в крови в концентрации не более 20 мкмоль/л, но накопление билирубина в крови свыше 43 мкмоль/л ведет к связыванию его эластическими волокнами кожи и конъюнктивы, что проявляется в виде желтухи. Поскольку свободный билирубин липофилен, то он легко накапливается в подкожном жире и нервной ткани. Последнее очень опасно для детей, особенно для новорожденнных, т.к. происходит резкое нарушение окислительного фосфорилирования и образования АТФ в нейронах. Гемолитическая желтухаГемолитическая (надпеченочная) желтуха – ускоренное образование билирубина в результате усиления внутрисосудистого гемолиза любого происхождения – сепсис, лучевое поражение, несовместимость крови по AB0 или резус-фактору, дефект глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы пентозофосфатного пути, отравление гемолитическими ядами (хлорбензол, яд кобры), малярия. У новорожденных желтуха может развиться как симптом гемолитической болезни новорожденного. Гепатоциты усиленно переводят избыток непрямого билирубина в связанную форму, секретируют его в желчь, в результате в кале увеличивается содержание стеркобилина, интенсивно его окрашивая. Гемолитические состояния, независимо от причины, имеют характерные проявления – синдром гемолиза. Биохимическими маркерами синдрома являются: Гипербилирубинемия за счет повышения содержания в крови свободного(непрямого) билирубина. Интенсивная окраска мочи, обусловленная накоплением в ней пигмента стеркобилина(билирубина и уробилина нет). Насыщенный цвет кала за счет увеличенного содержания в нем стеркобилина. Низкий уровень гаптоглобина в крови. Повышение в сыворотке крови активности лактатдегидрогеназы-5 (из эритроцитов). Механическая желтухаМеханическая (подпеченочная) желтуха развивается вследствие снижения оттока желчи при непроходимости желчного протока (закупорка желчного протока опухолями, желчными камнями). При этом происходит растяжение желчных капилляров, увеличивается проницаемость их стенок и не имеющий оттока в кишечник прямой билирубин поступает в кровь, развивается гипербилирубинемия. Биохимическими маркерами синдрома холестаза (в "чистом" виде, без повреждения гепатоцитов) являются: Гипербилирубинемия за счёт связанного (прямого) билирубина. В моче высокий уровень билирубина (коричневый цвет, цвет темного пива) и снижено количество стеркобилина, уробилина нет. В кале практически отсутствует стеркобилин (обесцвеченность, серовато-белое окрашивание). Повышение в сыворотке крови активности ферментов, специфичных для желчных канальцев – щелочная фосфатаза (желчный изофермент), 5′-нуклеотидаза, γ-глутамилтранспептидаза. Уменьшение концентрации альбуминов и увеличение содержания α2-, β- и γ-глобулинов в сыворотке крови (протеинограмма для механической желтухи). Паренхиматозная желтухаПаренхиматозная (печеночно-клеточная) желтуха – причиной может быть нарушение на всех трех стадиях превращения билирубина в печени: извлечение билирубина из крови печеночными клетками, конъюгирование билирубина, АТФ-зависимая секреция в желчь. Наблюдается при различных формах гепатитов (вирусные, токсические) и иных поражениях печени. У младенцев вариантами паренхиматозной желтухи являются физиологические желтухи новорожденных и недоношенных: физиологическая желтуха, желтуха, вызываемая молоком матери и т.п. Наследственные желтухи печеночного происхождения представляют собой синдромы Жильбера-Мейленграхта, Дубина-Джонсона, Криглера-Найяра. Биохимическими маркерами синдрома цитолиза являются: Гипербилирубинемия за счёт обеих фракций билирубина – прямой и непрямой. Их концентрация в крови возрастает из-за одновременного нарушения секреции в желчь и увеличения проницаемости мембран клеток печени. В моче имеется билирубин (коричневый цвет, цвет черного чая), появляется уробилин. В кале стеркобилин снижен или в норме. Повышение в сыворотке крови активности ферментов, специфичных для гепатоцитов – ЛДГ-5, АЛТ, АСТ, γ-глутамилтранспептидаза, глутаматдегидрогеназа. Уменьшение концентрации альбуминов и увеличение содержания β- и γ-глобулиновв сыворотке крови (протеинограмма для гепатитов). |
