1. Предмет, задачи, методы генетики. История развития генетики. Роль отечественных ученых (Н. К. Кольцов, А. С. Серебровский, С. С. Четвериков) в развитии генетики
 Скачать 0.78 Mb.
|
|
32. Медико-генетические аспекты брака. Медико-генетическое консультирование Существуют методы пренатальной диагностики. Как правило, пренатальный диагноз ставится в медико-генетических учреждениях. В России 7 центров федерального значения, 10 областных центров, 85 пунктов медико-генетического консультирования. Первая медицинская консультация появилась в 20х годах в Москве благодаря невропатологу Девиденко. Почти все медико-генетические консультации связаны с нервными болезными. Первая медико-генетическая консультация в США возникла при Мачиганском университете в 1941 году. В Воронеже подобная консультация появилась в 1960 году под руководством невропатологов. Медико-генетические консультации обслуживают примерно 1.5 миллионов человек каждая. Врач- генетик затрачивает на прием одного больного около 1,5 – 2 часов, при повторном обращении 30-40 минут. Для подавляющего большинства наследственных болезней эффективных способов лечения не существует. Из этого следует, что в борьбе с наследственной патологией основная роль отводится профилактике рождения аномального потомства. Общий профилактический характер носят мероприятия, направленные на оздоровление окружающей среды, способствующие снижению ее мутагенного воздействия на наследственный материал человеческого организма. В последние десятилетия распространенным и эффективным способом профилактики наследственных болезней является медико-генетическое консультирование. Медико-генетическое консультирование — это один из видов специализированной помощи населению, направленной в первую очередь на предупреждение появления в семье детей с наследственной патологией. С этой целью составляют прогноз рождения в данной семье ребенка с наследственной болезнью, родителям объясняют вероятность этого события и оказывают помощь в принятии решения. В случае большой вероятности рождения больного ребенка родителям рекомендуют либо воздержаться от деторождения, либо провести пренатальную диагностику, если она возможна при данном виде патологии. Консультирование семей, обращающихся к врачу-генетику, включает три основных этапа. Как правило, за консультацией обращаются семьи, где уже имеется ребенок с наследственной патологией, или семьи, в которых имеются больные родственники. На первом этапе консультирования производится уточнение диагноза, что является необходимой предпосылкой любого консультирования. Уточнение диагноза в медико-генетической консультации проводят с помощью генетического анализа. Для этой цели используют генеалогический, цитогенетический, биохимический и другие требуемые методы исследований, которым подвергаются пробанд и его родственники. Точный клинический и генетический диагноз заболевания позволяет установить степень генетического риска и выбор эффективных методов пренатальной диагностики и профилактического лечения. На втором этапе консультирования делают прогноз потомства. Генетический риск может быть определен либо путем теоретических расчетов, основанных на генетических закономерностях, либо с помощью эмпирических данных. Сущность генетического прогноза заключается в определении вероятности появления наследственной патологии в семье. Наиболее эффективным является проспективное консультирование, когда риск рождения больного ребенка определяют до наступления беременности или в ранние ее сроки. Такие консультации чаще проводят в случае кровного родства супругов, при отягощенной наследственности по линии мужа или жены, при воздействии вредных средовых факторов на супругов незадолго до наступления беременности. Ретроспективное консультирование проводят после рождения больного ребенка относительно здоровья будущих детей. Определение прогноза потомства при разных формах наследственной патологии различно. При моногенных, менделирующих болезнях прогноз основывается на расчете вероятности появления потомства в соответствии с генетическими закономерностями. При этом, если известен тип наследования данного заболевания и по родословной удается установить генотип родителей, оценка риска сводится к анализу мевделевского расщепления. Если у пробанда установлена вновь возникшая мутация, то повторный риск рождения ребенка с такой же патологией незначителен. Расчет риска при моногенном заболевании может осложниться при пониженной экспрессивности или неполной пенетрантности гена, позднем проявлении генетической аномалии, генетической гетерогенности заболевания и вообще в случае неточного диагноза. При хромосомных болезнях определение риска повторного рождения потомства с хромосомными аномалиями зависит от того, нормальны ли кариотипы родителей, не обнаружено ли у них мозаицизма, не наблюдается ли семейной формы структурных аномалий хромосом. В случае отсутствия нарушений в кариотипе родителей вероятность повторного рождения второго ребенка с хромосомной аномалией оценивается по эмпирическим данным для каждого вида аномалии с учетом возраста родителей. При мультифакториальных заболеваниях, т.е. заболеваниях с наследственным предрасположением, основой оценки риска являются эмпирические данные о популяционной и семейной частоте каждого из них. Специфический генетический риск до 5% принято считать низким, до 10% —повышенным в легкой степени, до 20% —средним, выше 20% — высоким. Генетический риск средней степени расценивают как противопоказание к зачатию или показание к прерыванию уже имеющейся беременности. Возможность проведения пренатальной диагностики является определяющей для принятия положительного решения в отношении завершения беременности. На третьем этапе консультирования врач-генетик в доступной форме объясняет семье степень генетического риска рождения наследственно аномального потомства, сущность пренатальной диагностики и помогает принять правильное решение в отношении деторождения. Однако окончательное решение этого вопроса остается за родителями. Широкое использование медико-генетического консультирования, разработка способов пренатальной диагностики наследственных заболеваний позволяют существенно уменьшить вероятность появления потомства с наследственной патологией в отдельных семьях. Чаще всего рецессивное потомство появляется у родителей с доминантным признаком, причем вероятность появления такого потомства возрастает в близкородственных браках, где оба родителя могут являться носителями одного и того же рецессивного аллеля, полученного от общего предка. Инбридинг приводит к повышению постоянства фенотипических признаков в потомстве и, в конечном итоге, производится для получения линий генетически идентичных особей (инбредные линии), на которых удобно проводить биологические и медицинские эксперименты. Как известно, организм получает каждый ген в двух экземплярах (аллелях) — от отца и от матери. Если эти гены различаются, то особь называется гетерозиготной (по данному гену), а если не различаются, то гомозиготной. При инбридинге родители являются родственниками и поэтому имеют много одинаковых генов, в результате чего гомозиготность увеличивается с каждым поколением. Первый этап консультирования начинается с уточнения диагноза болезни. В дальнейшем врач-генетик уточняет диагноз с помощью генетических анализов, использующих генеалогические, цитогенетические, специальные биохимические методы, разработанные именно для диагностики наследственных болезней. На втором этапе консультирования задача врача-генетика заключается в определении риска рождения больного ребенка. На третьем этапе консультирования врач-генетик выносит заключение о степени риска возникновения болезни у детей консультирующихся супругов и дает родителям соответствующие рекомендации. Заключительный этап консультирования — совет врача-генетика — не менее ответственный этап, требующий самого внимательного отношения. 33.Пренатальная диагностика наследственных заболеваний человека. Методы пренатальной диагоностики и их возможности В связи с отсутствием в настоящее время действенных методов лечения, тяжелым поражением здоровья при многих наследственных заболеваниях их ранняя диагностика дает возможность предупредить появление потомства с наследственным нарушением путем прерывания беременности, а иногда начать лечение сразу после рождения или даже в пренатальном периоде. Амниоцентез, с помощью которого на 15—16-й неделе беременности получают амниотическую жидкость, содержащую продукты жизнедеятельности плода и клетки его кожи и слизистых. Забираемый при амниоцентезе материал используют для биохимических, цитогенетических и молекулярно-биологических исследований. Цитогенетическими методами определяют пол плода и выявляют хромосомные и геномные мутации. Изучение амниотической жидкости и клеток плода с помощью биохимических методов позволяет обнаружить дефект белковых продуктов генов, однако не дает возможности определять локализацию мутаций в структурной или регуляторной части генома. Важную роль в выявлении наследственных заболеваний и точной локализации повреждения наследственного материала плода играет использование ДНК-зондов. В настоящее время с помощью амниоцентеза диагностируются все хромосомные аномалии, свыше 60 наследственных болезней обмена веществ, несовместимость матери и плода по эритроцитарным антигенам. С начала 80-х гг. XX в. стало возможным использование для целей медикогенетического диагностирования материала биопсии ворсин хориона. В отличие от амниоцентеза это исследование проводят в первой трети беременности, что позволяет при наличии показаний прерывать ее в более ранние сроки. Для диагностики таких заболеваний, как гемоглобинопатия, используют пункцию сосудов плода с получением клеток его крови. Методы фетоскопии и ультразвуковых исследований позволяют определять пол плода и некоторые пороки его развития путем непосредственного наблюдения. Пренатальная диагностика должна проводиться до 20—22-й недели беременности, когда плод еще нежизнеспособен после ее прерывания. Прерывание беременности в более поздние сроки может привести к рождению живого ребенка и быть опасным для организма матери. Прерывание беременности всегда проводится только с согласия родителей. Так как многие методы пренатального обследования плода не являются абсолютно безвредными, а кроме того, они трудоемки и дорогостоящи, показания к такому обследованию должны быть обоснованы. Пренатальное обследование плода проводят в случаях: 1) обнаружения структурных перестроек хромосом (транслокаций) у одного из родителей; 2) при наличии у родителей доминантного наследственного заболевания; 3) при наличии в семье детей с рецессивным наследственным заболеванием, что свидетельствует о гетерозиготности родителей; 4) при возрасте матери старше 35 лет, что прогрессивно повышает вероятность рождения у нее потомства с наследственной патологией; 5) при привычных выкидышах, вызывающих подозрение на несовместимость матери и плода по эритроцитарным антигенам; 6) при наличии в семье детей с врожденными пороками развития. Благодаря разработке способов пренатальной диагностики удается сократить число рождающихся с наследственными заболеваниями. Существуют 3 вида пренатальной диагностики. - прямые (исследование плода) - непрямые (исследование матери) - дополнительные (УЗИ). Прямые исследования – ранний метод. Используется плодный материал, ставят диагноз до 20 дней. Используются амниоцентез, хондроцентез – взятие крови из пупочных сосудов плода, плацентобиопсия – исследование материала плаценты, хориобиопсия – взятие ворсинок в слизистой матки, определение питания на 8-10 недели беременности. Результат изучается в течение дня, изучается риск абортов и диагностических ошибок. Амниоцентез был предложен немецким гинекологом в 19 веке. На 16 – 17 неделях делается абдоминальный прокол и забирается 10 – 20 мл амниотической жидкости. Вреда не приносит, в околоплодной жидкости имеются 20% жизнеспособных клеток плода – клетки слущенного дыхательного эпителия. Вероятность ошибки 2-3% ( аномальный кариотип). При центрифугировании клетки осаждаются, затем используются различные биохимические методы. Определяется пол плода, проводят кариотипирование. 34.Общие подходы к лечению наследственных заболеваний человека. Общие подходы к лечению наследственных болезней сходны с подходами к лечению болезней любой другой этиологии. При лечении наследственных болезней полностью сохраняется принцип об индивидуализированном лечении - ведь врач и при наследственной патологии лечит не просто болезнь, а болезнь у конкретного человека. Возможно даже, что и при наследственной патологии принцип индивидуализированного лечения должен соблюдаться еще строже, потому что гетерогенность наследственных болезней далеко не расшифрована, а, следовательно, с одной и той же клинической картиной могут протекать разные наследственные болезни с различным патогенезом. В зависимости от условий пре- и постанального онтогенеза, а также от всего генотипа индивида фенотипические проявления мутаций у конкретного индивида могут модифицироваться в ту или другую сторону. Следовательно, необходима разная коррекция наследственной болезни у разных лиц. Как и при лечении других хорошо изученных болезней (например, инфекционных), можно выделить три подхода к лечению наследственных болезней и болезней с наследственной предрасположенностью: симптоматическое , патогенетическое , этиологическое . Применительно к наследственным болезням в отдельную группу можно выделить хирургические методы, поскольку они иногда выполняют функции симптоматической терапии, иногда патогенетической, иногда и той и другой вместе. При симптоматическом и патогенетическом подходах используются все методы современного лечения (лекарственное, генетическое, рентгенорадиологическое, физиотерапевтическое, климатическое и т. д.). Генетический диагноз, клинические данные о состоянии больного и вся динамика болезни определяют поведение врача на протяжении всего периода лечения со строгим постоянным соблюдением гиппократовского принципа "не навреди". При лечении наследственных болезней надо быть особенно внимательным в соблюдении этических и деонтологических принципов в отношении пациента и членов его семьи. Ведь часто речь идет о тяжелых хронических больных с детского возраста. Наследственные болезни настолько разнообразны по типам мутаций, по звеньям нарушенного обмена, степени вовлеченности в патологический процесс органов и систем, по характеру течения, что невозможно подробно описать лечение всех наследственных болезней. Изложим общие принципы лечения наследственной патологии и разработки новых методов. В целом можно ожидать дальнейших сдвигов в патогенетическом лечении путем возмещения продуктов (белков, гормонов) в связи с успехами физико-химической биологии, генной инженерии и биотехнологии: уже получают специфические белки и гормоны человека, необходимые для восполнения нарушенного звена обмена при лечении наследственных болезней (инсулин, соматотропин, интерферон). Развитие организма и поддержание гомеостаза зависят от согласованных взаимодействий множества генных продуктов, работающих в метаболических системах. Эти системы способны к адаптации, что обеспечивает гомеостаз в определенном диапазоне условий окружающей среды. Например, концентрацию глюкозы в крови регулируют продукты 30-40 генов; их взаимодействие обеспечивает относительно постоянный уровень глюкозы, несмотря на нерегулярное и крайне неравномерное потребление продуктов, являющихся ее источниками. Полагают, что для нормального развития и работы ЦНС необходимо взаимодействие примерно 10000 генных продуктов. Мутации, снижающие адаптивную способность подобных систем, вызывают патологические изменения, которые и называются наследственными болезнями. Иногда мутация так повреждает ту или иную систему, регулирующую развитие или гомеостаз, что она при любых обстоятельствах работает плохо либо не работает совсем, вызывая моногенную болезнь . В других случаях влияние мутантного гена в обычных условиях невелико, но некоторые факторы окружающей среды усугубляют его действие, вызывая пороки развития или нарушение гомеостаза ; это - полигенная болезнь . Таким образом, и в норме, и при патологии гены играют важную и неоднозначную роль. Поэтому и лечение наследственных болезней сложно и часто не вполне эффективно. Для лечения наследственных болезней необходимо: - поставить точный диагноз; - начать лечение до развития необратимых повреждений тканей; - иметь четкое представление о патогенезе заболевания и о вызывающих его биохимических нарушениях. |