№ 134 Фторхинолоны: механизм и спектр действия, побочные эффекты
Фторхинолоны— производные хинолона, содержащие в структуре атомы фтора. Синтезировано значительное количество таких препаратов: ципрофлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин и др. Они являются высокоактивными антибактериальными средствами широкого спектра действия. Оказывают бактерицидное действие на грамотрицательные бактерии, в том числе на гонококки, кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, синегнойную палочку, микоплазмы, хламидии и др. В отношении грамположительных бактерий менее активны.
Механизм антибактериального действия фторхинолонов заключается в ингибировании бактериальных ферментов топоизомераз II и IV (в том числе ДНК-гиразы — топоизомеразы II), что нарушает репликацию ДНК и соответственно образование РНК. Все это препятствует росту и размножению бактерий.
Фторхинолоны хорошо всасываются из пищеварительного тракта. Через гематоэнцефалический барьер проникают в необходимых концентрациях только отдельные препараты (офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), да и то при воспалении оболочек мозга.
Применяются они при инфекциях мочевыводящих, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, вызванных микроорганизмами, чувствительными к фторхинолонам.
Из побочных эффектов отмечаются диспепсические нарушения, кожные высыпания и другие аллергические реакции, головная боль, головокружение, бессонница, фотосенсибилизация. Возможна суперинфекция. Однако в целом фторхинолоны переносятся хорошо.
Противопоказаны беременным и кормящим женщинам, а также пациентам в возрасте до 18 лет.
Одно из важных направлений в создании новых фторхинолонов — повышение противомикробного действия соединений на грамположительные бактерии, в частности на Streptococcuspneumoniaeи другие стрептококки, атипичные и анаэробные возбудители. К числу таких препаратов относится моксифлоксацин, отличающийся высокой бактерицидной активностью в отношении стрептококков, стафилококков, листерий, коринебактерий и в меньшей степени -энтерококков. Моксифлоксацин эффективен при инфицировании грамположительными бактериями, устойчивыми ко многим другим антибактериальным средствам. Кроме того, моксифлоксацин характеризуется высокой активностью в отношении хламидий, микоплазм, уреаплазм и анаэробных возбудителей. Активность моксифлоксацина в отношении анаэробов находится на уровне метронидазола, клиндамицина и имипенема.
Побочные эффекты в основном аналогичны таковым других фторхинолонов (отсутствует фотосенсибилизирующее действие). Нередко отмечаются тошнота, диарея, головокружение.
К новым фторхинолонам относятся также гатифлоксацин, гемифлоксацин, левофлоксацин. Все они эффективны при энтеральном введении, обладают высокой биодоступностью, характеризуются значительной эффективностью в отношении грамположительных бактерий при сохранении бактерицидного действия на грамотрицательные бактерии. Весьма эффективны в отношении Streptococcuspneumoniaeи других возбудителей инфекций дыхательных путей — Haemophilusinfluenzae, Moraxellacatarrhalis.
|
№ 135 Противотуберкулезные средства
/ группа — наиболее эффективные препараты: изониазид и рифампицин;
II группа — препараты средней эффективности: этамбутол, стрептомицин, эти-онамид, пиразинамид, канамицин, циклосерин, флоримицин;
III группа — препараты с умеренной эффективностью: ПАСК, тиоацетазон.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА I ГРУППЫ
а) Синтетические средства. Основным представителем группы гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК) является изониазид. Он обладает высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза (превосходит стрептомицин). В отличие от стрептомицина воздействует и на внутриклеточно расположенные микобактерий туберкулеза. Оказывает угнетающее влияние на возбудитель проказы. Другие микроорганизмы к изониазиду нечувствительны.
На микобактерий туберкулеза изониазид оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие. Изониазид угнетает синтез миколевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза. С этим связывают и высокую избирательность действия изониазида на микобактерий, так как в тканях макроорганизма, а также у других микроорганизмов миколевых кислот нет.
Препарат легко проникает через тканевые барьеры и относительно равномерно распределяется по всем тканям.
Используют изониазид при всех формах туберкулеза. Растворы изониазида используют также для промывания серозных полостей и свищевых ходов.
Основным отрицательным свойством изониазида является его ней-ротоксичность. Проявляется она главным образом невритами, в том числе иногда отмечается поражение зрительного нерва. Возможны неблагоприятные эффекты со стороны ЦНС (бессонница, судороги, психические нарушения, расстройства памяти, нарушение равновесия). У некоторых больных отмечаются сухость в полости рта, тошнота, рвота, запор, легкая анемия. Аллергические реакции относительно редки. В ряде случаев возникают кожные реакции, лихорадка, эозинофилия.
Многие из побочных эффектов изониазида связаны с угнетением процесса образования пиридоксальфосфата, который является коэнзимом, необходимым для разнообразных превращений аминокислот.
В связи с этим для предупреждения побочных эффектов (например, невритов) одновременно с изониазидом назначают пиридоксин (витамин В6).
Аллергические реакции устраняют противоаллергическими средствами.
б) Антибиотики. Группа рифамицина. Оказывает выраженное действие на микобактерии туберкулеза и лепры, а также на грамположительные бактерии. В высоких концентрациях активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов (кишечной палочки, капсульных бактерий, отдельных штаммов синегнойной палочки, шигелл, сальмонелл) и некоторых видов протея.
Механизм противомикробного действия связан с угнетением синтеза РНК (за счет ингибирования ДНК-зависимой РНК-полимеразы). Он оказывает бактериостатическое, а в больших концентрациях бактерицидное действие.
Рифампицин легко проникает через тканевые барьеры, в том числе через гематоэнцефалический барьер.
Основное применение — лечение всех форм туберкулеза. Однако к рифампи-цину довольно быстро развивается устойчивость микобактерии туберкулеза, в связи с чем его целесообразно комбинировать с другими противотуберкулезными средствами. Рифампицин используют также в случаях, когда другие препараты неэффективны.
Может оказывать отрицательное влияние на функцию печени (особенно на фоне имеющегося заболевания или при длительном использовании препаратов). Возможна лейкопения. У ряда больных наблюдаются диспепсические нарушения. Иногда отмечаются аллергические реакции. Не рекомендуется применять эти антибиотики в первые 3 мес беременности (неисключено неблагоприятное влияние на плод). Рифампицин окрашивает мочу, мокроту и слезную жидкость в красный цвет.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА II ГРУППЫ
а) Синтетические средства. Высокой противотуберкулезной активностью характеризуется этамбутол. Аналогичен по активности изониазиду. На другие микроорганизмы не влияет. Механизм действия этамбутола связывают с угнетением синтеза клеточной стенки.
Этамбутол назначают при разных формах туберкулеза, обычно в сочетании с другими препаратами (например, рифампицин + этамбутол + изониазид; рифам-пицин + этамбутол; изониазид + этамбутол).
Из побочных эффектов для этамбутола наиболее характерны нарушения зрения (в том числе расстройство цветового восприятия, особенно способность различать зеленый и красный цвета). Если возникает неврит глазного нерва, это осложнение принимает тяжелое течение.
Спектр действия этионамида включает микобактерий туберкулеза и возбудитель проказы. Довольно хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер.
Этионамид часто вызывает побочные эффекты. Наиболее выражено у него раздражающее действие. Отмечаются также аллергические реакции. Иногда развиваются гепатит, ортостатический коллапс, нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы и многие другие побочные эффекты.
Пиразинамид по туберкулостатической активности превосходит ПАСК, но уступает изониазиду, рифампицину и стрептомицину. На другие микроорганизмы не влияет. Проникает через гематоэнцефалический барьер.
Применяется в сочетании с другими препаратами.
Из побочных эффектов наиболее серьезным является гепатотоксичность. Нарушение функции печени является основанием к отмене препарата. У ряда больных наблюдаются также диспепсические явления. Задержка в организме мочевой кислоты под влиянием пиразинамида иногда приводит к появлению приступов подагры. Могут возникать аллергические реакции (лихорадка, дерматиты, эозинофилия и др.).
б) Антибиотики. Группа стрептомицина – смотреть вопрос № 128
Разные антибиотики. Циклосерин обладает широким спектром действия. Наиболее эффективен в отношении вне- и внутриклеточных микобактерий туберкулеза. Циклосерин действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки. Это связано с тем, что, обладая химическом сходством с D-аланином, циклосерин способен по конкурентному принципу угнетать активность ферментов D-аланин-рацемазы и D-аланинсинтетазы. В результате нарушается образование дипептида, необходимого для построения клеточной стенки ряда бактерий.
Показанием к назначению циклосерина является непереносимость или неэффективность прочих противотуберкулезных средств.
При использовании циклосерина часто наблюдаются побочные эффекты. В основном это нервно-психические нарушения: головная боль, головокружение, тремор, судороги, возбуждение или депрессия, психозы. Иногда отмечаются диспепсические расстройства. Аллергические реакции возникают редко.
Канамицин обладает широким спектром действия, включающим микобак-терии туберкулеза, многие грамположительные и грамотрицательные бактерии. К нему малочувствительны стрептококки (за исключением энтерококков), пневмококки. Он не действует на синегнойную палочку, анаэробы, спирохеты, патогенные грибы и истинные вирусы.
Механизм его противомикробного действия связывают с угнетением синтеза белка у бактерий. Канамицин оказывает как бактериостатическое, так и бактерицидное действие.
Используют в качестве противотуберкулезного препарата II группы, а также при инфицировании грамотрицательными микроорганизмами (кишечной палочкой, капсульными бактериями и др.), протеем, золотистым стафилококком и прочими возбудителями, чувствительными к канамицину. Основанием для применения канамицина является неэффективность других антибиотиков.
Канамицин храктеризуется высокой отоксичностью и отчетливой нефротоксичностью.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА III ГРУППЫ
Синтетические средства. Натрия пара-аминосалицилат (ПАСК) оказывает бактериостатическое действие на микобактерии туберкулеза. Механизм его действия обусловлен конкурентными взаимоотношениями с пара-аминобензойной кислотой, необходимой для роста и размножения микобактерии туберкулеза. На другие микроорганизмы он не влияет.
Применяют при всех формах туберкулеза.
Из побочных эффектов наиболее часты диспепсические расстройства, связанные с раздражающим действием препарата. Возможны осложнения аллергического происхождения, которые проявляются кожными реакциями, лихорадкой, артритами, эозинофилией и др.
|
№ 136 Противосифилитические средства
Основное место в лечении сифилиса занимают препараты бензилпенициллина. Для этой цели используют как короткодействующие (бензилпенициллина натриевую или калиевую соль), так и длительно действующие (новокаиновую соль бензилпенициллина, бициллины) препараты. Бензилпенициллин оказывает быстрое и выраженное трепонемоцидное действие. Препараты бензилпенициллина эффективны при сифилисе на всех его стадиях.
При непереносимости бензилпенициллина (например, в связи с аллергическими реакциями) для лечения сифилиса можно использовать другие антибиотики — тетрациклины, а также эритромицин, азитромицин, цефтриаксон. Однако по эффективности они уступают препаратам бензилпенициллина.
Помимо антибиотиков, при лечении сифилиса применяют препараты висмута. К ним относятся бийохинол и бисмоверол. В отличие от антибиотиков спектр действия препаратов висмута ограничивается возбудителем сифилиса. По активности они уступают бензилпенициллину. Трепонемостатическое действие их связывают с угнетением ферментов, содержащих сульфгидрильные группы. Терапевтический эффект препаратов висмута развивается значительно медленнее, чем бензилпенициллина. Применяют препараты висмута при всех формах сифилиса.
Побочные эффекты наблюдаются относительно редко. Типично для действия этих препаратов появление темной каймы по краю десен (так называемая висмутовая кайма). Возможно развитие гингивита, стоматита, колита, диареи, дерматита. Редко наблюдаются поражения почек и печени.
При применении препаратов висмута необходимо следить за состоянием слизистой оболочки полости рта, функцией почек и печени.
В поздних стадиях сифилиса для ускорения рассасывания гумм назначают соединения йода(калия йодид).
|
Скачать 1.74 Mb.