109 Вестник Национального медикохирургического Центра им. Н. И. Пирогова 2015, т. 10, 2
 Скачать 1.53 Mb.
|
|
109 Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова 2015, т. 10, № 2 Шалыгин Л.Д. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ Л Е К Ц И Я Артериальное давление (АД), согласно формуле Франка, прямо пропорционально минутному объему крови и общему периферическому сосудистому сопро- тивлению. Минутный объем крови определяется часто- той сердечных сокращений и ударным объемом, который тесно связан с объемом циркулирующей крови (ОЦК). Сосудистое сопротивление зависит, главным образом, от тонуса резистивных сосудов, а в патологических усло- виях также и от органических изменений в сосудистой стенке. Поэтому все звенья нейрогуморальной системы, влияющие на ОЦК, показатели сердечного выброса, то- нус артериол и состояние сосудистой стенки являются регуляторами АД. У здоровых людей уровень АД отличается достаточ- ной устойчивостью, несмотря на то, что в жизни каждого человека неоднократно возникают обстоятельства или условия, способствующие гипертензивным реакциям (отрицательные эмоции, нервное перенапряжение, рефлекторные воздействия, избыточное потребление поваренной соли, возрастная гормональная перестрой- ка и т.д.). Такая сбалансированность этого важнейшего показателя кровообращения обеспечивается многими факторами, которые можно объединить в две группы: прессорную и депрессорную. Ниже представлены данные о наиболее значимых составляющих этих систем. Барорецепторный механизм. Афферентным зве- ном рефлекса являются импульсы с барорецепторов каротидного синуса и дуги аорты, которые поступают в сосудодвигательный центр ЦНС и приводят к преобла- данию парасимпатического тонуса над симпатическим. В результате этого урежается частота сердечных сокраще- ний, уменьшается сердечный выброс, происходит вазоди- латация. Такая перестройка работы сердечно-сосудистой системы обеспечивает снижение АД. Хеморецепторный механизм. Включается при сни- жении АД до 80 мм рт. ст. и ниже. Уменьшение содержа- ния кислорода и повышение напряжения углекислоты в крови раздражает хеморецепторы каротидного синуса и аорты. Импульсы попадают в вазомоторный центр, воз- буждается симпатическая нервная система, что ведет к восстановлению величины АД. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ Шалыгин Л.Д. Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова, Москва УДК: 616.12-008.331:615.22 «19» MODERN VIEWS ON THE MECHANISMS OF BLOOD PRESSURE REGULATION Shalygin L.D. Ишемическая реакция ЦНС. Ишемия сосудодвига- тельного центра возникает при быстром снижении АД до 40 мм рт. ст. Это обусловливает возбуждение симпа- тической нервной системы и повышение АД. Описанные выше нейрогенные механизмы регуля- ции АД реализуются, главным образом, симпатической и отчасти парасимпатической нервной системой. Ме- диатором симпатической системы является норадре- налин, воздействующий на β 1 – (учащение и усиление сердечных сокращений), α 1 –α 2 – рецепторы (увеличение тонуса гладкомышечных клеток сосудов). Ацетилхолин, медиатор парасимпатической системы, урежает частоту сердечных сокращений и вызывает вазодилатацию неко- торых групп сосудов. Следует отметить, что оказывая су- щественное влияние на сердечный ритм и проводимость, парасимпатическая нервная система играет сравнительно малую роль в регуляции АД, хотя выраженная ваготония может сопровождаться гипотонией. Ауторегуляция сосудистого тонуса. В опытах на денервированных резистивных сосудах показано, что повышение АД приводит к сужению их просвета. Снижение АД вызывает дилатацию артериол. Данная реакция направлена на поддержание постоянства тка- невого кровотока. Необходимо особо остановиться на ауторегуляции мозгового кровообращения, поскольку этот вопрос имеет большое клиническое значение в отношении оценки риска мозговых катастроф при гипертонических кризах и при неоправданно быстром снижении АД у гипертоников при назначении лечения. Нормальный мозговой кровоток составляет 50 мл/мин. на 100 г мозга и поддерживается за счет саморегуляции в диапазоне среднего гемодинамического давления от 60 до 120 мм рт. ст. у здоровых людей и от 120 до 160 мм рт. ст. у лиц со стабильной гипертензией. Стрессовая релаксация сосудов. При быстром и выраженном повышении АД происходит медленное растяжение кровеносных сосудов, которое препятствует дальнейшему нарастанию гипертензии, либо приводит к снижению АД. Почечно-объемный механизм. При снижении АД уменьшается выведение почками соли и воды, которые 110 Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова 2015, т. 10, № 2 Шалыгин Л.Д. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ Л Е К Ц И Я задерживаются в организме и способствуют повышению АД. Перемещение жидкости в капиллярах. Быстрое и значительное увеличение ОЦК (например, при массив- ной инфузионной терапии) приводит к повышению АД и внутрикапиллярного давления. При этом возрастает транссудация жидкости через стенку капилляра, умень- шается ОЦК и снижается АД. Реологические свойства крови. В соответствии с формулой Пуазейля, кровоток обратно пропорционален вязкости крови. При увеличении последнего показателя возрастает давление в сосудах, что способствует поддер- жанию адекватного обеспечения тканей кровью. Баланс электролитов. Задержка натрия в организме приводит к задержке воды, увеличению ОВЖ и ОЦК. Кроме того, накопление натрия в сосудистой стенке ведет к сужению просвета сосудов и сенсибилизирует гладкомышечные элементы медии к влиянию прессор- ных агентов. Калий в физиологических концентрациях обладает депрессорным эффектом, а в высоких – ва- зоконстрикторным. Дефицит двухвалентных катионов – внеклеточного кальция и магния – потенцирует гипер- тензивный эффект натрия. Тканевые метаболиты. АТФ, АДФ, промежуточ- ные продукты цикла Кребса, ацетат, лактат, снижение рН вызывают вазодилатацию. Обычно это относится к регионарному кровотоку и не влияет на системное АД. Увеличение содержания углекислоты в крови способству- ет расширению мозговых сосудов. Ренин-ангиотензиновая система (РАС). Ренин – это фермент, вырабатываемый в юкстагломерулярном аппа- рате почек и катализирующий переход ангиотензиногена в ангиотензин I. Под влиянием ангиотензин-превращаю- щего фермента ангиотензин I переходит в биологически активный ангиотензин II, который является одним из наиболее мощных вазопрессоров. Активация РАС про- исходит при снижении АД, ортостазе, ограничении по- варенной соли в диете, β-адренергических воздействиях, повышении уровня опиоидных пептидов, простаци- клина, ПГЕ 2 , увеличении функциональной активности калликреин-кининовой системы (см. ниже). Выработка ренина снижается в горизонтальном положении тела человека, при повышении АД, солевой диетической на- грузке, под влиянием вазопрессина и предсердного на- трийуретического гормона. В настоящее время доказано существование не только РАС сосудистого русла, но и РАС сосудистой стенки и сердечной мышцы. В 2002 г. Б.И. Шулутко и соавт. была открыта еще одна альтернативная прессорной РААС система депрес- сорного ангиотензина. В общих чертах эта система функ- ционирует следующим образом. Под влиянием ренина из ангиотензиногена образуются два типа А-I: АТ 1-10 и АТ 1-9 . Далее под действием АПФ 1 из АТ 1-10 образуется при- вычный нам А-II (АТ 1-8 ), а под действием АПФ 2 – новый «депрессорный» А-II (АТ 1-7 ). Эти данные безусловно новы, видимо реальное их осмысление потребует времени. Минералокортикоиды. Важнейшими минерало- кортикоидами у человека являются альдостерон, выраба- тываемый клетками клубочковой зоны коры надпочеч- ников, и дезоксикортикостерон (ДОК), продуцируемый в пучковой зоне. Минералокортикоиды задерживают в организме натрий и воду, увеличивают экскрецию калия, а также оказывают прямое прессорное действие на со- суды. Основным стимулятором секреции альдостерона является ангиотензин II, кроме того играют роль АКТГ и ионы калия. Между уровнем альдостерона и РАС име- ется обратная отрицательная связь. Функциональное единство РАС и клубочковой зоны коры надпочечников дало основание выделить ренин-ангиотензин-альдосте- роновую регуляторную систему (РААС). Секреция ДОК стимулируется кортикотропином. Глюкокортикоиды. Кортизол способствует повы- шению АД за счет центрального действия (активация симпатической нервной системы), сенсибилизации адренорецепторов сосудов, торможению выработки эн- дотелиального фактора релаксации и прямого эффекта на сосудистую стенку. Кроме того, в высоких концен- трациях кортизол может взаимодействовать с минера- локортикоидными рецепторами – кортикостероидными рецепторами I типа. Катехоламины. Мозговое вещество надпочечников здорового человека секретирует в кровь адреналин и, в меньшей степени, норадреналин и дофамин. Адреналин, обладающий в основномβ-адренергическим эффектом, неоднозначно влияет на гемодинамику. С одной стороны, этот гормон увеличивает частоту сердечных сокращений и сердечный выброс. Вместе с тем, воздействуя на β 1 - ре- цепторы сосудов, он вызывает вазодилатацию. Поэтому при введении малых доз адреналина сначала увеличива- ется систолическое АД, а затем может наступить легкая гипотония. Эффект действия норадреналина описан при рассмотрении симпатической нервной системы. Дофамин обладает преимущественно депрессорным действием. Активность мозгового вещества надпочечников стиму- лируется симпатической нервной системой, что стало основанием рассматривать эти два звена регуляции как единую симпато-адреналовую систему. Вазопрессин. Вазопрессин, или антидиуретический гормон (АДГ) – пептид гипоталамуса, секретируемый в кровь нейрогипофизом. Стимулируя реабсорбцию воды собирательными трубочками почек, этот гормон оказы- вает антидиуретическое действие. Высокие нефизиоло- гические дозы вазопрессина вызывают спазм артериол. Полагают, что in vivo вазопрессин не повышает АД, что косвенно подтверждается отсутствием гипертензии при синдроме Пархона (избыточной продукции АДГ). Простагландины (ПГ) и тромбоксан. ПГ и тром- боксан – биологически активные производные арахидо- новой кислоты. В регуляции кровообращения основную роль играют ПГЕ 2 , простациклин и тромбоксан А 2 . ПГЕ 2 синтезируется многими тканями организма: почками, легкими, мышечной тканью, эндотелием. Основными 111 Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова 2015, т. 10, № 2 Шалыгин Л.Д. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ Л Е К Ц И Я местами продукции простациклина являются эндотелий и почки. Тромбоксан в больших количествах образуется в тромбоцитах. ПГЕ 2 и простациклин являются депрессор- ными простагландинами, они вызывают вазодилатацию, увеличение экскреции воды и натрийуреза, тормозят пролиферацию гладких мышц сосудов. Простациклин оказывает в основном местное влияние, а на системный кровоток влияет незначительно. Тромбоксан стимулирует вазоконстрикцию и агрегацию форменных элементов крови, регулируя, главным образом, регионарный кро- воток. Калликреин-кининован система. Калликреин – это фермент, образующийся преимущественно в почках и в меньших количествах – в печени. Субстратом калликре- ина являются продуцируемые печенью кининогены, из которых путем ограниченного протеолиза образуется декапептид каллидин. Последний под влиянием ами- нопептидазы превращается в биологически активный брадикинин, являющийся мощной депрессорной суб- станцией. Вместе с тем роль калликреин-кининовой системы в регуляции гемодинамики неоднозначна, по- скольку ее активация приводит как к увеличению продук- ции депрессорных простагландинов, так и к повышению функциональной активности РАС. Депрессорные полипептиды. Эта группа объеди- няет в себе различные гормоны, общей чертой действия которых является депрессорный эффект в отношении сердечно-сосудистой системы. Предсердный натрийуре- тический гормон, секретируемый миокардом предсердий в ответ на их дилатацию или повышение внутрипредсерд- ного давления, стимулирует выделение воды и натрия, а также оказывает прямое гипотензивное действие на сосуды. Вазоактивный кишечный полипептид, образую- щийся в желудочно-кишечном тракте, помимо влияния на пищеварительную систему, вызывает расширение кишечных сосудов. Депрессорным эффектом обладает и другой гастроинтестинальный гормон – секретин. Па- ратгормон, основной механизм действия которого связан с регуляцией фосфорно-кальциевого обмена, является слабым вазодилататором. Почечные депрессорные липиды. В конце 70-х годов XX столетия было установлено, что в мозговом веществе почек образуются депрессорные липидные субстанции непростагландинового ряда. Последую- щие исследования показали, что этими соединениями являются 1-0-алкиловые эфиры фосфатидилхолина и нейтральный липид мозгового вещества почек. Экспе- риментальными исследованиями продемонстрирована острая вазодилатация и гипотензия после однократного введения почечных депрессорных липидов и длительная гипотензия (40–70 час. после последней инъекции) от многократных инфузий препаратов данных веществ. Почечные депрессорные липиды обладают весьма мощ- ным физиологическим действием, поскольку способны предотвращать повышение АД, вызванное введением столь сильного вазопрессора, как норадреналин. Эндотелиальные факторы. Эндотелий имеет соб- ственную гуморальную систему регуляции сосудистого тонуса. Помимо простациклина, из эндотелия выделены фактор релаксации сосудов и пептид эндотелин, являю- щийся одним из наиболее сильных вазоконстрикторов. Опиоидные пептиды. К этой группе соединений относятся β-эндорфин, метионин- и лейцин-энкефалин. Воздействуя на центральные и периферические опиатные рецепторы, опиоидные пептиды снижают АД и урежают частоту сердечных сокращений. Вместе с тем они акти- вируют такие прессорные звенья, как РАС и мозговое вещество надпочечников. Тиреоидные гормоны. Тироксин и трийодтиронин учащают сердечный ритм и увеличивают показатели сер- дечного выброса, одновременно снижая периферическое сосудистое сопротивление. Инсулин. Инсулин, как и тиреоидные гормоны, оказывает неоднозначное влияние на гемодинамику. Известно, что под воздействием инсулина на почки в ор- ганизме происходит задержка натрия и воды, кроме того, инсулин активирует симпатическую нервную систему. В то же время инсулин оказывает слабое депрессорное действие на сосуды и уменьшает вазоконстрикцию, вы- званную норадреналином. Ожирение и гиперинсулинемия. У части больных ГБ большое значение для формирования и прогресси- рования АГ приобретают ожирение и характерные для него нарушения жирового, углеводного и инсулинового обменов. Как известно, клетки жировой ткани (адипо- циты) существенно изменяют метаболизм и теряют чувствительность к обычным физиологическим стиму- лам – действию катехоламинов, ангиотензина, инсулина, симпатическим стимулам и т.д. В связи с этим у больных, страдающих ожирением, закономерно повышается ак- тивность САС, РААС, наблюдается гиперальдостеронизм, гипертрофируется кора надпочечников и т.п. В результате резистентности тканей к действию инсулина у больных ожирением, как правило, обнаруживают повышенный уровень инсулина (гиперинсулинемию), а также гипер- триглицеридемию. Как известно, гиперинсулинемия сопровождается: • повышением активности САС; • активацией РААС и задержкой Na+ и воды в организ- ме; • стимуляцией развития гипертрофии сосудистой стенки. Все три фактора являются важнейшими механизма- ми формирования и прогрессирования АГ. В последние годы много внимания уделяется изучению клинической картины и патогенеза так называемого «метаболического синдрома», в основе которого лежит, как известно, ожи- рение, инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия и АГ. У лиц с метаболическим синдромом существенно повышен риск возникновения ИМ, внезапной сердечной смерти и сахарного диабета. В связи с этим N.M. Kaplan предложил называть сочетание таких факторов риска 112 Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова 2015, т. 10, № 2 Шалыгин Л.Д. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ Л Е К Ц И Я как ожирение, инсулинорезистентность, гипертригли- церидемия и АГ «смертельным квартетом». Инсулино- резистентность и гиперинсулинемия рассматриваются в настоящее время в качестве пусковых факторов, иниции- рующих целый ряд механизмов, приводящих в конечном счете к развитию на фоне ожирения гиперлипидемии, АГ и ИБС. Соматотропный гормон (СТГ). Полагают, что в физиологических концентрациях СТГ не влияет на состояние сердечно-сосудистой системы и является маркером центральной α-адренергической активности. Однако длительное воздействие больших количеств со- матотропина вызывает гипертрофию желудочков сердца и формирование гиперкинетического кровообращения, а также может способствовать пролиферации и утолще- нию интимы и медии сосудов. Нарушение транспорта катионов через клеточную мембрану. В прошлом столетии было показано, что у больных эссенциальной АГ наблюдается значительное повышение проницаемости мембран для одновалент- ных ионов (Na + , Li + и др.), что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации ионов Na + и Ca 2+ . Этому способствует также уменьшение связывания внутри- клеточного Ca 2+ и выведения его из клетки. В результате возрастает внутриклеточная концентрация Ca 2+ и Na + , также тонус гладкой мускулатуры сосудистой стенки, повышается ОПСС. Некоторые исследователи считают, что именно эти дефекты мембранного транспорта Ca 2+ и Na + лежат в основе наследственной предрасположенности к возникновению АГ. Ростовые факторы. В плазме крови находится ряд пептидных факторов роста, происходящих из разных тканей (печени, слюнных желез, гипофиза и др.) и ока- зывающих на них митогенное воздействие. Некоторые из этих факторов имеют исключительное значение в инициировании аномальных реакций роста. Сосудистая стенка выделяет ростовые факторы, которые участвуют в ремодуляции сосудов и формировании АД. Физиологическая роль факторов роста человека до сих пор точно не известна. Помимо них в плазме, веро- ятно, существуют еще другие, а также ингибирующие факторы, так как человеческая сыворотка вызывает ингибирование роста в тканевых культурах. С переходом плазмы в интерстициальную жидкость и потом в лимфу вещества роста и ингибирования теряются. Клетки в тканевых культурах неспособны расти в 100%-ной сы- воротке, но растут в 100%-ой лимфе. Ремоделирование сердца – это нарушение структу- ры и функции сердца в ответ на повреждение, перегрузку или утрату части жизнеспособного миокарда. Выделяют следующие типы ремоделирования сердца: гипертро- фия миокарда, дилатация полостей, фиброз стромы, изменение геометрических характеристик желудочков. Необходимо разграничивать физиологическую (спор- тсмены) и патологическую гипертрофию миокарда. При физиологической гипертрофии происходит про- порциональное увеличение кардиомиоцитов и стромы с сохранением архитектуры миокарда и усилением работы сердца. Систолическая и диастолическая функция сердца не нарушаются. Патологическая гипертрофия за счет артериальной гипертензии сопровождается непропор- циональным увеличением стромы или кардиомиоцитов с нарушением архитектуры миокарда, увеличением его жесткости и снижением диастолического наполнения левого желудка. При этом нарушается диастолическая и(или) систолическая функция левого желудочка и фор- мируются условия для возникновения жизнеопасных аритмий. Увеличение массы левого желудочка – прогно- стический признак сердечно-сосудистых осложнений и смертности, более значительный, чем собственно по- вышение уровня АД и другие факторы риска, исключая возраст. Следует выделить факторы, стимулирующие ремо- делирование сердца при артериальной гипертензии: ан- гиотензин II, альдостерон, эндотелины, кальций, фактор роста фибробластов, фактор роста тромбоцитов. Ингибиторами ремоделирования сердца является: брадикинин, оксид азота, простациклин, глюкокортико- иды, трансформированный фактор роста β 1 Ремоделирование сосудов при артериальной гипер- тензии – это изменение структуры и геометрии сосуда в ответ на долговременное воздействие патологических факторов. Изменению подвергаются: эндотелий, субэн- дотелиальный слой и медия. Эндотелий является самым крупным органом (масса = 1800 г), выполняющим следующие функции: регуляцию сосудистого тонуса за счет синтеза вазоактивных веществ, клеточного роста, свертывания и фибринолиза, иммуно-воспитательных процессов, адгезии лейкоцитов и тромбоцитов, сосуди- стой проницаемости, окисления липо- протеидов низкой плотности. В последнее время идентифицированы следу- ющие вазоактивные вещества: а) вазоконстрикторы и проагреганты (ангиотензин II, эндотелины 1, 2, 3, тромбоксан А 2 , простагладин F2 α , лейкотриен С 4 , лейкотриенД 4 ); б) вазодилататоры и антиагреганты (брадикинин, оксид азота, эндоте- лиальный фактор гиперполяризации, простациклин, простагландин Е 2 ). В процессе ремоделирования сосудов выделяют следующие типы: • гипертрофия стенок за счет утолщения мышечного и субэндотелиального слоев; • дилатация или общее увеличение сосуда в результате изменения клеточного и внеклеточного компонентов стенки; • общие изменения или атрофия сосуда, обусловленные снижением кровотока (постстенотическое и др.); • уменьшение просвета сосуда, ведущее к полному ана- томическому закрытию («феномен разрежения»). В заключение следует подчеркнуть, что ремоделиро- вание сосуда является следствием артериальной гипер- тензии и причиной ее прогрессирования. 113 Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова 2015, т. 10, № 2 Шалыгин Л.Д. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ Л Е К Ц И Я Гемореологические нарушения возникают на ран- них этапах становления артериальной гипертензии и играют важную роль в повышении общего перифери- ческого сопротивления и уровня АД. Гемореологические изменения в значительной мере обусловлены повышени- ем агрегации тромбоцитов и эритроцитов, снижением деформируемости эритроцитов. Существенную роль в развитии реологических нарушений играют повышение концентрации фибриногена плазмы, депрессия фибрино- лиза, повышение активности фактора Виллебранда. Гемодинамические факторы. В основе развития гипертензии лежит нарушение соотношения минутного объема крови и периферического сопротивления, которое реализуется в типах гемодинамики: гиперкинетическом, гипокинетическом и смешанном (эукинетическом). Таким образом, сегодня существуют патогене- тические концепции АГ, по сути, объединяющие все имеющиеся теории и во многом объясняющие гетеро- генность природы и разнообразие клинических форм этого заболевания. С точки зрения М.С. Кушаковского, АГ – это результат взаимодействия наследственных фак- торов, предрасполагающих к развитию заболевания, и различных внешних воздействий, реализующих такую возможность. «ГБ представляется нам одновременно „болезнью регуляции” и „болезнью (формой) компенсации (при- способления)”» (Кушаковский М. С., 1983). Одна из концепций патогенеза АГ представлена на рис. 1. Согласно взглядов Е.Е. Гогина в условиях жизни современного человека (урбанизация, «вестернизация», информационный «шквал», многообразие социальных и бытовых стрессовых ситуаций) накапливаются и за- крепляются множественные факторы риска сердечно- сосудистых осложнений (курение, ожирение, алкоголь, гиподинамия). При этом происходит более частое и фило- генетически неоправданное (т.е. не сопровождающееся возрастанием физических нагрузок) повышение АД. На этом фоне у лиц с генетически предопределенными нарушениями механизмов регуляции АД развивается и закрепляется стабильная АГ. С точки зрения С.А. Бойцова по преобладающим механизмам развития и клиническим особенностям течения, проецирующимся на возрастные особенности морфофункциональных изменений сердечно-сосудистой системы, можно выделить три основные разновидности артериальной гипертензии: • АГ, развивающуюся в младшей группе больных, – до 35 лет; • АГ средней возрастной группы – от 35 до 48 лет; • АГ у больных старше 48 лет. В первой группе основным механизмом развития АГ является гиперактивация симпатоадреналовой системы. Для средней возрастной группы основой развития АГ чаще всего является метаболический синдром. В старшей возрастной группе развитие АГ с новыми гемодинамиче- скими механизмами происходит на фоне прогрессирова- ния склеродегенеративных процессов в почках и сосудах головного мозга (рено-паренхиматозные и церебрально- сосудистые типы АГ). Таким образом, обсуждая проблемы патогенеза АГ с современных позиций, можно сказать, что «АГ – мультифакторное заболевание, развивающееся как нарушение процессов адаптации человека к усло- виям окружающей среды при условии генетических предопределенных поломок механизмов регуляции АД и на фоне закономерно возникающих патофизи- ологических и инволютивных процессов в организме, которые могут повлиять на механизмы регуляции АД» (Бойцов С.А., 2000). Нарушения нейрогуморальной регуляции работы сердца и сосудов приводят к эндотелиальной дисфункции, развитию АГ с поражением органов мишеней, что лежит в основе сердечно-сосудистых осложнений – инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и др. Эта последовательная цепь событий – прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний от факторов риска до гибели больного – нашла свое отражение в современной теории патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, теории сердечно-сосудистого континуума. Авторы этой теории – V. Dzau, E. Braunwald (1991), проанализировав и подытожив фундаментальные открытия в кардиологии конца XX в., нашли объяснение многим актуальным клиническим проблемам развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Мелатонин – гормон, вырабатываемый эпифизом. Согласно современных данных мелатонин является мощным эндогенным антиоксидантом, хорошим им- муномодулятором, активным стимулятором ПОЛ, на- дежным терморегулятором, прекрасным репродуктив- ным фактором, замечательным биоритмологическим агентом, достоверным маркером нарушений адаптации, эффективным корректором нарушений адаптационных процессов и другое. Рис. 1. Схема развития АГ (Kaplan N., 1994) 114 Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова 2015, т. 10, № 2 Шалыгин Л.Д. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ Л Е К Ц И Я Ритм продукции мелатонина эпифизом носит цир- кадный характер (суточный ритм, с периодом близким с 24 часами). Кроме того, в последнее время установлено, что мелатонин, несмотря на некоторые противоречивые выводы части исследований, является гипотензивным (в частности – антигипертензивным) агентом. Набор, по крайней мере, следующих факторов позволяет считать данное утверждение верным: – удаление эпифиза в эксперименте и в связи с его опу- холью у человека ведет к АГ; – систематический прием, например в течение 3–6 не- дель на ночь, терапевтических доз мелатонина боль- ными с АГ дает антигипертензивный эффект, а также гипотензивный – у нормотоников. P.M. Заславской с соавт. (2008, 2010) показано, что добавление мелато- нина к стандартным антигипертензивным препаратам повышает эффективность терапии; – у пациентов с гипертонической болезнью мелатонина меньше, чем в адекватных для сравнения группах здоровых; – у лиц группы non-dippers ночное количество мелато- нина ниже, чем у dippers; – прием терапевтических доз мелатонина нормализует суточные ритмы АД. Механизм гипотензивного действия мелатонина в конечном итоге состоит в дилатации резистивных со- судов микроциркуляторного русла, то есть снижении периферического сопротивления. Осуществляется эта дилатация через: – снижение симпатического тонуса, снижение продук- ции норадреналина надпочечниками; – снижение продукции вазопрессина гипоталамусом; – улучшение эндотелиальной функции и «прямого» дилатационного эффекта. По данным С.И. Рапопорта и соавт. (2009) выявлено большое число звеньев влияния мелатонина на снижение сосудистого тонуса: воздействие на МТ-рецепторы эндо- телия и гладкомышечных клеток сосудов, воздействие на адренергические и пептидергические окончания пе- риваскулярных нервов, воздействие на адренергические рецепторы или вторичные мессенджеры стимуляции мышечного сокращения, угнетение секреции серотони- на, снижение продукции вазопрессина и норадреналина. Имеет значение также стимуляция продукции проста- гландина Е 2 , простациклина, активации дофаминэрги- ческих и ГАМК-эргических механизмов. Более интимный механизм согласно L. Paulis и Е. Simko (2007) выглядит следующим образом: мелатонин активирует МТ рецепторы в эндотелиальных клетках. Эта активация ведет к увеличению растворенного Са 2 + в этих клетках – NO – гуанилциклазы в гладкомышечных клетках сосудов микро- циркуляторного русла; отсюда дилатация последних. Патогенетический континуум арериальной гипертензии В последние десятилетие показано, что перечень патогенетических факторов, обусловливающих повы- шение АД, не исчерпывается, а существующий арсенал антигипертензивных средств, отражающий классиче- ские представления о патогенезе её, не обеспечивает терапевтический эффект при резистентной форме АГ. Стремительное развитие научных технологий позволило выявить новые клеточные и молекулярные уровни па- тогенеза ЭАГ и признать возможность развития самых разных его сценариев, инициируемых как отдельными пусковыми факторами, так и их комбинациями, которые можно рассматривать в контексте патогенетического континуума (ПГК). В случае ЭАГ ПГК охватывает не только непосред- ственно реализующие гемодинамику системы: сердце, сосудистую систему, кровь и почки, регулирующие ее циркулирующий объем. Перепрограммируются и другие системы и органы, причем на разных уровнях, участие которых ранее не предполагалось. В последние годы при- знана роль иммунной системы (ИС), стресса эндоплаз- матической сети (ЭС), метаболической дизрегуляции и эпигенетических механизмов в патогенезе эссенциальной артериальной гипертонии (Е.П. Харченко, 2015). Иммунная система и АГ. В экспериментальных мо- делях тимэктомия и спленэктомия, трасплантация клеток тимуса и селезенки, как перенос антител к тимусу, могут изменять развитие АГ. Генетический полиморфизм α- фактора некроза опухоли (α-ФНО), трансформирующего фактора роста и интерлейкина (ИЛ) 6 ассоциируется с АГ. Парадоксально, но некоторые противовоспалительные препараты и иммунодепрессанты (например, нестеро- идные противовоспалительные средства и циклоспорин) вызывали у пациентов АГ. В числе цитокинов, по-разному влияющих на развитие АГ, α-ФНО, ИЛ-6 и ИЛ-17. Регу- ляторные Т-клетки оказывают протективный эффект при АГ, по-видимому через индукцию и образование ИЛ-10. Состояние ИС и влияния ее на развитие АГ рассма- тривают как формирующуюся двухступенчатую модель АГ. Предполагается, что на первом этапе эти гипертен- зивные факторы вызывают умеренное повышение АД до 135–140 мм рт.ст., действуя на мозг, почки и сосудистую систему. Эти начальные подъемы АД, именуемые как предгипертония, вызывают воспалительную реакцию, генерирующую неоантигены, которые активируют Т-клетки. Возникшая воспалительная реакция ведет к входу эффекторно-подобных Т-клеток в периваскуляр- ные пространства и почки. Происходит также мобилиза- ция макрофагов, отчасти обусловленная сигнализацией от Т-клеток. Цитокины и другие медиаторы воспаления, высвобождаемые инфильтрованными макрофагами и Т-клетками, работают согласованно с гипертензивными факторами, вызывая сосудистую и ренальную дисфунк- цию и содействуя вазоконстрикции и затем ремодели- рованию сосудов. Это соответственно вызывает сдвиг в кривой давление – натрийурез, задержку Na + и переход ко второй стадии – устойчивой АГ. Специально следует подчеркнуть, что воспалительный ответ при АГ сильно 115 Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова 2015, т. 10, № 2 Шалыгин Л.Д. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ Л Е К Ц И Я зависит и модулируется ферментами, генерирующими свободные радикалы, таких как НАДФ-оксидазы. Кратко о роли ИС в развитии АГ можно сказать, что врожденная и адаптивная ИС воздействует как на систе- мы, реализующие непосредственно гемодинамику, так и на средства их регуляции на разных уровнях. Влияние ИС на эти системы осуществляется не только адресацией к ним регуляторных молекул через циркуляцию, но и через непосредственное проникновение в них различных ее клеток и развертывание их реакций. Стресс ЭС. Пусковым фактором нарушения гомео- стаза АД часто служит стресс, запускающий в организме каскад реакций. Среди участников этого каскада ЭС – мультифункциональная органелла клеточной рети- кулярной сети. ЭС ответственна за разные жизненно важные функции: синтез, фолдинг, посттрансляцион- ные модификации и транспорт белков, синтез липидов и стероидов, сборку и трафик мембран, метаболизм лекарств и ксенобиотиков, хранение и высвобождение внутриклеточного Са 2+ , регуляцию экспрессии генов и метаболической энергетики, передачу сигналов в ядро, цитоплазму и митохондрии и плазматические мембра- ны. Стресс ЭС способны вызывать мутации белков, по- вреждение ДНК, окислительный стресс, тепловой шок, образование реактивных форм кислорода, вирусные инфекции, токсины окружающей среды, перегревание, сдвиги кислотно-щелочного равновесия, механическая перегрузка, лекарственные вещества, воспалительные цитокины, липотоксичность, истощение содержания Са 2+ , голодание и старение. В кардиомиоцитах ЭС регулирует сопряжение про- цесса возбуждение—сокращение и восприимчива к различным нагрузкам (механическим, эмоциональным, метаболическим, окислительным) как самого сердца, так и сосудов. При АГ в сосудистой системе повышено образование реактивных форм кислорода и азота, что создает окислительный и нитрозативный стрессы в самом сердце и сосудистой системе, ремоделируя их при участии активированной RAC-киназы, запускающей клеточный рост и гипертрофию. Эпигенетика. Неопределенность с этиологией ЭАГ не могла не привлечь внимание исследователей к эпиге- нетике — изучению митотических и/или мейотических наследуемых изменений в функционировании генома, которые не могут быть объяснены изменениями в по- следовательности оснований ДНК. Они обусловлены структурными адаптациями областей хромосом и увековечивают состояния их измененной активности. Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что эпигенетические изменения могут возникать на протяжении всей жизни — от эмбриональной стадии и до старости — как результат развития или физиологических процессов, влияния окружения или, что хотелось бы под- черкнуть, случайного события. Открытые первоначально в клетках как регулято- ры экспрессии генома и трансляции белков микроРНК циркулируют, как оказалось, в стабильной форме в различных жидкостях тела, включая кровь, и могут служить в качестве нового поколения диагностических и прогностических биомаркеров ССЗ, в том числе АГ. Эксперименты на животных показали активное участие микроРНК в модуляции гомеостаза АД. В частности, установлена роль микроРНК в поддержании тонуса мускулатуры периферических сосудов и в центральной регуляции объема крови путем модулирования ренин-ан- гиотензин-альдостероновой системы. Следует отметить, что в числе 27 микроРНК, выявленных в крови больных АГ, циркулирует микроРНК hemv-miR-UL112, кодируемая геномом цитомегаловируса человека, и титры цитомега- ловируса коррелировали с количеством hemv-miR-UL112 у больных АГ. Потребуются более широкие исследования для выяснения, может ли hemv-miR-UL112 служить био- маркером АГ. У человека описано более 1000 различных микроРНК, которые вовлечены в регуляцию экспресии огромного числа генов, что дает основание рассматривать микроРНК как один из ведущих регуляторов сети, обеспечивающей поддержание АД. Исследования по эпигенетике человека находятся лишь в начальной стадии. Предстоит оце- нить истинный ее вклад в регуляцию АД, взаимосвязь с генетическими факторами и окружением и вклад ее в наследование АГ другими поколениями. Представленные выше сведения демонстрируют, на- сколько сложны и многообразны механизмы регуляции АД. Предпринималось немало попыток классифициро- вать эти механизмы. Наиболее распространенным явля- ется их деление на прессорные и депрессорные. Однако целый ряд вазоактивных веществ (адреналин, инсулин, тиреоидные гормоны) обладают противоположным дей- ствием на сердце и сосуды и не могут быть однозначно отнесены ни к той, ни к другой группе. Кроме того, ряд депрессорных субстанций (простациклин, брадикинин, опиоидные пептиды) активирует мощные прессорные звенья, влияние которых на системный кровоток ниве- лирует гипотензивный эффект первых. А. Гайтон (1980) разделил регуляторные механизмы на пропорциональную (быстрого действия) и инте- гральную (длительного действия) системы. К первой он отнес баро- и хеморецепторные рефлексы, ишемическую реакцию ЦНС и РАС, ко второй – РААС и почечно-объ- емный механизм. Однако в настоящее время доказано существование РАС сердца и сосудов, которая реализует длительную регуляцию, а в отношении альдостеро- на твердо установлено, что он участвует и в быстрых реакциях эндокринной системы, в частности, при из- менении положения тела. Эти факты, а также то, что в представлениях о пропорциональной и интегральной системах никак не отражены депрессорные эндокринные механизмы, не позволяют безоговорочно разделять воз- зрения А. Гайтона. Необходимо отметить, что весьма слабо разработаны вопросы физиологической значимости различных зве- 116 Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова 2015, т. 10, № 2 Шалыгин Л.Д. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ Л Е К Ц И Я ньев регуляции. В общем плане считается, что прессорные системы обладают более сильным эффектом и большими функциональными резервами, нежели депрессорные. Малоизученным остается вопрос взаимодействия гормо- нов в регуляции гемодинамики. Имеются также данные о том, что регуляция при гипер- и гипокинетическом вариантах кровообращения осуществляется за счет раз- ных механизмов. Таким образом, современные представления о ре- гуляции АД имеют в большой степени качественный характер, и многочисленные попытки создания коли- чественных математических моделей пока не привели к достаточно успешным результатам. Изучение патогенеза гипертонической болезни продолжается (С.А. Бойцов, 2006). Литература 1. Бойцов С.А. Изучение патогенеза гипертонической болезни продолжается // Тер.арх. – 2006. – №9. – С. 5–12. 2. Харченко Е.П. Артериальная гипертония: расширяющийся патогенетиче- ский континуум и терапевтические ограничения // Тер.архив. – 2015. – №1. – С. 100–104. 3. Чазов Е.И. Введение. Чазов Е.И., Чазова И.Е. (ред.) Руководство по арте- риальной гипертонии. – М., 2005. – 5-16. – 734 с. 4. Harrison D.G., Guzik T.J., Lob H.E. et al. Inflammation, immunity, and hyperten- sion. Hypertension 2011; 57: 132–140. 5. Marvar P.J., Lob H., Vinh A. et al. The central nervous system and inflammation in hypertension. Current Opinion Pharmocol 2011; 11: 156–161. 6. Abboud E M., Harwani S.C., Chapleau M.W. Autonomic neural regulation of the immune system: implications for –762. 7. Zubcevic J., Waki H., Raizada M.K., Paton J.E. Autonomic-immune-vascular interaction: an emerging concept for neurogenic hypertension. Hypertension 2011; 57: 1026–1033. 8. Groenendyk J., Agellon L.B., Michalak M. Coping with endoplasmic reticulum stress in the cardiovascular system. Ann Rev Physiol 2013; 75: 49–67. 9. Gregor M.F., Hotamisligil G.S. Inflammatory mechanisms in obesity. Ann Rev Immunol 2011; 29: 415–445. 10. Back S.H., Kaufman R.J. Endoplasmic reticulum stress and type 2 diabetes. Ann Rev Biochem 2012; 81: 767–793. 11. Cowley A.W Jr., Nadeau J.H., Baccarelli A. et al. Report of the National Heart, Lung and Blood Institute Working Group on Epigenetics and Hypertension. Hyperten- sion 2012; 59 (5): 1–7. 12. Wang X., Prins B.P., Snieder S.S. et al. Beyond genome-wide association studies: new strategies for identifying genetic determinants of hypertension. Curr Hypertens Rep 2011; 13: 442–451. 13. van Empel V.P.M., De Windt L.J., Martins P.A.d C. Circulating miRNAs: refle- cting or affecting cardiovascular disease? Curr Hypertens Rep 2012; 14: 498–509. 14. Tay Y., Rinn J., Pandolfi P.P. The multilayered complexity of ceRNA crosstalk and competition. Nature 2014; 505: 344–352. 15. Chobanian A.V. The Hypertension paradox — more uncontrolled disease despite improved therapy. N Engl J Med 2009; 361: 878–887. КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70 e-mail: nmhc@mail.ru |