Лейкозы. 28. хронические лейкозы (ХЛ)
 Скачать 346.27 Kb.
|
|
28. ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ (ХЛ) В общей структуре смертности от злокачественных заболеваний доля лейко- зов составляет практически 10%. Заболеваемость хроническими лейкозами остается достаточно постоянной на протяжении последних десятилетий — ежегодно заболевает хроническим миелолейкозом (ХМЛ) 1 человек из 100 000. В целом количество больных ХМЛ составляет от 15 до 20% общего числа больных лей- козами. Хронический лимфолейкоз — наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы, на его долю приходится около 30% всех лейкозов. Полиците- мия имеет такие грозные осложнения как нарушение микроциркуляции с ишемическим повреждением внутренних органов, тромбозы, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда. ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ (ХМЛ) Хронический миелолейкоз — злокачественное миелопролиферативное заболевание из группы хронических лейкозов, хронический гранулоцитарный лейкоз. ХМЛ характеризуется усиленными неконтролируемым ростом миелоидных клеток с пролиферацией их дозрелых гранулоцитов (нейтрофилов, базофилов и эозинофилов). ХМЛ впервые описали в 1960 г. ученые из США — Peter Nowell и David Hungerford. ХМЛ встречается во всех возрастных группах, но чаще в среднем и пожилом возрасте. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины. Этиопатогенез Заболевание связано с мутацией ранней гемопоэтической клетки (стволовой клетки) в результате воздействия мутагенных факторов — ионизирующей радиации, химических факторов и др. В соответствии с современными представлениями ХМЛ характеризуется наличием специфической хромосомной аномалии в клетках опухолевого клона — транслокацией в 9;22 паре хромосом — филадельфийская хромосома (Ph’chromosome). Суть данной транслокации состоит в том, что часть длинного плеча й хромосомы перемещается на ю, а часть й — на ю. Данное перемещение обозначается в цитогенетике так t(9;22). Вследствие этих перемещений я хромосома значительно уменьшается в размерах ивы- глядит атипично. Эта хромосома и была описана как филадельфийская. Результатом транслокации является образование химерного гена bcr-abl, которым кодируется специфический белок р, обладающий тирозинкиназной активностью. Химерным данный ген назван потому, что состоит из генетического материала как й, таки й хромосом. Считается, что химерный ген bcr-abl и кодируемый им белок играют основную роль в патогенезе хронического миело лейкоза. В системе гемопоэза у больных ХМЛ происходит чрезмерное неконтролируемое нарастание количества миелоидных клеток-предшественников, протекающее с вовлечением клеток гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного и В-лимфоидного рядов. Клональная природа ХМЛ доказана путем проведения цитогенетических (обнаружение хромосомы, молекулярно-генетических выявление химерного гена bcr-abl) и биохимических (моноклональный тип экспрессии глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) исследований. Клиническое течение ХМЛ Общепризнанным является выделение фаз ХМЛ: хроническая, прогрессирующая и бластная фазы ХМЛ; каждая фаза, идентифицируемая клинически, представляет собой этап в развитии лейкозного процесса. Заболевание начинается с хронической фазы, через несколько лет переходит в прогрессирующую фазу и затем — в бластный криз. Обычно 85% пациентов ХМЛ находятся в хронической фазе на момент установления диагноза. Вовремя этой фазы болезнь обычно асимптоматична или малосимптомна, в этом случае заболевание выявляется случайно по анализам крови. Жалобы больных ХМЛ в хронической фазе могут ограничиваться общей слабостью, потливостью, иногда субфебрильной лихорадкой. Нередко присутствует тяжесть в левом подреберье, вызванная спленомегалией, боли в костях, суставах. Продолжительность хронической фазы варьирует и зависит от своевременной диагностики и лечения. В отсутствие лечения болезнь переходит в прогрессирующую фазу. В настоящее время используются критерии ВОЗ для прогрессирующей (ac- celerated) фазы 1) нарастание спленомегалии; 2) нарастание лейкоцитоза) дополнительные цитогенетические аномалии) тромбоцитопения <100 × 10 л) тромбоцитоз <1 000 000; 6) базофилы в крови и костном мозге ≥20%; 7) миелобласты в крови и костном мозге 10–19%. Переход заболевания в фазу бластного криза знаменует собой дальнейшее озлокачествление опухолевого процесса, появление новых мутаций в гемо- поэтической ткани и образование в костном мозге нового опухолевого клона, характеризующегося активной пролиферацией и блокадой дифференцировки и созревания клеток. Бластный криз — финальная стадия ХМЛ и клинически протекает как острый лейкоз с быстрой прогрессией и короткой продолжительностью жизни. Критерии бластного криза бласты в периферической крови ив костном мозге ≥20%, экстрамедуллярные инфильтраты, состоящие из бласт- ных клеток. Клинический анализ крови и миелограмма. Лейкоцитоз является одним из важнейших лабораторных признаков заболевания, однако степень выраженности его сильно варьирует. В начальную хроническую стадию заболевания отмечается умеренный лейкоцитоз дол со сдвигом влево до миелоцитов, при этом отмечается увеличение гранулоцитов всех типов, в основном за счет зрелых клеток, отмечается базофильно-эозинофильная ассоциация, что отличает ХМЛ от лейкемоидной реакции — лейкоцитоза, связанного с другими заболеваниями, чаще воспалительной природы. В прогрессирующую стадию степень лейкоцитоза увеличивается от 25–30 доли более. Следует отметить, что общий пул гранулоцитов у больных ХМЛ превышает норму враз. В лейкоцитарной формуле появляются молодые клетки ней- трофильного ряда метамиелоциты, миелоциты, а также промиелоциты и миелобласты. Количество последних в хронической фазе процесса, как правило, не превышает 5%. В прогрессирующую фазу наблюдается подавление нормального гемопоэза — развиваются анемия и тромбоцито пения. В миелограмме (рис. 28.1) наблюдается усиление гранулоцитарного ростка с некоторым увеличением количества молодых клеток. Фаза бластного криза характеризуется увеличением бластных клеток в костном мозге и периферической крови более 20%. При проведении цитохимических исследований обнаруживается значительное уменьшение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови, что является важным признаком ХМЛ. Как правило, совокупность перечисленных факторов и является основанием для диагностирования ХМЛ. Окончательное подтверждение диагноз ХМЛ получает после обнаружения филадельфийской (Ph) хромосомы при рутинном цитогенетическом исследовании, методом флюоресцентной гибридизации in situ или методом выявления bcr-abl методом ПЦР, в свою очередь bcr-abl протеин продуцирует тирозинкиназу. Необходимо отметить, что направленная (векторная) терапия, подавляющая bcr- abl и продукцию тирозинкиназы, вызывает стойкую ремиссию. Данная цитоге- нетическая аномалия обнаруживается более чему больных ХМЛ. Однако отсутствие хромосомы может не противоречить диагнозу ХМЛ, потому что образование химерного гена bcr-abl изредка (менее чему пациентов) происходит не вследствие обычной реципрокной транслокации 9;22, которая приводит к образованию хромосомы, а является результатом иных, комплексных перемещений генетического материала. У пациентов, у которых не обнаруживается ни хромосома, ни химерный ген bcr-abl, диагноз ХМЛ не ставится. Это недифференцированное миелопролиферативное заболевание. Лечение Лечение ХМЛ направлено на контроль избыточной пролиферации миелоидных клеток, приводящий к замедлению или предупреждению прогрессии ХМЛ и излечению заболевания. Варианты лечения ХМЛ: прицельная (направленная, векторная) лекарственная терапия (ингибиторы тирозинкиназы — дазати- ниб и иматиниб), химиотерапия, биологическая терапия (интерфероны), алло- генная трансплантация стволовых клеток (ТСК). Выполнение трансплантации аллогенного костного мозга (ТалКМ) обсуждается у всех впервые выявленных больных ХМЛ, прежде всего, в начальную Рис. 28.1. Миелограмма: хронический миелолейкоз хроническую фазу. Однако в связи с посттрансплантационными осложнениями в настоящее время ТалКМ используется реже. Направленная (векторная) лекарственная терапия в настоящее время считается самой эффективной, направленной конкретно на подавление причины ХМЛ, а именно, BCR-ABL-тирозинкиназы. Иматиниб (Гливек) представляет собой ингибитор BCR-ABL, который используется для лечения первой линии во многих странах, одобрен FDA для лечения ХМЛ в 2001 году. Позже был синтезирован дазатиниб (Спрайсел) (одобрен в 2007 г, нилотиниб, показанные в качестве препаратов второй линии при лечении больных ХМЛ в случае резистентности к предыдущему лечению или его непереносимости. Эта группа препаратов обеспечивает пятилетнюю выживаемость у 89% пациентов. Как биологическая терапия используются препараты альфа-интерферона (ИФН) (роферон-А, реаферон, интрон-А, веллферон) в сочетании с цитарабином или без него. Эти препараты более эффективны в ранней хронической фазе ХМЛ. Механизм действия альфа-интерферонов при опухолевых заболеваниях в настоящее время окончательно не изучен, однако клинический эффект ИФН у больных с онкогематологическими заболеваниями связывают с прямым анти- пролиферативным действием на опухолевые клетки вследствие ингибиции экспрессии онкогенов, увеличения экспрессии мембранных антигенов опухолевых клеток и рецепторов к гормонам с активированием макрофагов, природных киллеров и цитотоксических эффекторных клеток с усилением регуляторного воздействия костномозгового микроокружения: альфа-интерферон восстанавливает нормальное ингибирующее действие стромальных клеток на пролиферацию клеток-предшественников миелоидного ряда и усиливает адгезию последних к стромальным клеткам с индукцией дифференцировки гемопоэтических клеток. Интерфероны способны вызывать не только клинико-гематологическую, но и цитогенетическую ремиссию заболевания. При длительном использовании препаратов альфа-интерферона для лечения больных в хронической фазе ХМЛ у 46–81% пациентов наблюдается полная клинико-гематологическая ремиссия, цитогенетический ответ регистрируется у 18–56%; причем отчетливый цитоге- нетический ответу больных. Последние годы рекомендована эффективная комбинация интерферона, ци- тарабина и иматиниба. Химиотерапия традиционно продолжает занимать одно из важных мест влечении ХМЛ. При этом, как правило, используются два препарата гидроксимоче- вина (гидреа, гидроксикарбамид) и миелосан (бусульфан, милеран). Эти препараты эффективны у абсолютного большинства пациентов, не являются дорогостоящими и обеспечивают высокий уровень качества жизни на этапе терапии в хронической фазе. В ряде рандомизированных исследований было доказано преимущество ги- дроксимочевины перед миелосаном (бусульфаном): показатель выживаемости оказался выше у пациентов, принимавших гидроксимочевину в хронической фазе ХМЛ. Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) является противоопухолевым препаратом алкилирующего действия. Цитостатический эффект достигается за счет торможения синтеза ДНК, при этом не оказывается влияния на синтез белка и РНК. Препарат применяется в дозе 2–3 г в сутки (40–50 мг/кг массы тела) в период индукции клинико-гематологической ремиссии ив дальнейшем в дозе, достаточной для поддержания ремиссии (как правило — 0,5–2 г в сутки или 10–20 мг/кг массы тела. Для оценки эффективности гидроксимочевины достаточным считается срок в 1,5 мес. Лечение проводится неограниченное время под контролем состава периферической крови. Несмотря на очевидные преимущества гидроксимочевины перед миелосаном (бусульфаном), последний сохраняет свое место в ряду цитостатических средств, предназначенных для лечения ХМЛ. Миелосан относится к производным дис- ульфоновых кислот (1,4-бис-метилсульфоновый эфир бутандиола) и действует на ранние пролиферирующие предшественники гемопоэза (преимущественно на гемопоэтические стволовые клетки) в фазе (фазе синтеза ДНК. Назначение миелосана оправдано у пациентов, которым не может быть проведено лечение альфа-интерферонами или гидроксимочевиной вследствие выраженных побочных эффектов или по другим причинам. Доза миелосана определяется количеством лейкоцитов при лейкоцитозе 100–150 ×10 л назначается 8 мг миело- сана, прил мг, прил мг, прил мг, прил мг (приведены суточные дозы. При уровне лейкоцитов ниже 15 ×10 л препарат назначается по 2 мг 2–3 раза в неделю. При достижении ремиссии может проводиться поддерживающее лечение — прием препарата по 2–4 мг 1–3 раза в 7–10 дней. Курсовая доза обычно составляет 250–300 мг. Следует учитывать тот факт, что миелосан действует на уровне ранних клеток-пред- шественников гемопоэза, поэтому эффект препарата является отсроченными в полной мере наблюдается лишь через 3–4 нед от начала терапии. Достаточно типичен подъем лейкоцитов через 10–12 дней после начала применения мие- лосана с последующим падением их числа. При передозировке миелосана возможны аплазии кроветворения иногда необратимого характера, поэтому необходимо соблюдение особой осторожности при его назначении. К побочным эффектам, возникающим вследствие применения миелосана, относятся аменорея, наступающая из-за угнетения эндокринной функции яичников, пневмофиброз, причиной появления которого является повреждение альвеолярного эпителия, а также гиперпигментация кожных покровов, которая, возможно, является следствием гипокортицизма. Интерес представляет использование малых доз цитозин-арабинозида (Аrа-С), как резервного метода лечения у пациентов в хронической фазе ХМЛ, резистентных к терапии альфа-интерферонами и гидроксимочевиной как в качестве средства монотерапии, таки в сочетании с этими препаратами, а также утех больных в прогрессирующей фазе заболевания, у которых невозможно или нецелесообразно проведение полихимиотерапии. Ara-C вводится в дозе 10–15 мг/м 2 2 раза в сутки подкожно в течение 10 дней ежемесячно на протяжение 4–6 месили же в течение 20 дней (как правило, 2 курса с дневным перерывом, в дальнейшем дневные курсы повторяются по показаниям. При наступлении бластного криза ХМЛ терапевтическая тактика вырабатывается после определения иммуноцитохимического варианта бластного криза. Актуальным остается положение о том, что лечение бластного криза ХМЛ проводится по программам, применяемым при лечении острых лейкозов. Программы полихимиотерапии часто включают в себя противоопухолевые антибиотики из группы антрациклинов (рубомицин, доксорубицин, эпирубицин, 416 идарубицин) и цитозин-арабинозид, который в настоящее время присутствует в виде двух равноценных форм (цитозар или алексан). Наиболее часто используются традиционные комбинации антрациклиновых антибиотиков и цитозин- арабинозида, такие как «5+2» и «7+3». Если удается определить иммунологический или цитохимический фенотип бластных элементов (что не всегда возможно в прогрессирующей фазе из-за небольшого количества бластных клеток) и выявляется лимфоидная их направленность, оптимальными являются комбинации препаратов, содержащих винкристин и преднизолон, такие как восьмидневный курс VRP — винкристин, доксорубицин, преднизолон, COAP — циклофосфан, онковин, адриабластин, преднизолон, В целом, переход заболевания в фазу бластного криза сочетается с крайне низкими показателями выживаемости, как правило, не превышающими 6 мес у больных с миелоидными и недифференцированными вариантами и 1 года у пациентов с лимфоидными вариантами криза. Запомните! ХМЛ — злокачественное миелопролиферативное заболевание из группы хронических лейкозов, хронический гранулоцитарный лейкоз. ХМЛ характеризуется усиленными неконтролируемым ростом миелоидных клеток с пролиферацией дозрелых гранулоцитов (нейтрофилов, базофилов и эозинофилов) и их предшественников. ХМЛ характеризуется наличием специфической хромосомной аномалии в клетках опухолевого клона — транслокацией в 9;22 паре хромосом — филадельфийская хромосома. Различают хроническую, прогрессирующую и бластную фазы ХМЛ. Клинический анализ крови характеризуется гранулоцитарным лейкоцитозом с увеличением нейтрофилов, базофильно-эозинофильной ассоциацией, присутствием ранних клеток миелоидного ростка — промиелоцитов, метамиелоцитов, миелоцитов, единичных миелобластов. Данные изменения сопровождаются анемией и тромбоцитопенией. Для ХМЛ характерна выраженная спленомегалия, интоксикация, субфебрилитет, анемический и геморрагический синдром. Варианты лечения ХМЛ: прицельная или векторная лекарственная терапия (ингибиторы тирозинкиназы — дазатиниб и има- тиниб), химиотерапия (гидроксимочевина, миелосан), биологическая терапия (интерфероны), аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК). Ситуационная задача Пациентка 56 лет поступила в терапевтическое отделение стационара по скорой помощи с диагнозом пневмония. Рентгенологическое исследование грудной клетки подтвердило диагноз. В клиническом анализе крови Нв — 86 гл, эритроциты — 3,2 × 10 л, тромбоциты — 68 × 10 л, лейкоциты — 86 × 10 л, сегм. — 14%, пал. — 2%, баз. — 8%, эоз. — 10%, миел. — 7%, промиел. — 4%, миелобласты — 1%, лимф. — 45%, мон. — 9%, СОЭ — 32 мм/ч. Вопросы: 1. Предварительный диагноз. План обследования. Дальнейшая тактика и лечение ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ ЛИМФОИДНОЙ ПРИРОДЫ Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — злокачественное опухолевое заболевание лимфатической ткани с обязательным поражением костного мозга, возникающее в результате мутации в геноме лимфоцита, при котором субстрат опухоли представлен зрелыми лимфоцитами. В соответствии с классификацией ВОЗ ХЛЛ рассматривается как лейкемическая лимфоцитарная лимфома, болезнь опухолевых В-клеток. Т-клеточный ХЛЛ сейчас называется Т-клеточной про- лимфоцитарной лимфомой. Этиологические факторы Как самостоятельное заболевание ХЛЛ выделен в 1856 г. знаменитым немецким ученым Вирховым. Возникновение заболевания, как и других гемобластозов, связывают с мутацией гемопоэтической (стволовой) клетки в результате воздействия ряда онкогенных факторов (ионизирующая радиация, химические и лекарственные субстанции, вирусы. Однако не наблюдается увеличения частоты ХЛЛ среди лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации или часто контактировавших с бензолом и бензином, те. факторами, играющими ведущую роль в возникновении миелоидных лейкозов. ХЛЛ преимущественно встречается улиц пожилого и среднего возраста средний возраст заболевших составляет 65–69 лет. Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин. Описана наследственно-семейная предрасположенность к возникновению ХЛЛ; достаточно часто заболевание встречается у евреев. Поскольку у больных ХЛЛ поражается лимфатическая система, играющая важную роль в иммунных реакциях организма, для этого заболевания характерны нарушения иммунитета, которые проявляются в склонности к заболеваниям инфекционной природы (бактериальной, вирусной и грибковой этиологии) ив предрасположенности к аутоиммунным осложнениям, самыми частыми из которых являются аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммунная тром- боцитопения. Кроме того, у этих пациентов нередко обнаруживается вторая опухоль, те. возникающие на фоне ХЛЛ злокачественные новообразования как правило, рак желудка, кишечника, легких. Это происходит вследствие снижения противоопухолевого иммунитета. Клинические и лабораторные признаки ХЛЛ зависят от стадии заболевания и особенностей клинического течения. Классификация Классификация стадий ХЛЛ (Rai, 1975): 0 стадия — только абсолютный лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге (более 5 × 10 л. I стадия — абсолютный лимфоцитоз и увеличение лимфоузлов. II стадия — абсолютный лимфоцитоз и увеличение размеров печении или селезенки (увеличение размеров лимфоузлов может отсутствовать стадия — абсолютный лимфоцитоз в периферическй крови и/или костном мозге и анемия (гемоглобин менее 100 гл 418 IV стадия — абсолютный лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге и тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 100 × 10 9 /л). Классификация по Стадия А — лимфоцитоз без анемии и тромбоцитопении, лимфоаденопатия менее чем х регионов (соответствует 0, 1, 2 стадии по Стадия В — лимфоцитоз без анемии и тромбоцитопении, лимфоаденопатия более чем х регионов (соответствует 1, 2 стадии по Стадия С — лимфоцитоз с анемией и тромбоцитопенией, лимфоаденопатия соответствует 3–4 стадии по По рекомендациям международной группы по ХЛЛ рекомендовано применять объединенную классификацию пои А, А, А, ВВС, С(4). Кроме того, ХЛЛ может быть разделен по особенностям клинического течения наследующие формы – с преобладающим поражением костного мозга с преобладающим поражением лимфатических узлов с преобладающим поражением селезенки с выраженными аутоиммунными осложнениями (анемия, тромбоцитопения). Клиническая картина Жалобы пациентов в начальных (0, I) стадиях ХЛЛ могут отсутствовать или ограничиваться повышенной слабостью, иногда — потливостью, и больные в течение длительного времени (часто — несколько лет) чувствуют себя хорошо. Заболевание часто выявляется случайно при обращении к врачу по другому поводу. В большинстве случаев при осмотре удается обнаружить увеличение лим- фоузлов. Лимфоузлы имеют «тестоватую» консистенцию, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и тканями, размеры лимфоузлов могут варьировать от 1,5–2 до 10–15 см в диаметре (поражаются подмышечные, паховые, подчелюстные, шейные и др. Спленомегалия обычно появляется позже. Прогрессирование заболевания связывается с возникновением и усилением общих симптомов — слабость, потливость, похудание, повышение температуры, увеличение размеров лимфоузлов. Признаки прогрессирования ХЛЛ: нарастание лимфоцитоза более чем в 2 раза замесили на 100% менее чем замес, анемия, тромбоцитопения, быстрорастущие лимфоузлы, спленомегалия с селезенкой, выступающей более чем на 6 см из-под реберной дуги, потеряв весе на 10% замес, повышение температуры выше 38° в течение более 2 нед без признаков инфекции, ночные поты более 1 мес. Возможно развитие аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении. Часты инфекционные осложнения (к 7–8 годам болезни — у 70% больных. Инфекции становятся причиной смерти большинства пациентов. В связи со снижением иммунитета возможно развитие злокачественных опухолей — рак желудка, рак кожи и легких. Диагностика Лабораторная диагностика В анализе периферической крови обнаруживается лейкоцитоз разной степени выраженности, сопровождающийся абсолютным лимфоцитозом. Заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает 5 × 10 л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. В начальную стадию выявляется умеренный лейкоцитоз дол, лимфоциты составляют более 40–50%, появляются тени Боткина–Гумпрехта (клетки лейколиза — разрушенные клетки. На стадии прогрессирования число лейкоцитов увеличивается доли более. При этом в лейкоцитарной формуле преобладают зрелые лимфоциты (как правило, 60–95%). Иногда присутствуют единичные молодые клетки лимфоидного ряда — лимфобласты и пролимфоциты. Число гранулоцитов резко снижено. Может отмечаться умеренная анемия и тромбоцитопения. В костномозговом пунктате (рис. 28.2) на ранних этапах болезни обнаруживается увеличение числа элементов лимфоидного ряда в основном за счет зрелых лимфоцитов, количество которых возрастает до 40–50%. Количество молодых форм невелико. При высоком лейкоцитозе на более поздних стадиях лимфоциты могут составлять 95–98% костномозговых элементов. Другие ростки костного мозга (гранулоцитарный, эритроидный), как правило, сужены, за исключением формы ХЛЛ с гемолитическими осложнениями, при которой также увеличивается количество эритроидных клеток-предшественников. На стадии бластного криза выявляется увеличение бластных клеток в костном мозге и/или периферической крови более 20%. В трепанобиоптате костного мозга выявляется инфильтрация (заполнение) костномозговых лакун зрелыми лимфоцитами. Объем гемопоэтической ткани увеличен, жировой ткани — уменьшен. Для верификации диагноза любого лимфопролиферативного заболевания (ХЛЛ, неходжкинские лимфомы, лимфогрануломатоз) обязательно выполнение биопсии лимфоузла с последующим гистологическим исследованием. У больных ХЛЛ обнаруживается диффузная инфильтрация лимфоузла зрелыми лимфоцитами, рисунок лимфоузла стерт (нет четких границ между фолликулами и синусами). Дальнейшее обследование призвано уточнить объем опухолевого поражения у больного ХЛЛ. Показано рентгеновское исследование органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и компьютерная томография для выявления гиперплазии лимфоидной ткани средостения и брюшной полости. Только морфологического исследования недостаточно для установления диагноза, поскольку аналогичная картина крови и костного мозга может наблюдаться при других видах лимфом. Согласно современным критериям диагноз ХЛЛ может считаться установленным только после иммунологического исследования. Абсолютное большинство (до 95%) пациентов Рис. 28.2. Миелограмма хронического лимфолейкоза страдает В-клеточным ХЛЛ, те. лимфоциты несут иммунологические маркеры зрелых В-клеток (CD19, CD5, CD23). На клеточной мембране содержится очень небольшое количество иммуноглобулинов. Лишь у небольшого числа больных ХЛЛ (около 5%) лимфоциты несут иммунологические маркеры зрелых Т-клеток (CD3, CD4, CD8). Т-клеточный ХЛЛ имеет ярко выраженные клинико-гемато- логические особенности быструю опухолевую прогрессию, частые и выраженные аутоиммунные осложнения и резистентность к проводимой терапии. Рядом исследователей рекомендовано применение молекулярно-цитогенетических методов (флюоресцентная in situ гибридизация, при которых выявляют цитогенетические повреждения у более 80% пациентов часто это делеция в й хромосоме, трисомия й пары хромосом, делеция й или й пары. Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеры лимфоузлов и селезенки колеблются в широких пределах. У ряда больных заболевание неуклонно прогрессирует, и продолжительность жизни, несмотря на лечение, составляет всего 4–5 лет. При благоприятном течении длительное время заболевание не прогрессирует, изменения в крови и костном мозге носят застывший характер. В большинстве случаев ХЛЛ отличается медленным развитием и довольно успешно контролируется терапией. Лечение Лечение ХЛЛ проводится в зависимости от фазы заболевания. В 0 стадии по Rai (BINET А) значительное число пациентов не получают специального лечения до появления признаков прогрессии проводятся лишь постоянное гематологическое наблюдение, своевременное выявление и лечение инфекционных заболеваний, иммунизация при вирусных эпидемиях. Зачастую больные осматриваются гематологом лишь 2–4 раза в год. Прогрессирование заболевания требует применения цитостатических препаратов. В настоящее время существует несколько групп противоопухолевых препаратов, применяющихся при ХЛЛ: 1. Алкилирующие агенты, блокирующие синтез ДНК в опухолевых клетках (хлорбутин, хлорамбуцил). Препарат обладает избирательным действием на лимфоидную опухолевую ткань. Суточная доза колеблется от 2 до 10 мг. Лечение может сочетаться с назначением глюкокортикостероидов (преднизолона. Препарат применяется 4–6 нед, при этом курсовая доза колеблется от 80 до 600 мг в зависимости от исходных клинико-гематологических показателей (выраженности лейкоцитоза, размеров лимфоузлов и селезенки) и степени положительной динамики на фоне терапии. После проведения курса лечения и достижения ремиссии заболевания (уменьшение числа лейкоцитов, размеров лимфоидных органов) осуществляется переход на поддерживающую терапию хлорбутином в дозе 2–6 мг в неделю. Возможна комбинация хлорбутина с преднизолоном или циклофосфамида с преднизолоном. Комбинированные лечебные схемы, включающие циклофосфан, преднизолон, винкристин, антрациклины (CHOP, COP и др. Международные ран- домизированные клинические исследования показали, что продолжительность жизни при применении этих схем не превышает таковую при лечении хлорам- буцилом и преднизолоном 421 3. Пуриновые аналоги (флурадабин). Используется при резистнтности к терапии, более эффективен в комбинации с другим препаратом (циклофосфамид, митоксантрон, доксорубицин). 4. Моноклональные антитела к антигену CD20 — ритуксимаб (мабтера). Это новый и важнейший этап влечении ХЛЛ. Также эффективно сочетание ри- туксимаба с флударабином. Моноклональные антитела к CD52 (алемтузумаб, кампат-1Н). 5. Препараты альфа-интерферона. Как правило, они назначаются в интервалах между курсами полихимиотерапии. Критерии ремиссии ХЛЛ: отсутствие жалоб, абсолютный уровень лимфоцитов крови менее 4 × 10 л, лимфоузлы менее 1,5 см в диаметре, отсутствие гепа- тоспленомегалии, нейтрофилы более 1,5 × 10 л, тромбоциты более 100 × 10 л, гемоглобин более 110 гл. Лечение ХЛЛ включает лечение осложнений (вторичные инфекции, аутоиммунная анемия, аутоиммунная тромбоцитопения). В гематологической практике встречаются редкие и атипичные формы ХЛЛ: волосатоклеточный лейкоз, болезнь Сезари, «пролимфоцитарный» ХЛЛ и некоторые другие. Запомните! Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — злокачественное опухолевое заболевание лимфатической ткани с обязательным поражением костного мозга, возникающее в результате мутации в геноме лимфоцита, при котором субстрат опухоли представлен зрелыми лимфоцитами. Возникновение заболевания, как и других гемобластозов, связывают с мутацией гемопоэтической (стволовой) клетки в результате воздействия ряда онкогенных факторов (ионизирующая радиация, химические и лекарственные субстанции, вирусы. ХЛЛ преимущественно встречается улиц пожилого и среднего возраста, мужчины заболевают в 2 раза чаще женщин. Поскольку у больных ХЛЛ поражается лимфатическая система, играющая важную роль в иммунных реакциях организма, для ХЛЛ характерны нарушения иммунитета, которые проявляются в склонности к заболеваниям инфекционной природы. Происходит снижение и противоопухолевого иммунитета. Жалобы пациентов в начальных стадиях могут отсутствовать, и заболевание часто выявляется случайно. Характерно увеличение лимфоузлов, позже — гепатоспленомегалия. Заболевание характеризуется абсолютным лимфоцитозом более 5 × 10 л в периферической крови, появляются тени Боткина–Гумпрехта. При про- грессировании болезни нарастают лейкоцитоз, лимфоцитоз, появляются молодые лимфоидные клетки, развиваются анемия, тромбоцитопения. В костномозговом пунктате обнаруживается увеличение числа элементов лимфоидного ряда в основном за счет зрелых лимфоцитов. Абсолютное большинство (до 95%) пациентов страдает В-клеточным ХЛЛ, те. лимфоциты несут иммунологические маркеры зрелых В-клеток (CD19, CD5, CD23). Лечение ХЛЛ включает алкилирующие агенты, комбинированные схемы химиотерапии, пуриновые аналоги, моноклональные антитела к антигену СД20, препараты интерферона Ситуационная задача Пациент 72 лет экстренно поступил в кардиологическое отделение с диагнозом инфаркт миокарда. В анализе крови выявлено Нв — 85 гл, эритроциты — 3,1 × 10 л, тромб. — 96 × 10 л, лейкоциты — 78 × 10 л, сегм. — 17%, пал. — 2%, эоз. — 1%, баз. — 0%, лимф. — 72%, пролимф. — 5%, лимфобласты — 3%, тени Боткина–Гумпрехта, СОЭ — 3 мм/ч. Изменения в крови выявлены впервые, у гематолога ранее не наблюдался. Вопросы: 1. Предварительный диагноз. Тактика ведения пациента. Вопросы для самоподготовки. Определение понятия ХЛ (ХЛЛ, ХМЛ). 2. Понятие о вторичных эритроцитозах. 3. Стадии ХЛЛ и ХМЛ, полицитемии. 4. Основные жалобы и варианты клинических проявлений при ХЛ. 5. План обследования больного ХЛ. 6. Основные синдромы при ХЛ. 7. Критерии диагноза ХМЛ и ХЛЛ. 8. Критерии диагноза полицитемии. 9. Дифференциальный диагноз. Основные принципы лечения при ХЛЛ и ХМЛ, полицитемии. Литература 1. Мамаев Н. Н, Рябов СИ Гематология руководство для врачей. — М СпецЛит, 2008. — 560 с. Клиническая гематология руководство для врачей / под ред. АН. Богда- нова, В. И. Мазурова, 2008. — 484 с Волкова С. А, Боровков Н. Н. Основы клинической гематологии учеб. пособие Нижний Новгород Изд-во Нижегородской мед. академии, 2013. — 400 с. Levine R. L., Wadleigh M. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis // Cancer Cell. — 2005. — N 7 (4). — P. 387–97. |