Ксенобиология ответы. 6. Реакции биотрансформации неорганических ксенобиотиков

• Название: 6. Реакции биотрансформации неорганических ксенобиотиков
• Анкор: Ксенобиология ответы
• Дата: 19.10.2022
• Размер: 1.37 Mb.
• Имя файла: Ksena_1-60.docx
• Тип: Документы; #742986
• страница: 5 из 12

19. Экологическая опасность процессов разрушения ксенобиотиков в биоценозах.

Из-за неспособности экосистем к полной биодеградации создается экологическая опасность, обусловленная наличием как устойчивых или вообще неразлагающихся в окружающей среде ксенобиотиков, так и биодеградабельных ксенобиотиков. В этой связи возникает несколько возможных ситуаций:

– нарушение функционирования экосистем, обусловленное наличием устойчивых, неразлагающихся или разлагающихся крайне медленно ксенобиотиков; в конечном итоге они, постоянно накапливаясь, будут оказывать негативное воздействие на экосистемы;

– нарушение нормального функционирования экосистем, связанное с наличием биодеградабельных ксенобиотиков и обусловленное следующими причинами: природой превращений и аккумуляцией ксенобиотиков; опасностью воздействия больших доз; воздействием малых (сублетальных) концентраций.Рассмотрим каждую из указанных причин на отдельных примерах.

Природа превращений и аккумуляция ксенобиотиков. Способность ксенобиотиков распространяться в окружающей среде создает проблемы, связанные с длительностью их сохранения в природных условиях. Поэтому сведения о скорости разрушения веществ являются ценными. Легко разрушаемые соединения считаются опасными, но необходимо знать способность различных организмов разрушать то или иное вещество. Данное вещество может легко разрушаться в одной среде, но может быть устойчивым в других условиях. Очень важно знать, какие типы веществ образуются в процессе разрушения. ДДТ оказывает очень большое влияние на природную среду; он очень устойчив к разрушению, но ДДТ все же распадается на ряд производных ДДТ превращается в ДДД, затем в ДДЭ– более опасное вещество,еще медленнее метаболизируется и разрушается, причина возн-я эко проблемы. Поэтому при оценке экологической опасности необходимо учитывать природу и процессы метаболических превращений: органический ксенобиотик может метаболизироваться в организме, и часто образуются многочисленные метаболиты. Степень накопления их в организме зависит от относительных скоростей их образования и последующего метаболизирования и (или) вывода из организма. Природу метаболических превращений следует учитывать при разработке аналитических методов.

Экологическая опасность больших доз биоразрушаемых ксенобиотиков и остатков неразложившихся ксенобиотиков (большие дозы могут нести огромную экологическую опасность, т.к они отравляют организмы раньше, чем они успевают их метаболизировать; опасность, связанная с накоплением ксенобиотиков организмами. В результате биоконцентрации может усиливаться токсическое воздействие, ухудшаться качество кормовой базы для организмов вышестоящих трофических уровней.

Опасность малых доз обусловлена следующими факторами:а) может происходить хроническое отравление малыми концентрациями (дозами), ведущее к падению репродуктивной способности.

б) могут нарушать тонкую регуляцию межвидовых и внутривидовых взаимодействий, которая опосредована различными хемомедиаторами и хеморегуляторами;

в) оказывая неодинаковое влияние на конкурентные друг с другом виды одного трофического уровня, могут нарушать естественный экологический баланс в экосистемах;

г) могут даже стимулировать воспроизводство популяций некоторых крайне нежелательных видов, наносящих экономический ущерб в агроэкосистемах.

Один из путей снижения нежелательных последствий загрязнения биосферы – разработка, производство и применение биодеградабельных соединений, т. е. материалов и веществ, относительно быстро разлагаемых в экосистемах без образования токсичных или персистентных продуктов распада.


20. Реакции метаболического окисления органических ксенобиотиков, основные типы и ферменты.

1. Окисление спиртов и альдегидов осуществляется алкогольдегидрогеназой, альдегидоксидазами и др. ферментами. дегидрогеназы удаляют водород; например, окисление спиртов до альдегидов, которые в свою очередь окисляются до карбоновых кислот. Окисление спиртов в альдегиды или кетоны:

RCH₂OH  RCHO + Н₂О,

R₁CHOHR₂  R₁COOR₂ +Н₂О.

Окисление альдегидов в карбоновые кислоты:

[O]

RCHO  RCOOH.

2. Окисление аминов (включая арил-замещенные алифатические амины). Один из примеров – реакция диэтиламина с нитритом в кислой среде желудка, в результате которой получается канцероген – диэтилнитрозамин.

3. Окисление ароматических аминов. Эти вещества подвергаются N-гидроксилированию с участием оксигеназ, что может вызывать появление канцерогенных продуктов.

4. Окисление ароматических алкил-замещенных соединений. Они обычно расщепляются между атомами С₁ и С₂ боковой цепи с образованием соответствующей ароматической кислоты, при участии фермента диоксигеназы. Эти реакции происходят с участием микроорганизмов, а также в растениях.

5. Гидроксилирование кольцевых систем. Алициклические кольцевые структуры гидроксилируются легче, чем ароматические. Если в ароматическом кольце есть неуглеродный заместитель, то гидроксилирование обычно происходит в пара-положении. Однако если последнее занято, то в ортоположении с образованием в некоторых случаях канцерогенных метаболитов. Катализируют реакции оксигеназы.

Ароматическое гидроксилирование и Алифатическое гидроксилирование:

6. Ароматизация алициклических соединений. Происходит в случае окисления некоторых циклогексанкарбоновых кислот (с четным числом СН₂-групп в боковой цепи) с участием митохондрий. Конечный продукт – бензойная кислота.

7. При реакциях окисления с участием фермента эпоксидазы образуется эпоксидное кольцо (реакция эпоксидации):


Например, в результате микросомального или микробиологического окисления (эпоксидации) пестицида альдрина получится токсический эпоксид – диэльдрин.

8. Окисление или окислительное замещение органической серы. Гетероциклическая сера обычно окисляется в сульфоксиды или дисульфоны. Сера в алифатических комбинациях или ароматических боковых цепях иногда замещается кислородом. (RO)₃P = S  (RO)₃P = O.

Превращение связи P=S в связь P=O приводит к повышению токсичности продуктов.

9. Окислительное дезалкилирование О- и N-атомов. Эти реакции требуют молекулярного кислорода и осуществляются монооксигеназами. Наиболее часто дезалкилированию подвергаются ксенобиотики следующих классов: динитроанилины (гербициды трифлурамин, динитрамин и др.), фенилмочевины (гербициды хлороксурон, диурон, монурон, флуометурон, линурон и др.), симметричные триазины, фосфорорганические соединения, алкиламины и др. ксенобиотики. Эти реакции осуществляются оксигеназами микроорганизмов, а также клетками печени.

Оксигеназа (монооксигеназа) – это фермент, катализирующий реакцию элементарного кислорода с некоторым субстратом, в процессе которой один из атомов кислорода входит в состав субстрата, тогда как второй атом кислорода реагирует с другим акцептором, чаще всего водородом, образуя воду. монооксигеназные системы содержат цитохром Р-450,основная функция цитохрома – обезвреживание эндогенных субстратов. В каталитических реакциях монооксигеназ выполняет роль активного центра. Он взаимодействует с субстратом и молекулярным кислородом, а также принимает электроны от соответствующих доноров. Различают микросомальную, митохондриальную и бактериальную монооксигеназные системы цитохрома Р-450.

Одной из особенностей окислительных ферментов является их различная избирательность (специфичность) к субстрату в зависимости от вида тканей, в которых они находятся. Другая важная особенность- их активность может вызываться самими веществами, на которые они воздействуют.

21. Общая схема и основные реакции конъюгации в живых системах. Ферменты, катализирующие эти реакции.

К конъюгационным относятся процессы биосинтеза, в результате которых из ксенобиотиков или их метаболитов и эндогенных продуктов (глюкуроновой кислоты, ацетилсульфата, глицина и др.) образуются сложные вещества.

Схематически реакцию конъюгации можно представить в следующем виде:

фермент

RX + эндогенное соединение (донорное в-во)  конъюгат.

Как и большинство биосинтетических реакций, это энергозависимые процессы, подразделяющиеся на две группы. В основу классификации положена природа активных промежуточных продуктов реакций. Первую группу составляют процессы, в результате которых образуются активированные конъюгирующие агенты:

энергия субстрат

конъюгирующий  активированный  продукт

агент конъюгирующий агент конъюгации.

Для второй группы характерно образование активированного субстрата:

энергия конъюгирующий агент

субстрат  активированный ––––– продукт

субстрат конъюгации.

К первому типу относятся реакции метелирования, ацетилирования, образование глюкуронидов, гликозидов и сульфатов, к второму – аминокислотная конъюгация.

Реакции конъюгации катализируются ферментами трансферазами, переносящими заместитель в другое соединение. Реакции конъюгации считаются высокоэффективными путями снижения токсичности некоторых ксенобиотиков. Наиболее изучены реакции конъюгации, в которых участвуют следующие молекулы:

1. Ацетат конъюгируется при участии ацетил-КоА с некоторыми ароматическими аминами и сульфонамидами. Ацетилирование катализируется соответствующими ацетил-трансферазами.

2. Глицин. Его конъюгация с бензойной кислотой – одна из первых изученных реакций биотрансформации.

Глицин служит также конъюгирующим агентом при метаболизме никотиновой кислоты.

3. Глутатионовая конъюгация. Трипептид глутатион – эффективный конъюгирующий агент для конденсирования кольцевых систем – нафталина, антрацена, фенантрена. Катализирует реакции глутатион-S-трансфераза.Глутатион принимает участие в реакциях биотрансформации таких устойчивых ксенобиотиков, как нафталин.

4. Алкилирование с участием метионина и этионина.

5. Орнитин используется при детоксикации бензойной кислоты в организме рептилий и птиц, а аргинин – в организме членистоногих.

6. Глутамин у приматов используется для конъюгации фенилуксусной кислоты и некоторых ее гетероциклических аналогов.

7. Рибоза и глюкоза. Оба соединения часто используются для конъюгации; конъюгаты глюкозы особенно широко представлены в растениях, у моллюсков и насекомых. Гликозирование является основным путем детоксикации растениями чужеродных фенолов. Среди млекопитающих глюкозидная конъюгация встречается в организмах кролика, мышей, крыс и человека.

8. Конъюгация ксенобиотиков с глюкуроновой кислотой (образование глюкуронидов) – наиболее важный механизм детоксикации ксенобиотиков. В реакции участвует активная форма

глюкуроновой кислоты – УДФГ. Катализирует процесс уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (УДФГТ), локализованная в мембранах ЭР гепатоцитов, легких, кожи, кишечника, почек. Конъюгации подвергаются спирты, фенолы, карбокислоты, амины, гидроксиламины, карбамиды, сульфонамиды и тиолы. При переносе глюкуроновой кислоты из донорной молекулы – уридиндифосфоглюкуроновой кислоты (УДФГ) – в акцепторное вещество путем ферментативной реакции образуются глюкурониды.

9. Лигнин. В последнее время в растениях удалось обнаружить новый тип конъюгата – нерастворимые конъюгаты с лигнином. С ним могут ковалентно связываться молекулы пестицидов 2,4-Д (дихлорфеноксиуксусная кислота), пентахлорфенола, а также 3,4-ди-хлоранилина.

10. Сульфатная конъюгация (сульфатирование) – эволюционно один из древних видов биотрансформации. В нее вступают фенолы, спирты, ароматические амины, гидроксиламины, некоторые стероиды. Происходит с участием сульфат-аденилтрансферазы, аденил-сульфаткиназы, возможно, и других ферментов группы сульфотрансфераз, локализованных в цитоплазме гепатоцитов и других клеток. В этом случае донорной молекулой является 3'-фосфоадено-5'-фосфосульфат (ФАФС).

22.Антагонизм, синергизм биологического действия ксенобиотиков. Примеры синергизма и схема антагонистических взаимодействий.

Механизм развития биологической реакции при действии 2х ксенобиотиков может соответствовать 3 ситуациям: аддитивность, синергизм и антагонизм.

Синергизм – усиление биологического ответа при совместном действии ксенобиотиков по сравнению с эффектами, вызываемыми каждым веществом в отдельности.

Примеры: наркотич. действие хлоралгидрата (седативное, снотворное) в сочетании с алкоголем; расширение зрачка атропином и адреналином. Совместное при­менение наркозных средств с психоседативными дает возможность повысить обезболивающий эффект и снизить их дозы. А это позволяет уменьшить токси­ческое действие наркозных средств.

Антагонизм – ослабление или подавление биологического эффекта при совместном действии по сравнению с влиянием отдельных агентов.

Агонисты – вещества, связывающиеся с рецептораими и индуцирующие биологический ответ. Антагонисты – соединения, препятствующие взаимодействию агониста и не вызывающие или ослабляющие биол.реакцию.

антагонисты могут быть разделены на несколько классов:

1)Химический антагонизм, или антагонизм через нейтрализацию, проявляется при непосредственном взаимодействии антагониста с агонистом: представим в виде обратимой бимолекулярной реакции образования неактивного комплекса Е: А + В↔ Е

с константой диссоциации К_В = С_А · С_В / С_Е,

где С_А, С_В и С_Е – концентрация агониста, антагониста и продукта реакции соответственно.

Это конкурентный тип взаимодействия, снижающий кажущуюся константу диссоциации агонист-рецепторного комплекса вследствие «конкуренции» между антагонистом и рецепторами за связывание с агонистом.

Реакция нейтрализации может оказаться необратимой (Пример: использование препаратов, содержащих ферменты, которые вызывают деградацию агониста).

2)Конкурентный антагонизм проявляется, когда антагонист взаимодействует с теми же сайтами, что и агонист, но в отличие от агониста - антагонист не вызывает биологической реакции.

Важным частным случаем взаимодействия двух лигандов с одним типом рецепторов являются конкурентные отношения между частичным и полным агонистами. Пусть лиганд А2 так же, как и агонист А1, способен вызывать определенную биологическую реакцию, но обладает более низкой внутренней активностью, т. е. равные концентрации лиганд-рецепторных комплексов Z_А1 и Z_А2 вызывают неравные реакции: ρ (Z_А1) > ρ (Z_А2). Очевидно, что образование дополнительных комплексов ZА2 усиливает реакцию при относительно низких концентрациях агониста А1.

Однако при высоких концентрациях полного агониста А1 реакция снижается вследствие вытеснения А1 с части мест связывания менее эффективным агонистом А2.

Таким образом, частичный агонист проявляет во взаимодействии с полным агонистом конкурентный дуализм: усиливает влияние низких концентраций полного агониста, а высоких – ослабляет.

3)Неконкурентный антагонизм. Взаимодействие неконкурентного антагониста с собственными рецепторами не приводит к независимому биологическому эффекту, а снижает эффект при образовании комплекса агонист-рецептор. Обычно НА уменьшает стимул, вызванный образованием агонист-рецепторных комплексов, или снижает способность эффекторной системы реагировать на данный стимул.

Антагонизм, приводящий к уменьшению внутренней активности агониста-метакоидный антагонизм. В случае, когда антагонист занимает неконкурентный центр (рецептор антагониста), что вызывает изменения рецептора агониста с последующим снижением его сродства к агонисту, называется метаффиноидным антагонизмом.

4)Функциональный и физический антагонизмы.

Функциональный антагонизм характеризуется взаимодействием агониста и антагониста с независимыми рецепторными системами, причем вызывается противоположное влияние в одной и той же эффекторной системе.

Пример: антагонизм между действием ацетилолина и норадреналина на гладкую мускулатуру кишечника

Физический антагонизм вызывается противоположным физиологическим действием анатагониста и агониста, активирующих полностью независимые рецептор-эффекторные системы.

Пример: влияние на кровяное давление вазодилятаторов и лекарств, стимулирующих деятельность сердца (ССС как единая эффекторная система).

5) Бесконкурентный антагонизм (более сложный вид) предполагает инактивацию комплекса агонист-рецептор лигандом, не способным образовывать комплекс с рецептором, не занятым агонистом.

Взаимодействие бесконкурентного антагониста с агонист-рецепторным комплексом возможно лишь тогда, когда агонист и антагонист обладают сродством к различным функциональным группам рецептора.

6) Смешанный антагонизм представляет собой более общую схему взаимодействия агониста А и антагониста В с рецепторами, допускающую комплексообразование рецепторов с обоими лигандами, а также образование тройного комплекса.

Смешанный антагонизм формально эквивалентен действию смеси конкурентного и бесконкурентного антагонистов в равных концентрациях.